生物等效性课件

生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价生物利用度与生物等效性评价1 生物利用度与生物等效性的基本概念生物利用度与生物等效性的基本概念 生物利用度的参数生物利用度的参数 绝对生物利用度的评价绝对生物利用度的评价 相对生物利用度的评价相对生物利用度的评价 生物利用度的测定方法生物利用度的测定方法 生物利用度研究的试验设计与基本要求生物利用度研究的试验设计与基本要求 生物利用度与生物等效性的基本概念2（一）基本概念（一）基本概念中药生物利用度和生物等效性的研究中药生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度、生物利用度l 评价制剂的生物利用度评价制剂的生物利用度/三项基本参数三项基本参数AUC、tmax、Cmaxl 绝对生物利用度与静脉注射比较绝对生物利用度与静脉注射比较l 相对生物利用度同一药物不同制剂比较相对生物利用度同一药物不同制剂比较2、生物等效性、生物等效性l 是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度的其吸收速度和程度没有明显的差异。它是通过相对生物利用度的研究，来评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。研究，来评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。（一）基本概念中药生物利用度和生物等效性的研究1、生物利用度3生物等效性课件4药物活性成分药物活性成分药物活性成分药物活性成分血液循环血液循环血液循环血液循环作用部位作用部位作用部位作用部位产生疗效产生疗效产生疗效产生疗效释放、吸收释放、吸收吸吸收收程程度度吸吸收收速速度度一致性一致性重现性重现性药物活性成分血液循环作用部位产生疗效释放、吸收吸吸一致性重现5澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。毒事件。主要是将原处方中的赋形剂硫酸钙改为乳糖，增加了苯主要是将原处方中的赋形剂硫酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成。妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成。澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。6生物利用度的定义生物利用度的定义生物利用度（bioavailability，BA）是指药物或制剂服用后，药物活性成分被吸收进入血液循环的相对数量和速度。是探讨剂型因素和生物因素对药物疗效影响的主要工具。生物利用度的定义生物利用度（bioavailability，7生物利用度的程度生物利用度的程度(EBAEBA)extent of bioavailabilityextent of bioavailability生物利用度的速度生物利用度的速度(RBARBA)rate of bioavailabilityrate of bioavailability与标准参比制剂相比，试与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量验制剂中被吸收药物总量的相对比值的相对比值与标准参比制剂比较，试与标准参比制剂比较，试验制剂中主药的吸收速度验制剂中主药的吸收速度的相对比值的相对比值生物利用度生物利用度测定指标测定指标生物利用度的程度(EBA)生物利用度的速度(RBA)与标准参8生物利用度生物利用度标准参比制剂标准参比制剂绝对生物利用度绝对生物利用度absolut bioavailabilityabsolut bioavailability相对生物利用度相对生物利用度relative bioavailabilityrelative bioavailability静脉注射剂作为标准参比静脉注射剂作为标准参比制剂制剂口服溶液剂，或市场认可、口服溶液剂，或市场认可、吸收较好且临床有效的制吸收较好且临床有效的制剂作为标准参比制剂剂作为标准参比制剂生物利用度标准参比制剂绝对生物利用度相对生物利用度静脉注射9新药研究；新药研究；新药研究；新药研究；控释、缓释制剂控释、缓释制剂控释、缓释制剂控释、缓释制剂生物利用度研究的应用范围用于预防、治疗严重疾病的药物；用于预防、治疗严重疾病的药物；用于预防、治疗严重疾病的药物；用于预防、治疗严重疾病的药物；特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物特别是治疗量与中毒剂量很接近的药物 剂量剂量剂量剂量反应曲线陡峭的药物反应曲线陡峭的药物反应曲线陡峭的药物反应曲线陡峭的药物 口服制剂剂型改革口服制剂剂型改革口服制剂剂型改革口服制剂剂型改革仿制产品、改变处方、改变工艺仿制产品、改变处方、改变工艺仿制产品、改变处方、改变工艺仿制产品、改变处方、改变工艺新药研究；控释、缓释制剂生物利用度研究的应用范围用于预防、治10生物等效性（生物等效性（bioequivalence）的概念）的概念目的：评价同一药物的两种制剂目的：评价同一药物的两种制剂（或多种制剂）体内质量的一致性。