治疗药物监测与给药方案

第三章第三章 治治疗药疗药物物监测监测（TDM）与与给药给药方案方案 安徽医科大学安徽医科大学药药学院学院 1医学PPT第三章 治疗药物监测（TDM）与给药方案 安徽医科大学第一第一节节 治治疗药疗药物物监测监测 一、概述治疗药物监测therapeutic drug mornitoring，TDM又称为临临床床药药代代动动力学力学监测监测（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。2医学PPT第一节 治疗药物监测 一、概述2医学PPTTDM的定义定定义义：通：通过过灵敏可靠的方法，灵敏可靠的方法，检测检测病人血液或病人血液或其它体液中的其它体液中的药药物物浓浓度，度，获获取有关取有关药动药动学参数，学参数，应应用用药药代代动动力学理力学理论论，指，指导临导临床合理用床合理用药药方案方案的制定和的制定和调调整，以及整，以及药药物中毒的物中毒的诊诊断和治断和治疗疗，以保以保证药证药物治物治疗疗的有效性和安全性的有效性和安全性。TDM的使用，使临床医生第一次在给予患者药物治疗的时候，能通过监测血药浓度知道为什么患者在特定药物剂量治疗下反应不佳，或者即便给予标准药物治疗剂量仍然出现药物副作用。3医学PPTTDM的定义定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液TDM的临床意义使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷4医学PPTTDM的临床意义使给药方案个体化 4医学PPT药物体内过程与血液中的药物的关系 5医学PPT药物体内过程与血液中的药物的关系 5医学PPT名称名称浓浓度范度范围围名称名称浓浓度范度范围围洋地黄毒洋地黄毒甙甙1430g/L普普鲁鲁卡因胺卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普普萘萘洛洛尔尔2050g/L苯妥英苯妥英钠钠1020mg/L安安 定定0.52.5g/L扑扑 米米 酮酮1020mg/L格格鲁鲁米特米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨甲丙氨酯酯10mg/L酰酰胺咪胺咪嗪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺磺胺嘧啶嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁磺胺异噁唑唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水水杨杨酸酸盐盐150300mg/L甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些一些药药物的安全有效血清物的安全有效血清药药物物浓浓度范度范围围6医学PPT名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因药物治疗中的误区 误误区区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。7医学PPT药物治疗中的误区 误区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相 传统的治疗方法是平平均均剂剂量量给给药药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异个体差异。药药物物剂剂型型给药给药途径及生物利用度途径及生物利用度。疾病状况疾病状况。合并用合并用药药引起的引起的药药物相互作用等等物相互作用等等。8医学PPT 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客客观观指指标标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。9医学PPT只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，抗心律失常药普普鲁鲁卡因胺卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区无法区别别是是剂剂量不量不足未达到足未达到疗疗效效还还是是过过量引起的毒性反量引起的毒性反应应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。举例：10医学PPT抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发 前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。11医学PPT 前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。12医学PPT 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用二 血药浓度与药理效应对对大多大多药药物而言，物而言，药药理作用的理作用的强强弱和持弱和持续时间续时间，与，与药药物的受体部位的物的受体部位的浓浓度呈正度呈正比。比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到13医学PPT二 血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的血液中的药药物物浓浓度度间间接反映了接反映了药药物在受体部位的物在受体部位的浓浓度度。药药理作用与血理作用与血药浓药浓度相关性度相关性 强强于与每日于与每日总剂总剂量的相关性量的相关性14医学PPT通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液举例：如保保泰泰松松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。15医学PPT举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及有研究报道，42例癫痫病人服用苯苯妥妥英英钠钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超过30gml。16医学PPT有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300m17医学PPT17医学PPT三 TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的一个良好的临临床指床指标总标总是是优优于血于血药浓药浓度度监测监测。18医学PPT三 TDM的临床指征在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况（一）TDM的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；19医学PPT（一）TDM的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄。