海洋药物学-3-海洋植物次级代谢产物课件

chapter3海洋植物次级代谢产物chapter 3海洋植物次级代谢产物海藻是海洋中主要的低等海洋植物，是海洋初级生产者的重要类群，同时也是海洋活性物质的主要来源之一。海海洋中的藻类约有3万多种，包括大型海藻和微型海藻，分别属于蓝藻们、红藻门、金藻门、黄藻门、硅藻们、甲藻门、褐藻们、隐藻门、裸藻门、绿藻门。海藻是海洋中主要的低等海洋植物，是海洋初级生产者的重要类群，为了对付海洋草食动物的大量吞食以维护自身的生存繁衍，海藻大多能产生一些很有特色的代谢物质，这些活性物质也是新药开发的重要来源，对海藻中碳水环合物、纤维素、维生素、矿物质及微量元素等化学成分的研究，特别是萜、特殊氨基酸、肽、类脂、甾体、脂肪酸等类型等活性次级代谢产物的研究，为海藻的药用开发提供了有价值的基础资料。为了对付海洋草食动物的大量吞食以维护自身的生存繁衍，海藻大多红藻门(Rhodophyta)藻类，约3,000种。红藻，绝大多数为多细胞体、极少数为单细胞体的藻类。藻体紫红、玫瑰红、暗红等色。红藻绝大部分生长于海洋中，分布广，种类多，据统计有3700余种，其中不少红藻有重要经济价值。除食用外，还是医学、纺织、食品等工业的原料。红藻门(Rhodophyta)藻类，约3,000种。红藻，绝萜类萜类 特殊氨基酸特殊氨基酸 肽类肽类 卤代脂肪族化合物卤代脂肪族化合物 4123 从海藻中发现了大量的化合物，包括萜类、从海藻中发现了大量的化合物，包括萜类、肽类、脂肪族化合物等，肽类、脂肪族化合物等，许多化合物具有卤素取代，并且有各种生物活性。许多化合物具有卤素取代，并且有各种生物活性。红藻的主要次级代谢产物有以下几种。红藻的主要次级代谢产物有以下几种。萜类 特殊氨基酸 肽类 卤代脂肪族化合物 412 萜类海藻富含萜类化合物，仅在凹顶藻Laurencia属中就发现了200多种，大多为卤代及芳香族萜类，其中许多具有抗菌活性，研究表明，卤代芳香族萜类比非卤代的或非芳香族类的抗菌活性高。萜类海藻富含萜类化合物，仅在凹顶藻Laurencia以单萜为例从海藻中发现了一系列环状单萜和链状单萜，而且大多为多卤素取代。Dunlop等（1979）从红藻Plcamium angustum 中分离出了一系列环状卤代单萜化合物。苏镜娱和杨小双（1992）从耳壳藻Peyssonnelia caulifera中分离获得高单萜内酯化合物caulilide，具有抗肿瘤活性。Fuller等（1992）从红藻 Portieria hornemannii中分离出 两种链状的多卤代单萜化合物。环状卤代单萜的立体化学构象 通常要比链状单萜更稳定。以单萜为例从海藻中发现了一系列特殊氨基酸珊瑚藻等红藻的醇提取物可以用于治疗蛔虫病。干燥的红藻海人草曾被广泛用作驱肠虫药，从中提取的海人草酸，又称a-红藻氨酸，是治疗蛔虫病的一种有效成分。从软骨藻，如Chondriaarmatu中获得的特殊氨基酸海人草酸软骨藻酸也具有强驱虫作用。软骨藻酸在中枢神经系统，特别是在大脑中，作为一种氨基酸神经递质，刺激神经活动，因此，该化合物可做为研究神经退行性疾病的一种重要工具。特殊氨基酸珊瑚藻等红藻的醇提取物可以用于治疗蛔虫病。干燥的红肽类Tan等（2000）从印度尼西亚Biaro岛采集到了含有共生海绵Sigmadociasymbiotica的红藻Ceratodictyonspongiosum,从中分离出了含噻唑的环七肽化合物cis，cisceratospongamide和trans,transceratospongamide。