（或多种制剂）体内质量的一致性。生物等效性（bioequivalence）的概念目的：评价同11是指已经过全面的药学、药理学和毒理学是指已经过全面的药学、药理学和毒理学是指已经过全面的药学、药理学和毒理学是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性研究以及临床研究数据证实其安全有效性研究以及临床研究数据证实其安全有效性研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。并首次被批准上市的药品。并首次被批准上市的药品。并首次被批准上市的药品。原创药（原创药（Innovator Product）是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实12如果两制剂含等量的相同活性成分，具有如果两制剂含等量的相同活性成分，具有如果两制剂含等量的相同活性成分，具有如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量相同的剂型，符合同样的或可比较的质量相同的剂型，符合同样的或可比较的质量相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。标准，则可以认为他们是药学等效的。标准，则可以认为他们是药学等效的。标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅药学等效不一定意味着生物等效，因为辅药学等效不一定意味着生物等效，因为辅药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药料的不同或生产工艺差异等可能会导致药料的不同或生产工艺差异等可能会导致药料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。物溶出或吸收行为的改变。物溶出或吸收行为的改变。物溶出或吸收行为的改变。药学等效性药学等效性（Pharmaceutical equivalence）如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或13是指药学等效制剂或可替换药物在相同试是指药学等效制剂或可替换药物在相同试是指药学等效制剂或可替换药物在相同试是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度无明显统计学差异。收程度和速度无明显统计学差异。收程度和速度无明显统计学差异。收程度和速度无明显统计学差异。生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等生物等效不能绝对保证所有药物的治疗等效，但从目前研究结果来看，用生物等效效，但从目前研究结果来看，用生物等效来研究治疗等效是较合适的。来研究治疗等效是较合适的。生物等效性（生物等效性（Bioequivalence，BE）是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，14如果两制剂含有相同活性成分，并且临床如果两制剂含有相同活性成分，并且临床如果两制剂含有相同活性成分，并且临床如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以上显示具有相同的安全性和有效性，可以上显示具有相同的安全性和有效性，可以上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。认为两制剂具有治疗等效性。认为两制剂具有治疗等效性。认为两制剂具有治疗等效性。要确定两制剂是否治疗等效，测临床反应要确定两制剂是否治疗等效，测临床反应是比较理想的，但从临床上直接定量有一是比较理想的，但从临床上直接定量有一定困难，常用间接的方法来评价治疗等效。定困难，常用间接的方法来评价治疗等效。