19医学P肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；20医学PPT肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；21医学PPT怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类需需进进行行TDM的的药药物物 分分 类类 药药 品品强强心心甙甙地高辛、洋地黄毒地高辛、洋地黄毒甙甙抗抗癫痫药癫痫药苯妥因苯妥因钠钠、苯巴比妥、卡、苯巴比妥、卡马马西平、扑米西平、扑米酮酮、丙戊酸丙戊酸钠钠、乙琥胺、乙琥胺抗心律失常抗心律失常药药利多卡因、普利多卡因、普鲁鲁卡因胺、奎尼丁等卡因胺、奎尼丁等受体阻断受体阻断剂剂普普萘萘洛洛尔尔、阿替洛、阿替洛尔尔、美托洛、美托洛尔尔等等平喘平喘药药氨茶碱氨茶碱抗抑郁抗抑郁药药丙米丙米嗪嗪、地昔帕明、阿米替林、多、地昔帕明、阿米替林、多虑虑平等平等抗躁狂症抗躁狂症药药碳酸碳酸锂锂免疫抑制免疫抑制药药环孢环孢素素A抗生素抗生素氨基氨基甙类甙类、万古霉素、万古霉素、氯氯霉素等霉素等抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、环环磷磷酰酰胺、阿霉素等胺、阿霉素等22医学PPT需进行TDM的药物 分 类 （二）决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原一般性原则则，在决定TDM前应当明确。23医学PPT（二）决定是否进行TDM的原则并不是所有的情况下都要进行Ta.病人是否使用了适用其病症的最最佳佳药药物物？b.药效是否不易判断不易判断？c.血药浓度与药效间的关关系系是是否否适适用用于于病病情情？d.药物对于此类病症的有有效效范范围围是是否否很很窄窄？24医学PPTa.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？24医学PPTe.药药动动学学参参数数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可不可预测预测？f.疗疗程程长长短短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显显著著改改变变临临床决策并提供更多的信息床决策并提供更多的信息？如果上述如果上述问题问题都得到了肯定的回答，都得到了肯定的回答，则则TDMTDM将是合理和有意将是合理和有意义义的。的。25医学PPTe.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测四、TDM的实施方法（一）TDM流程申申请请取取样样数据数据处处理理测测定定结结果的果的解解释释26医学PPT四、TDM的实施方法（一）TDM流程申请取样数据测定结果的2(二)取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷偏谷浓浓度度。怀疑中毒或急救时，随时采血。27医学PPT(二)取样时间单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在（三）测定什么1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测28医学PPT（三）测定什么1.原形药物浓度28医学PPT(四)血药浓度的测定方法光谱法色谱法免疫法29医学PPT(四)血药浓度的测定方法光谱法29医学PPT1.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优优点：点：a：设备简单 b：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差 30医学PPT1.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：30医学PPT2.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优优点：点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点：缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够 31医学PPT2.色谱法薄层层析优点：缺点：31医学PPT液质联用（LC-MS）确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物32医学PPT液质联用（LC-MS）确定分子结构32医学PPT2.免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）33医学PPT2.免疫法放射免疫法(RIA)33医学PPT荧荧光偏振免疫法光偏振免疫法(FPIA)微粒子微粒子酶酶免分析法（免分析法（MEIA）w优优点：点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快w缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测34医学PPT荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）优点血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪。35医学PPT血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系荧光偏振免疫法(FPIA)原理：系统光源(卤钨灯)发出不同波长的光,具有随机的空间方向。位于光源前面的干涉滤光片,只允许蓝光(481-489nm)通过,这部分蓝光经过一个液晶偏振器,产生平面偏振蓝光。平面偏振蓝光激发荧光素,并使之跃迁到激发态,激发态荧光素瞬间释放能量,发射出单一平面的偏振荧光36医学PPT荧光偏振免疫法(FPIA)原理：系统光源(卤钨灯)发出不同荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大的抗体分子结合时，它不能自由地转动，且发出的绿光同蓝色激发光在同一平面，偏振被保留下来。相反，若荧光素没有同抗体结合，可以自由转动，发出的绿光总是与蓝色激发光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度与分子的体积大小成正比，与荧光素转动速度成反比。37医学PPT荧光偏振免疫法(FPIA)当荧光素同大的抗体分子结合时荧光偏振免疫法(FPIA)在竞争性免疫结合过程中，参与反应的成份有抗体、病人的抗原以及荧光素标记的抗原。荧光素标记的抗原和病人的待测抗原(待测药物或激素)与抗体的结合位点竞争性结合。因此，当病人的抗原浓度高时，荧光素标记的抗原与抗体结合就少，荧光偏光度就少；反之荧光偏光度就大。