这两种挂何物都显示出了中等强度的卤虫致死活性。肽类Tan等（2000）从印度尼西亚Biaro岛采集到了含有卤代脂肪族化合物从海门冬属Asparagopsis中获得了卤代脂肪族化合物。从紫杉状海门冬Asparagopsis taxiformis中获得的CHBr3、CHI3等，都具有消毒特性。从A.taxiformis中还获得了系列卤代丙酮类和卤代丁酮类化合物，具有较强的抗菌活性。卤代脂肪族化合物从海门冬属Asparagopsis中获得了卤红藻代表植物紫菜在红藻类中，紫菜是一种食用藻类它含有丰富的蛋白质，不仅营养丰富，而且味道鲜美，为人民喜爱食用。此外，江蓠、沙菜、麒麟菜等还可制造琼胶，在食品工业和医药等方面都有广泛的用途。广东用海萝提取的海萝胶，用以浆纱制成的香云纱，远销国内、外已有很长的历史了，因此，这些富有经济价值的红藻，如紫菜等在几百年前已为我国劳动人民加以人工栽培。红藻代表植物紫菜在红藻类中，紫菜是一种食用藻类它含有丰红藻的提取物寒天寒天是红藻破壁技术的萃取物，卡路里很低，含大量天然纤维质(87%)，可减少醣分和胆固醇的吸收，容易有饱足感，也有降低血压、胆固醇、预防大肠癌等功用，很受减重族群的喜爱。其成分以食物纤维钙、铁等成份居多，日本科学家破译最古老植物基因，证实红藻是地球最原始的植物。红藻的提取物寒天寒天是红藻破壁技术的萃取物，卡路里很低，含大海洋红藻提取物：独有从海洋红藻中提取的活氧因子，与皮肤接触后可释放出大量小分子活氧，为缺氧的皮肤迅速补氧，激发细胞活力，加快细胞的新陈代谢与更生速度，提高皮肤的自我修复能力，从而解决多种皮肤亚健康问题。海洋红藻提取物：独有从海洋红藻中提取的活氧因子，与皮肤接触后褐藻次级代谢产物褐藻门(Phaeophyta)成员，一群较高级的藻类，约250属1,500种，分布大陆沿岸的冷水水体，淡水种罕见。褐藻中许多种类都可食用，同时也可药用，如海带Laminaria japonica、羊栖菜Sargassum fusiforme 等。相对于红藻来说，对褐藻中次级代谢产物的研究较少，迄今，已从褐藻中分离得到的化合物多为萜类化合物，此外还有酚类、甾体类、醌类、脂类、糖类等化合物。褐藻次级代谢产物褐藻门(Phaeophyta)成员，一群较高褐藻次级代谢产物 醌类醌类 4二萜类化合物二萜类化合物 1酚类酚类 2甾体甾体 3 脂类脂类 5 糖类糖类 6褐藻次级代谢产物 醌类 4二萜类化合物 1酚类 2甾体 二萜类化合物1 线型二萜从褐藻中获得了一系列线型二萜类化合物。例如，Culioli等（2001）从采自大西洋摩洛哥海域的褐藻Bifurcaria bifurcate中分离得到6种线型（五环）二萜二萜类化合物1 线型二萜2 Dolabellane型二萜 褐藻中还存在dolabellane型二萜化合物。例如：Barbosa等（2003）从采自巴西海域的褐藻Dictyota pfaffii 中分离得到一种dolabellane型二萜化合物。对海胆、鱼类等对海胆、鱼类等海洋食草动物具海洋食草动物具有拒食作用，是有拒食作用，是D.pfaffii D.pfaffii 的主的主要次级代谢产物。要次级代谢产物。2 Dolabellane型二萜对海胆、鱼类等海洋食草3 Dolastane 型二萜在褐藻中还发现了 dolastane型二萜化合物。