治疗等效性（治疗等效性（herapeutic equivalence）如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和15药学等效性（药学等效性（Pharmaceutical equivalence）生物等效性（生物等效性（Bioequivalence，BE）治疗等效性（治疗等效性（herapeutic equivalence）通常意义的生物等效性研究是指用生物利通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药物动力学参数为终点用度研究方法，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。行的比较研究。药学等效性（Pharmaceutical equivalen16生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用度的尺度。度的尺度。度的尺度。度的尺度。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。性最合适的办法。性最合适的办法。性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完全相同，它仅仅是17如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。基本相似药物基本相似药物（Essentially similar product）如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相18生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的重要指标。重要指标。重要指标。重要指标。生物利用度强调反映药物活性成分到达体内循生物利用度强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案（如给药剂量和给适给药途径和确定用药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。药间隔）的重要依据之一。生物等效性则重点在于以预先确定的等效标准生物等效性则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。生物利用度和生物等效性均是评价制剂质量的重要指标。19AUCAUCt tmaxmaxC Cmaxmax生物利用度的参数生物利用度的参数AUCtmaxCmax生物利用度的参数20生物利用度的参数生物利用度的参数AUCCmaxtmax吸收程度吸收程度吸收速度吸收速度生物利用度的参数AUCCmaxtmax吸收程度吸收速度21绝对生物利用度的测定，常用同一绝对生物利用度的测定，常用同一绝对生物利用度的测定，常用同一绝对生物利用度的测定，常用同一药物的静脉注射剂与被测制剂进行药物的静脉注射剂与被测制剂进行药物的静脉注射剂与被测制剂进行药物的静脉注射剂与被测制剂进行对照对照对照对照测定的方法可采用血药浓度法或尿测定的方法可采用血药浓度法或尿测定的方法可采用血药浓度法或尿测定的方法可采用血药浓度法或尿药浓度法。药浓度法。药浓度法。药浓度法。绝对生物利用度的评价绝对生物利用度的评价绝对生物利用度的测定，常用同一药物的静脉注射剂与被测制剂进行22生物等效性课件23用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全也可利用尿中代谢物的总排泄量计算也可利用尿中代谢物的总排泄量计算也可利用尿中代谢物的总排泄量计算也可利用尿中代谢物的总排泄量计算用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代谢物经肾由尿排泄谢物经肾由尿排泄谢物经肾由尿排泄谢物经肾由尿排泄交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差异异异异用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并24相对生物利用度需要评价药物吸收相对生物利用度需要评价药物吸收相对生物利用度需要评价药物吸收相对生物利用度需要评价药物吸收后相对生物利用度的程度和速度后相对生物利用度的程度和速度后相对生物利用度的程度和速度后相对生物利用度的程度和速度相对生物利用度的数据往往是用以相对生物利用度的数据往往是用以相对生物利用度的数据往往是用以相对生物利