治疗中枢神经系统退行性疾病药课件

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter 17 Drugs for Central Nervous System Degenerative Disorders林明栋中山大学药理研究室神经分子实验室第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括：1.帕金森病（Parkinsons disease,PD）2.阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）3.亨廷顿病(Huntington disease，HD)4.肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性、进行性的中枢神经组织病因和发病机制病因和发病机制尚不清楚假说:1.兴奋毒性(excitotoxicity)2.细胞凋亡(apoptosis)3.氧化应激(oxidative stress)病因和发病机制病因和发病机制尚不清楚第一节 抗帕金森病药1817年 英国人James Parkinson首次报道1953年 确定病变部位在黑质和纹状体1958年 纹状体DA含量占全脑701960年 发现患者黑质纹状体DA含量降低1961年 L-Dopa治疗取得良好的效果1983年四氢吡啶（MPTP）致人、猴PD1988年 胎儿黑质神经元移植治疗人PD第一节 抗帕金森病药1817年 英国人James Parki帕金森病的病因学帕金森病的病因学说DAAch纹状体纹状体（）（）（+）DA通路Ach通路帕金森病的病因学说DAAch纹状体（）（+）DA通路Ach帕金森病的病因学说 PD患者黑质病变 DA合成减少纹状体内DA含量降低造成黑质纹状体通路DA能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势PD的肌张力增高等症状DA能神经ACh能神经帕金森病的病因学说 PD患者黑质病变 DA合1.PD 即震颤麻痹是一种锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统神经退行性疾病。2.临床症状:静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，晚期往往全身僵硬，不能活动。帕金森病(Parkinsons disease，PD)1.PD 即震颤麻痹是一种锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢药物治疗 两两类药物：物：1.拟DA药 2.抗胆碱药 合用可增合用可增强强疗效效DA能神经ACh能神经药物治疗 两类药物：DA能神经ACh能神经一、拟多巴胺药 左旋多巴左旋多巴 Levodopa 儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。问题：为什么不直接补充多巴胺治疗震颤麻痹?一、拟多巴胺药 左旋多巴 Levodopa问题：为什么体内过程 t1/2为13h,在小肠被迅速吸收。胃排空延缓、胃内酸度增加可降低其生物利用度。只有1的原形药物到达脑循环。95以上在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧。体内过程 t1/2为13h,在小肠被迅速吸收。药理作用及作用机制作用机理：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足。L-DA通过血脑屏障进入脑组织而DA脂溶性较差不易进入脑组织，不具有治疗PD的作用。药理作用及作用机制作用机理：在脑内转变成DA，补充了纹状体中临床应用可用于治可用于治疗各各类型型PD病人：病人：1.首先改善运动障碍和肌肉强直;2.然后改善震颤；3.对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善。4.对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效。临床应用可用于治疗各类型PD病人：作用特点起效慢。用药23周后才改善症状，16个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。作用特点起效慢。用药23周后才改善症状，16个月后才疗效评价治疗早期，患者疗效稳定，可完全改善。服药6年后，约半数病人失效，只有25病人仍可获得良好效果。流行病学调查，服用L-DA可明显延长生命时间，提高生活质量。疗效评价治疗早期，患者疗效稳定，可完全改善。不良反应早期反早期反应：1.胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受。2.心血管反应：轻度体位性低血压，心律不齐。不良反应早期反应：1.运动过多症(hyperkinesia)：异常不随意运动2.“开-关”现象(on-off phenomena)：突然多动不安（开）强直运动不能（关）3.精神障碍：引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等。长期反应：3年5年后24个月缓解（开期）与缓解（开期）与加重（关期）加重（关期）运动过多症(hyperkinesia)：异常不随意运动长期反药物相互作用1、维生素B6（多巴脱羧酶的辅酶）外周组织脱羧酶 DA 副作用2、抗精神病药阻断DA受体 利血平耗竭中枢DA 致药源性PD药物相互作用1、维生素B6（多巴脱羧酶的辅酶）外周组织脱羧 左旋多巴增效药1.对外周多巴脱羧酶具有抑制作用；2.不能通过血脑屏障；3.单独应用本类药无治疗作用。4.与L-dopa合用（常用复方制常用复方制剂）。卡比多巴卡比多巴卡比多巴卡比多巴 CarbidopaCarbidopa苄丝肼苄丝肼 benserazidebenserazide 左旋多巴增效药对外周多巴脱羧酶具有抑制作用；卡比多巴 C疗效评价 两药合用的优点如下：减少L-dopa用量，减轻毒副作用；2.能缩短治疗开始时达到疗效的时间。疗效评价 两药合用的优点如下：司立吉兰 Selegiline雷沙吉兰（rasagiline)1、选择性极高的MAO-B抑制剂2、抗氧化剂，阻滞OH-自由基形成n有DA增效剂和保护黒质DA神经元作用可用于抗帕金森病的早期治疗。目前认为：疗效确切，且耐受性好。司立吉兰 Selegiline雷沙吉兰（rasagili二、中枢抗胆碱药 1.对不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者有效。2.与L-dopa合用，可增强疗效。3.对抗精神病药引起的PD有效。二、中枢抗胆碱药 苯海索 Benzhexol安坦(artane)1.阻断胆碱受体。2.抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。