Garcia等（2009）从采自巴西里约热内卢海域的褐藻Dictyota cervicornis中分离得到两种dolastane型二萜类化合物对豚鼠脑和肾的钠钾离子泵 ATP酶有抑制作用，当浓度为0.5mmol/L时，抑制率分别为40%和80%3 Dolastane 型二萜4 混源型二萜从褐藻中发现了一系列的混原型二萜化合物。Jang 等（2005）从褐藻Sargassum siliquastrum 中分离得到16种色原烯类混源型二萜sargachromanols AP,在DPPH测定中表现出较好的抗氧化活性。其中，sargachromanols G 和 O 还对丁基胆碱酯酶有抑制作用。4 混源型二萜5 其他二萜Bouaicha 等从褐藻 Dilophus ligulatus 中分离得到5种二萜类化合物 dilopholide、acetoxycrenulide、acetylcoriacenone、isoacetylcoriacenone 和 hydroxyacetyldicryolal（如图），对多种肿瘤细胞具有强细胞毒性（图表）5 其他二萜 酚类 褐藻中含有大量褐藻酚类化合物，根据其组成可以分成简单酚类化合物和多酚类化合物。褐藻酚类化合物一般具有抗菌、抗氧化、细胞毒等活性。Le等从褐藻Ecklonia cava 中分离得到4种酚类化合物（如图）。其中，dieckol 和6,6-bieckol 分别对人嗜碱性粒细胞KU-812和大鼠嗜碱性白血病细胞RBL-2H3组胺的释放有抑制作用，IC50 分别为27.8umol/L 和38.76umol/L。酚类 褐藻中含有大量褐藻酚类化合物，甾体在褐藻中发现了一些甾体化合物。Bian和Altena从褐藻Cystophora brownii中分离得到两种麦角甾醇，如图所示。甾体在褐藻中发现了一些甾体化合物。Bian和Altena从褐醌类 从褐藻中发现了一种结构独特的醌类化合物。Mori 等从采自日本富士山海湾的褐藻Sargassum micracanthum 中分离得到了4种质体醌及其衍生物，如图所示。显示了较强的抗氧化活性及对结肠癌细胞的细胞毒活性。醌类 从褐藻中发现了一种结构独特的醌类化合物。Mori 等脂类Zoo等从一种褐藻中分离得到一种新的甘油糖脂（如图）和常见的脂肪酸及其甲酯化合物，这种新的甘油糖脂有较强的自由基清除能力。脂类Zoo等从一种褐藻中分离得到一种新的甘油糖脂（如图）和常糖类从褐藻中得到了具有多种生物活性的糖类化合物。研究表明，褐藻多糖硫酸酯可通过多种机制发挥抗炎症作用。糖类从褐藻中得到了具有多种生物活性的糖类化合物。研究表明，褐微藻次级代谢产物微藻通常是直径小于1mm的藻类统称，大多为单细胞的浮游藻类。微藻可产生大量的次级代谢产物，主要包括有生物碱类，大环内酯类，聚醚类，聚酮类，肽类，萜类和脂肪酸等。微藻次级代谢产物微藻通常是直径小于1mm的藻类统称，大多为单生物碱绿藻门颤藻科巨大鞘丝藻Lyngbya majuscla 中分离德尔生物碱毒素lyngbyatoxin A,在小鼠腹腔注射的最小致死剂量是0.3 mg/kg;从奥阿胡岛卡拉海岸的巨大鞘藻 Lyngbya majuscla 分离的lyngbyatoxin B和C的ED50 分别为2.2mmol/L和0.2mmol/P134027生物碱绿藻门颤藻科巨大鞘丝藻Lyngbya majuscla大环内酯kpbayashi1989年从一种海洋扁形虫的共生腰鞭毛藻中分离得到一系列大患内酯合物amphidinolides,他们具有非常强的细胞毒性，对鼠的淋巴白血病细胞L-1210及人鼻癌细胞KB表现出很强的抗肿瘤活性。其中amphidinolideB的活性最强。