用度的数据往往是用以比较或评价同一药物的不同剂型或比较或评价同一药物的不同剂型或比较或评价同一药物的不同剂型或比较或评价同一药物的不同剂型或不同厂家生产的同一制剂之间的生不同厂家生产的同一制剂之间的生不同厂家生产的同一制剂之间的生不同厂家生产的同一制剂之间的生物等值（包括吸收程度和吸收速度）物等值（包括吸收程度和吸收速度）物等值（包括吸收程度和吸收速度）物等值（包括吸收程度和吸收速度）相对生物利用度的评价相对生物利用度的评价相对生物利用度需要评价药物吸收后相对生物利用度的程度和速度相25MTCMTCMECMECCtMTCMECCt26生物等效性课件27生物利用度的测定方法生物利用度的测定方法血药浓度法血药浓度法尿药浓度法尿药浓度法药理效应法药理效应法生物利用度的测定方法血药浓度法尿药浓度法药理效应法28单单剂剂量量给给药药法法给受试者试验制剂给受试者试验制剂给受试者试验制剂给受试者试验制剂或参比制剂或参比制剂或参比制剂或参比制剂测定血（血清、血浆、全血）测定血（血清、血浆、全血）测定血（血清、血浆、全血）测定血（血清、血浆、全血）中原形药物浓度中原形药物浓度中原形药物浓度中原形药物浓度 计算生物利用度参数计算生物利用度参数计算生物利用度参数计算生物利用度参数血药浓度法血药浓度法多多剂剂量量给给药药法法单剂量给药法给受试者试验制剂测定血（血清、血浆、全血）计算生29 前提条件为给予试验制剂和参比制剂之后机体的清除前提条件为给予试验制剂和参比制剂之后机体的清除率不变。应用公式的条件为：率不变。应用公式的条件为：1、药物在体内符合线性动、药物在体内符合线性动力学；力学；2、受试者服用参比制剂和试验制剂的消除速率常、受试者服用参比制剂和试验制剂的消除速率常数相同；数相同；3、参比制剂和试验制剂剂量可以不同，但均应、参比制剂和试验制剂剂量可以不同，但均应在线性范围内。若消除速率常数不同则采用下式计算。在线性范围内。若消除速率常数不同则采用下式计算。前提条件为给予试验制剂和参比制剂之后机体的清30单单剂剂量量给给药药法法单剂量给药法31多多剂剂量量给给药药法法多剂量给药法32多多剂剂量量给给药药法法药物吸收程度相差不大，但吸收速度有药物吸收程度相差不大，但吸收速度有药物吸收程度相差不大，但吸收速度有药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异较大差异较大差异较大差异生物利用度个体差异较大生物利用度个体差异较大生物利用度个体差异较大生物利用度个体差异较大缓释、控释制剂的生物利用度测定缓释、控释制剂的生物利用度测定缓释、控释制剂的生物利用度测定缓释、控释制剂的生物利用度测定当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很当单剂量给药后原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法精密测得低，不能用相应的分析方法精密测得低，不能用相应的分析方法精密测得低，不能用相应的分析方法精密测得 多剂量给药法药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异33药物或代谢物大部分（药物或代谢物大部分（药物或代谢物大部分（药物或代谢物大部分（70%70%）经尿排泄）经尿排泄）经尿排泄）经尿排泄排泄量与药物吸收量的比值基本恒定排泄量与药物吸收量的比值基本恒定排泄量与药物吸收量的比值基本恒定排泄量与药物吸收量的比值基本恒定取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白取样无损伤、样品量大、药物浓度较高、无蛋白间接测定生物利用度、影响因素多间接测定生物利用度、影响因素多间接测定生物利用度、影响因素多间接测定生物利用度、影响因素多尿药浓度法尿药浓度法药物或代谢物大部分（70%）经尿排泄尿药浓度法34当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生与药理效应同步变化时，可考虑用药理效应法进行生物利用度的测定物利用度的测定物利用度的测定物利用度的测定选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，选择这种方法时需要慎重，影响药物效应的因素很多，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，如受试者的生理状况等，往往使观察的结果变化较大，难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较难以准确测定药物的反应强度，会引起生物利用度较大的差异大的差异大的差异大的差异药理效应法药理效应法当药物的效应与剂量存在明显的量效关系，血药浓度与药理效应同步35药理效应法在中药药动学中的应用药理效应法在中药药动学中的应用药理效应法是药物动力学药理效应法是药物动力学-药效学结合研究的一药效学结合研究的一种方法。