3.口服易从胃肠道吸收，对外周抗胆碱作用为阿托品的1/3 1/10。4.不良反应与阿托品相似，但较轻。苯海索 Benzhexol安坦(artane)苯扎托品 Benzatropine别名苄托品（Benztropine），作用与安坦相似。有抗胆碱和抗组胺作用,中枢镇静作用较强用于震颤麻痹,可改善肌僵直和震颤症状。苯扎托品 Benzatropine别名苄托品（Benztro三、其 他金刚烷胺 Amantadine溴隐亭 Bromocriptine培高利特 PergolideDA受体激动药三、其 他金刚烷胺 AmantadineDA受体激动药第二节 治疗阿尔茨海默病药1.老年性痴呆症发病率逐年上升，严重威胁人类晚年生活质量。2.老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)。2009.1.19中国防治老年痴呆症联合宣言：目前全世界约有2600万人患老年痴呆症；而我国老年痴呆症患者就约占了四分之一，达600万700万人，发病率为5%以上。第二节 治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆症发病率逐年上升，严重阿尔茨海默病病理(Alzheimers disease,AD)AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。病理特征：大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。阿尔茨海默病病理(Alzheimers disease,阿尔茨海默病研究现状1.病因未明2.无特效治疗药物3.主要机制是胆碱能不足4.主要治疗药物：胆碱能加强剂阿尔茨海默病研究现状1.病因未明主要治疗药物1.AChE抑制剂2.M受体激动药3.神经细胞生长因子(NGF)增强药4.代谢激活药主要治疗药物 AChE抑制剂一、AChE抑制剂他克林 Tacrine Tacrine是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。一、AChE抑制剂他克林 Tacrine药理作用及机制1.Tacrine高度脂溶性，极易透过血脑屏障。2.可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)3.直接激动M、N型受体4.部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用药理作用及机制 Tacrine高度脂溶性，极易透过血脑屏障。临床应用与不良反应最常见的不良反应：1.肝毒性及消化道反应。2.其他：尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。用于治疗阿尔茨海默病(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程612个月，提高患者的认知能力和自理能力。临床应用与不良反应最常见的不良反应：用于治疗阿尔茨海默病(与卡巴拉汀(Rivastigmine)第三个经美国FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂:（exelon）双重的ChEI,可选择性地抑制大脑皮质和海马区的AChE及BuChE，增加了神经细胞突触间隙ACh的浓度，改善阿尔茨海默病患者的临床症状。对中枢神经系统有高度选择性，外周副作用少，不依赖肝微粒体酶系统代谢，减少了肝毒性。Exelon卡巴拉汀(Rivastigmine)第三个经美国FDA批准的多奈哌齐（Donepezil）第二代第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。目前相关论文很多，而临床应用的经验有限。国产药物：多奈哌齐（Donepezil）第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱加兰他敏 Galantamine高度选择性抑制神经元的 AChE不受进食和同时服药的影响无肝毒性临床有效率为60%左右主要用于治疗轻、中度AD目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物加兰他敏 Galantamine高度选择性抑制神经元的 AC药物比较药物比较石杉碱甲 Huperzine A1.中国学者从天然植物中提取的一种生物碱。2.一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。3.显著改善记忆和认知功能，明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。石杉碱甲 Huperzine A中国学者从天然植物中提取的二、M受体激动药 占占诺美林美林 XanomelineM1受体高选择性激动剂易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高可改善AD患者的认知功能和动作行为不良反应：胃肠不适以及心血管系统二、M受体激动药 占诺美林 Xanomeline三、神经细胞生长因子增强药AIT 082(neotrofin)1.提高受损神经元中的神经营养因子水平。2.刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。3.口服效果好，能快速透过血脑屏障。4.口服剂量范围大。5.无明显不良反应。三、神经细胞生长因子增强药AIT 082(neotrofi四、代谢激活药吡拉西坦吡拉西坦 Piracetam1.直接作用于大脑皮层，保护和修复神经细胞。2.提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备。3.能显著改善轻、中度AD患者的认知能力。4.可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。5.对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等有一定的疗效。四、代谢激活药吡拉西坦 Piracetam复习思考题1.简述L-dopa的作用特点。2.试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？3.试从M胆碱受体作用的选择性角度举例说明药物对中枢神经和外周神经的不同药理作用。4.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。复习思考题简述L-dopa的作用特点。氧化应激-自由基学说 黑质中生成的自由基促进神经膜类脂的氧化破坏DA神经细胞膜功能。正常情况下黑质线粒体中抗氧化物抗氧化物(谷胱甘肽等)可以清除自由基，若消失，则无法清除自由基患病！氧化应激-自由基学说 黑质中生成的自http:/