其对KB细胞的IC500.0042微克/mL028大环内酯kpbayashi 1989年从一种海洋扁形虫的共生从加勒比海域筛选获得的浮腰鞭毛藻Amphidinium中分离获得一种化合物caribenolideI对人的结肠癌细胞HCT-116具有细胞毒活性（IC50为1.6nmol/L）,而且在体内也有活性caribenolide P 136从加勒比海域筛选获得的浮腰鞭毛藻Amphidinium 中分肽类环缩肽从蓝绿藻Nostocsp.中分离出的强细胞毒活性成分cryptophycin1具有对实体瘤显著的作用。030肽类 环缩肽030从巨大鞘丝藻L.majscule中分离的环脂肽化合物lyngyabellinA对人鼻咽癌细胞KB和人结肠腺癌细胞LoVo显示中等细胞毒性，lyngyabellinB对细胞KB细胞核LoVo也有细胞毒性，但较lyngyabellinA弱。031从巨大鞘丝藻L.majscule 中分离的环脂肽化合物ly链肽klein1999年从海洋蓝绿藻lyngbyabouillonii中分离后的链肽类化合物lyngbyapeptin,Luesch等从lyngbyasp.中分离获得lyngbyapeptinsB和C.他们对于人鼻癌细胞KB和人结肠癌细胞LoVo都有一定的细胞毒性。032链肽klein 1999年 从海洋蓝绿藻lyngbya bo聚酮和糖苷Kobayashi1999年从腰鞭毛藻中Amphidinium中分离得到的化合物colopsinolA，没有细胞毒性，但对DNA聚合酶heDNA聚合酶具有抑制活性，其IC50分别为13微摩尔/L和7微摩尔/L.分离得到的colopsinolC和E有较强的细胞毒性。对鼠白血病L-1210细胞IC50为7.8微摩尔/mL和7.0微摩尔/mL.Usami等1995年从腰鞭毛藻Ostreopsissiamensis中分离得到糖苷类化合物ostreocin-D,具有细胞活毒性。在纳摩尔浓度下课作用于孵卵4h的细胞，引起肌球蛋白急剧分解。聚酮和糖苷Kobayashi 1999 年从腰鞭毛藻中Amp海洋生物毒素海洋生物毒素是天然产物代谢研究的重点内容之一，根据微藻缠身的海洋毒素引起的人类中毒症状，可以分为：麻痹性贝毒毒素西加鱼毒毒素腹泻性贝毒毒素神经性贝毒毒素记忆缺失性贝毒毒素麻痹性贝毒毒素034 p143海洋生物毒素海洋生物毒素是天然产物代谢研究的重点内容之一，根麻痹性贝毒素（PSP）麻痹性贝毒素（PSP）是一种分布最广。危害最的一种微藻毒素，PSP根据其分子结构中R4集团的不同分为四类：氨甲酰基类N-磺酰胺甲酰基类脱氨甲酰基类脱氧脱氨甲酰基类PSP表现为麻痹性，通常的毒性大小依次为：氨基甲酸酯类脱氨甲酰基类N-磺酰胺甲酰基类。PSP的作用机制为阻断电压门控Na+通道，造成神经传导障碍，从而产生麻痹作用。麻痹性贝毒素（PSP）麻痹性贝毒素（PSP）是一种分布最广。西加鱼毒毒素（CFP）西加鱼毒毒素是鱼类通过食物链摄食后再体内积聚的一类聚醚类毒素，主要来自有毒冈比藻Gambierdiscustoxincus,其对神经系统、消化系统、心血管系统以及细胞膜具有较高的选择性。035西加鱼毒毒素（CFP）西加鱼毒毒素是鱼类通过食物链摄食后再体腹泻性贝毒毒素腹泻性贝毒毒素（DSP）课引起人的肠道疾病，如腹泻、呕吐、腹痛等，其专一性抑制PP1和PP2型蛋白磷酸酶，能剧烈增强大多数蛋白质的磷酸化作用，036腹泻性贝毒毒素腹泻性贝毒毒素（DSP）课引起人的肠道疾病，如神经性贝毒毒素短裸甲藻毒素A/B（BTX-A/B）和HeBTX-B是神经性贝毒毒素的主要组成，BTX毒素能够与Na+通道位点5牢固结合，激活例子通道，增强Na+流行细胞内，037神经性贝毒毒素短裸甲藻毒素A/B（BTX-A/B）和HeB记忆缺失性贝毒毒素（ASP）1989年，Bates从Nitzschiapungens中分离德奥软骨藻酸（DA），DA是谷氨酸激动剂，能引起记忆丧失。