种方法。即以药物的药理效应强度为测定指标，通过将剂即以药物的药理效应强度为测定指标，通过将剂量量-效应关系和时间效应关系和时间-效应关系转换为时间效应关系转换为时间-剂量剂量关系，不需测定血药浓度而求解出药动学参数的关系，不需测定血药浓度而求解出药动学参数的方法。方法。该法始于该法始于2020世纪世纪6060年代年代 LevyLevy 的工作，并在的工作，并在7070年年代由代由 Smolen Smolen 系统提出，故该法又称系统提出，故该法又称 Smolen Smolen 法。法。药理效应法在中药药动学中的应用药理效应法是药物动力学-药效学36中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基础一般不明确，难以用体液浓度法研究其药动础一般不明确，难以用体液浓度法研究其药动学特征。学特征。部分研究较深入的中药表明：中药具有多种药部分研究较深入的中药表明：中药具有多种药理效应，每种药理效应一般是由多种有效成分理效应，每种药理效应一般是由多种有效成分相互作用产生的综合结果，这些有效成分含量相互作用产生的综合结果，这些有效成分含量很低，很难用一般的检测方法测定其在体内的很低，很难用一般的检测方法测定其在体内的经时变化。经时变化。中药所含成分极为复杂，其药理效应的物质基础一般不明确，难以用37即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓度并获得参数，但由于各成分之间能相互影度并获得参数，但由于各成分之间能相互影响各自的体内药代动力学过程，因此用单一响各自的体内药代动力学过程，因此用单一成分获得的药动学参数并不一定能反映含有成分获得的药动学参数并不一定能反映含有该成分的中药药动学过程。该成分的中药药动学过程。例如给予家兔静脉天麻制剂，测其天麻素的例如给予家兔静脉天麻制剂，测其天麻素的t t1/21/2为为5.7 h5.7 h，而单独静脉给予天麻素的，而单独静脉给予天麻素的t t1/21/2仅为仅为0.5 h0.5 h。即使能测定某种单一有效成分的体内血药浓度并获得参数，但由于各381、研究方法、研究方法l血药浓度法血药浓度法l尿药速率法尿药速率法l药理效应法药理效应法无合适定量分析方法，无法采用血药浓无合适定量分析方法，无法采用血药浓度或尿药度或尿药 速率法，可用药理作用作为中药制剂生物利用度研速率法，可用药理作用作为中药制剂生物利用度研究的指标究的指标具体方法具体方法：（1 1）测定剂量效应曲线；（）测定剂量效应曲线；（2 2）测定时间）测定时间效应曲线；（效应曲线；（3 3）由剂量效应曲线将药理效应转换成药物量，）由剂量效应曲线将药理效应转换成药物量，绘制药量时间曲线，比较试验制剂和参比制剂的曲线，估算绘制药量时间曲线，比较试验制剂和参比制剂的曲线，估算生物利用度生物利用度（二）生物利用度研究方法与实验设计（二）生物利用度研究方法与实验设计1、研究方法（二）生物利用度研究方法与实验设计39（二）生物利用度研究方法与实验设计（二）生物利用度研究方法与实验设计2、实验设计、实验设计 受试者选择条件：年龄、性别、体重、健康检查等受试者选择条件：年龄、性别、体重、健康检查等 标准参比制剂药品安全性与有效性已被证明合格者标准参比制剂药品安全性与有效性已被证明合格者 给药剂量的确定（包括标准参比制剂与被试制剂）给药剂量的确定（包括标准参比制剂与被试制剂）l 生生物样品中药物浓度的定量分析方法的建立要进行特异性、物样品中药物浓度的定量分析方法的建立要进行特异性、灵敏度、精密度、准确度、标准曲线、稳定性等考察灵敏度、精密度、准确度、标准曲线、稳定性等考察（二）生物利用度研究方法与实验设计2、实验设计402、实验设计、实验设计u试验方案设计试验方案设计：通常采用：通常采用双周期交叉试验设计双周期交叉试验设计，将受试者分成两，将受试者分成两 组，一组先用试验制剂，后用参比制剂，另一组相反；两个试验组，一组先用试验制剂，后用参比制剂，另一组相反；两个试验周期之间时间间隔为周期之间时间间隔为洗净期洗净期，应大于药物的，应大于药物的710个半衰期个半衰期l试验数据的处理试验数据的处理Cmax和和tmax可用试验数据直接表示，可用试验数据直接表示，AUC由由梯形面积法直接计算梯形面积法直接计算u生物利用度计算生物利用度计算u多剂量试验多剂量试验当药物吸收速率不影响疗效，单剂量给药后药物当药物吸收速率不影响疗效，单剂量给药后药物或其代谢产物浓度很低，不能用相应分析方法测定，可用多剂量或其代谢产物浓度很低，不能用相应分析方法测定，可用多剂量给药，使药物达到稳态后用稳态血药浓度估算生物利用度。