测定每个样本的偏振值,利用标准曲线，可以计算出待测样本中药物或激素的浓度。38医学PPT荧光偏振免疫法(FPIA)在竞争性免疫结合过程中，参与反应的微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羟基重豆素P：Phosphate 磷酸盐39医学PPT微粒子酶免分析法（MEIA）原理：抗体标本中的抗原荧光标记抗五 TDM结果的解释对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。40医学PPT五 TDM结果的解释对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案治疗方案调整41医学PPT（一）TDM结果解释的内容了解患者情况，建立药历41医学PP(二)有效血药浓度范围多数药物的血血药浓药浓度度与药药理效理效应应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反毒副反应应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效最低有效浓浓度度(minimum effect(minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)与最低中毒与最低中毒浓浓度度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之之间间的血的血药浓药浓度范度范围围。42医学PPT(二)有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好根据血根据血药浓药浓度与度与药药效的关系，可将血效的关系，可将血药浓药浓度划分度划分为为三个范三个范围围：无效范：无效范围围、治、治疗疗范范围围与中毒范与中毒范围围 血血浆药浆药物物浓浓度与度与药药效的关系效的关系治治疗疗范范围围中毒范中毒范围围无效范无效范围围最大耐受最大耐受浓浓度度最小最小有效有效浓浓度度43医学PPT根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范有效血药浓度范围是一个统统计计学学结结论论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并并不不适适用用于于每每个个人人和和每每一一个个具具体体情情况况。44医学PPT有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。45医学PPT比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目目标浓标浓度度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。46医学PPT为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标（三）掌握必要的资料 首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。1.年龄 2.体重、身高 3.合并用药 4.剂量、服药时间、采血时间 47医学PPT（三）掌握必要的资料 首先应当重视病人资料的收集。下述资料 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血 浆蛋白含量等 6.病人的依从性 7.其他疾病的影响 48医学PPT 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血48医学PPT第二节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂剂型型、给给药药途途径径、剂剂量量、给给药药间间隔及隔及给药时间给药时间、疗疗程等程等。49医学PPT第二节 给药方案 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)(1)目目标标血血药浓药浓度范度范围围 (2)(2)药药代代动动力学参数的确定力学参数的确定50医学PPT设计或调整给药方案，首先必须明确两点：50医学PPT一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）（二）给药方案1.半衰期短的药物2.半衰期中等的药物3.半衰期长的药物51医学PPT一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM 二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=D D=D(C/C)(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度52医学PPT二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法52医学PPT (1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。53医学PPT 53医学PPT例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：54医学PPT例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后 8D=1003 =600 mg 4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。55医学PPT 8若按每(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。56医学PPT(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较 具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。57医学PPT 具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。58医学PPT三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其中，K和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，ClCr 和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。59医学PPT肾衰时的消除速率常数可按下式修正：59医学PPT肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9 其中，ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率，A为年龄，BW为体重(kg)，Crs，为血清肌酐值。60医学PPT肌酐清除率可由血清肌酐值求得：60医学PPT61医学PPT谢谢！61医学PPT