DA在结构上和谷氨酸，天冬氨酸相似，是谷氨酸的强有力拮抗剂，DA能和谷氨酸受体牢固结合，作用于兴奋性谷氨酸受体和突出传递素，通过与控制细胞膜Na+通道的神经递质谷氨酸受体紧密结合，提高Ca+的渗透性，使细胞长时间处于兴奋状态。记忆缺失性贝毒毒素（ASP）1989年，Bates从Nitz沙海葵毒素(PTX)沙海葵毒素palytoxin是著名的聚醚类海洋毒素沙海葵毒素的生物来源主要有海葵、六放珊瑚、多毛类蠕虫等。Ostreopisi属腰鞭毛藻是PTX的最初来源。沙海葵毒素结构复杂，有目前已知天然产物中最常连续的碳链（115个碳原子）。沙海葵毒素既有神经毒性又有细胞毒性，是目前已知的毒性最大的非蛋白天然毒素，对小鼠的LD50是50100ng/kg。对人的致死剂量会死4微克/kg。PTX也有显著的抗肿瘤作用沙海葵毒素(PTX)沙海葵毒素palytoxin是著名的聚醚沙海葵毒素(PTX)钠钾泵是ptx的受体，ptx作用于钠离子泵导致钠离子的通透性增加，从而导致去极化和耳机Ca2+流入，进而干扰细胞的功能，引发如平滑肌、骨骼肌、心肌收缩药理学毒理学反应沙海葵毒素(PTX)钠钾泵是ptx的受体，ptx作用于钠离子红树林植物的次级代谢产物红树林生长于海陆交界的特殊环境中，生长盐度为17.0%36.4%。因此有特殊的代谢机制，产生了独特次级代谢产物生物，目前已经发现的产物有二萜、三萜、甾体、黄酮、木脂素和生物碱等。药理活性筛选评价表明，许多来源于红树植物的化合物欧抗菌、抗肿瘤、拒食、酶抑制、降压等活性。红树林植物的次级代谢产物红树林生长于海陆交界的特殊环境中，生多聚二硫大环类化合物从中国湛江沿海的木榄B.gymnorrhiza中首次分离得到的木榄六硫醇gymnorrhizol，为多聚二硫大环类化合物。Gymnorrhizol对二型糖尿病靶标因子hPTP1B有显著的抑制活性。目前已完成对木榄六硫醇的全合成。多聚二硫大环类化合物从中国湛江沿海的木榄B.gymnorrh萜类三萜类：柠檬苦素类化合物有很好的生物活性，如抗癌、镇痛、消炎、驱虫等作用。从X.granatum中分离得到的phragnalin型柠檬苦素类化合物xyloccensins四萜类：从中国海南沿海角果木Ceriopstagal中获得bisdolabrane骨架类型化合物tagalsinsI和J.萜类 三萜类：柠檬苦素类化合物有很好的生物活性，如抗癌、镇痛木酚素从半红木树植物中莲叶桐H.nymphaeaefolia的叶中分离得到的木酚素类化合物去氧鬼臼毒素deoxypodophyllotoxin（DPT）有强的细胞毒活性和抑制细胞分裂的作用。100pmol/L去氧鬼臼毒素能显著抑制白血病细胞K-562细胞的增殖。木酚素从半红木树植物中莲叶桐 H.nymphaeaefoli强心苷1.Chanita研究组从白花还芒果C.odallam中分离鉴定出强心苷成分2-O-acetylcerleasideA、glycoside、17-neriifolin、cerberin、deacetyltanghinin。他们对皮肤癌、乳腺癌和肺癌等有抗癌活性。强心苷 Chanita 研究组从白花还芒果 C.od