多剂给药，使药物达到稳态后用稳态血药浓度估算生物利用度。多剂量给药的依据是：达到稳态后一个间隔内的血药浓度曲线下面量给药的依据是：达到稳态后一个间隔内的血药浓度曲线下面积等于单剂量给药的血药浓度曲线下面积。积等于单剂量给药的血药浓度曲线下面积。（二）生物利用度研究方法与实验设计（二）生物利用度研究方法与实验设计2、实验设计（二）生物利用度研究方法与实验设计41n血药浓度法研究双黄连制剂血药浓度法研究双黄连制剂的生物利用度的生物利用度u双黄连中的双花、黄芩的主要有双黄连中的双花、黄芩的主要有效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外效成分绿原酸和黄芩苷均有紫外吸收（吸收（324nm和和276nm），作），作为测定指标为测定指标u采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠采用静脉滴注、栓剂、微型灌肠剂（给药剂量相同）剂（给药剂量相同）u血样处理与测定血样处理与测定u血清浓度测定结果（略）血清浓度测定结果（略）举例举例举例42计算药物浓度曲线下面积（计算药物浓度曲线下面积（AUC）、峰值）、峰值（Cp）和达峰时（）和达峰时（tp）计算药物浓度曲线下面积（AUC）、峰值（Cp）和达峰时（t43n计算绝对生物利用度（计算绝对生物利用度（EBA绝对绝对）和相对生物利）和相对生物利用度（用度（EBA相对相对）生物等效性课件44结果显示：结果显示：l双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可双黄连栓剂释放、吸收较慢，但吸收量较大，可作为白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天作为白天滴注用药的追加剂量使用，并可在白天用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定用药后给予，以保证夜间病人的血药浓度在一定水平上水平上l微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓微型灌肠剂吸收慢，吸收量小，主要由于药物浓度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难度过大，剂型粘稠，使药物在肠内释放困难结果显示：45中药药物动力学研究中药药物动力学研究u血药浓度法（有效单体与复方）血药浓度法（有效单体与复方）u生物效应法（药理效应法与药物蓄积法）生物效应法（药理效应法与药物蓄积法）举例举例中药药物动力学研究举例461、毛冬青甲素药动学研究、毛冬青甲素药动学研究u毛冬青甲素为中药毛冬青提取经琥珀酰化得到的毛冬青甲素为中药毛冬青提取经琥珀酰化得到的五环三萜类化合物五环三萜类化合物u单剂量静脉注射或口服单剂量静脉注射或口服uHPLC-UV测定血药浓度测定血药浓度u符合二房室模型符合二房室模型1、毛冬青甲素药动学研究47l口服毛冬青甲素血药浓度时间曲线口服毛冬青甲素血药浓度时间曲线口服毛冬青甲素血药浓度时间曲线48l静脉注射毛冬青甲素血药浓度时间曲线静脉注射毛冬青甲素血药浓度时间曲线静脉注射毛冬青甲素血药浓度时间曲线49l毛冬青甲素胶囊生物利用度低，这与毛冬青甲素水溶性较低有关毛冬青甲素胶囊生物利用度低，这与毛冬青甲素水溶性较低有关生物等效性课件502、秦皮煎剂的药动学研究、秦皮煎剂的药动学研究l中药秦皮主要有效成分为秦皮甲素和秦皮乙素中药秦皮主要有效成分为秦皮甲素和秦皮乙素l采用荧光测定法测定药物浓度采用荧光测定法测定药物浓度l符合二房室模型符合二房室模型2、秦皮煎剂的药动学研究51l秦皮甲素和秦皮乙素具有协同作用秦皮甲素和秦皮乙素具有协同作用l两者体内药动学参数有较大差异两者体内药动学参数有较大差异秦皮甲素和秦皮乙素具有协同作用52具体步骤：具体步骤：（1）绘制时间效应曲线）绘制时间效应曲线（以不同剂量给药，在一定时间测（以不同剂量给药，在一定时间测定效应强度；定效应强度；（2）绘制剂量效应曲线）绘制剂量效应曲线（以各时间效应曲线中相同时间（以各时间效应曲线中相同时间点的剂量与效应，绘出曲线，建立量效方程，求出剂量（浓度）与点的剂量与效应，绘出曲线，建立量效方程，求出剂量（浓度）与效应的关系；效应的关系；（3）绘制药量时间曲线）绘制药量时间曲线（将各时间的效应强度代入量效（将各时间的效应强度代入量效方程，推算出相应的表观浓度，绘出浓度时间曲线，进行药物动力方程，推算出相应的表观浓度，绘出浓度时间曲线，进行药物动力学分析学分析3、药理效应法药理效应法麻黄汤的药动学研究麻黄汤的药动学研究具体步骤：3、药理效应法麻黄汤的药动学研究533、药理效应法药理效应法对中药的药动学研究对中药的药动学研究l以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛细血管通透以大鼠足趾汗腺分泌和二甲苯致小鼠毛细血管通透性增高的抑制作用为药效指标，探讨麻黄汤、桂枝性增高的抑制作用为药效指标，探讨麻黄汤、桂枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学，比较相应的参汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学，比较相应的参数。数。3、药理效应法对中药的药动学研究54生物等效性课件55生物等效性课件56生物等效性课件57生物等效性课件58生物等效性课件59生物等效性课件604、药物蓄积法药物蓄积法附子、川乌、四逆汤的药附子、川乌、四逆汤的药动学研究动学研究l药物蓄积法是以动物急性死亡率测定药物体内累积量，再以时间对药物蓄积法是以动物急性死亡率测定药物体内累积量，再以时间对药物体存百分率的变化进行数据拟合和药动学计算药物体存百分率的变化进行数据拟合和药动学计算l具体步骤：具体步骤：（1）测定测定LD50，绘制对数剂量几率单位直线（，绘制对数剂量几率单位直线（DP直线）；直线）；（2）依依DP直线斜率确定用药剂量和两次给药的时间间隔；直线斜率确定用药剂量和两次给药的时间间隔；（3）查表求出查表求出2次给药死亡率的几率单位，并在次给药死亡率的几率单位，并在DP直线上找出直线上找出相应的剂量，再求算出药物体存的百分率；相应的剂量，再求算出药物体存的百分率；（4）以时间对体存百分率作图，得一次用药后体存百分率的动态以时间对体存百分率作图，得一次用药后体存百分率的动态变化，按药动学原则进行参数计算。变化，按药动学原则进行参数计算。4、药物蓄积法附子、川乌、四逆汤的药动学研究61l附子、川乌、四逆汤的附子、川乌、四逆汤的LD50、给药剂量、给药剂量、LD50(t)及首次及首次给药后其体存量的变化给药后其体存量的变化附子、川乌、四逆汤的LD50、给药剂量、LD50(t)及首次62l将首次给药后间隔时间对体存量或体存量对数作图，得将首次给药后间隔时间对体存量或体存量对数作图，得药物体存量随时间延长而衰减得药时曲线药物体存量随时间延长而衰减得药时曲线将首次给药后间隔时间对体存量或体存量对数作图，得63l药动学参数计算结果，附子、川乌的表观半衰期较长，有一定蓄积药动学参数计算结果，附子、川乌的表观半衰期较长，有一定蓄积性，使用时应注意掌握剂量及用药间隔性，使用时应注意掌握剂量及用药间隔/四逆汤表观半衰期较附子四逆汤表观半衰期较附子短，能否解释为附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需进一步研究短，能否解释为附子加干姜、甘草后不易中毒，尚需进一步研究药动学参数计算结果，附子、川乌的表观半衰期较长，有一定蓄积64l生物效应法研究小结：生物效应法研究小结：（1）以药理效应法进行中药药动学研究，理论上是可行的，测得以药理效应法进行中药药动学研究，理论上是可行的，测得的参数称为的参数称为“表观动力学参数表观动力学参数”；（2）药物蓄积法具有非特异、通用的性质，能使动物急性致死的药物蓄积法具有非特异、通用的性质，能使动物急性致死的药物一般可用此法估计其药动学参数；药物一般可用此法估计其药动学参数；（3）药物蓄积法对含毒性药物的中药（复方）有较好的适应性；药物蓄积法对含毒性药物的中药（复方）有较好的适应性；（4）药理效应法与毒性法结合，可估算出安全有效的治疗窗带，药理效应法与毒性法结合，可估算出安全有效的治疗窗带，并可了解药物的有效成分和毒性成分是否一致；并可了解药物的有效成分和毒性成分是否一致；（5）同一方剂不同的药理效应具有不同的作用物质基础，同一方同一方剂不同的药理效应具有不同的作用物质基础，同一方剂其药理效应指标不同，所得相应表观动力学参数也不同；剂其药理效应指标不同，所得相应表观动力学参数也不同；（6）以某一药效作用求得的药动学参数，不一定能代表或完全代以某一药效作用求得的药动学参数，不一定能代表或完全代表该药（中药制剂）药物动力学的特点。表该药（中药制剂）药物动力学的特点。生物效应法研究小结：65