氨基酸代谢病课件

串联质谱仪遗传代谢病筛查系列串联质谱仪遗传代谢病筛查系列氨基酸代谢病氨基酸代谢病讲解小组讲解小组丘皓粤 ：化学化工学院 化工14级4班 2014507174赖瑶 ：化学化工学院 化工14级3班 2014507160李明旭 ：化学化工学院 材料14级氨基酸代谢疾病共氨基酸代谢疾病共1818种种n1.氨甲氨甲酰磷酸合成磷酸合成酶缺乏症缺乏症(先天性高氨血症先天性高氨血症I型型)n2.2.鸟氨酸氨甲氨酸氨甲酰磷酸磷酸转移移酶缺乏症缺乏症(先天性高氨血症先天性高氨血症II型型)n3.3.精氨基琥珀酸尿症精氨基琥珀酸尿症n4.4.组氨酸血症氨酸血症n5.5.精氨酸血症精氨酸血症n6.6.瓜氨酸血症瓜氨酸血症I型型n7.7.瓜氨酸血症瓜氨酸血症型型 n8.8.同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n9.9.高甲硫氨酸血症高甲硫氨酸血症 n10.10.高高鸟氨酸血症高血氨症高同型瓜氨酸尿症氨酸血症高血氨症高同型瓜氨酸尿症综合症合症n11.11.枫糖尿病糖尿病n12.12.非非酮性高甘氨酸血症性高甘氨酸血症n13.13.酪氨酸血症酪氨酸血症型；型；型；型；型型n14.14.高脯氨酸血症高脯氨酸血症n15.5-15.5-羟脯氨酸血症脯氨酸血症n16.16.高高鸟氨酸血症氨酸血症 组氨酸血症组氨酸血症(Histidinemia)n疾病概念和疾病概念和发病率病率n组氨酸是氨酸是婴儿期的一种必需氨基酸，儿期的一种必需氨基酸，组氨酸氨酸血症血症(histidinemia)(histidinemia)是是组织中的中的组氨酸氨酸酶缺缺陷陷导致尿中排泄的致尿中排泄的组氨酸及氨酸及组氨酸的氨酸的转氨氨产物增加、血物增加、血组氨酸升高的一种先天性代氨酸升高的一种先天性代谢异异常疾病。常疾病。n19611961年由年由GhadimiGhadimi最先最先报道。道。临床表床表现从完全从完全无症状到不同程度的智力低下。无症状到不同程度的智力低下。该病病为常染常染色体色体隐性性遗传男女均可男女均可发病。病。n发病率病率约1 11500015000，日本人的，日本人的发病率病率较高高为1/80001/8000，而瑞典的，而瑞典的发病率很低病率很低为1/370001/37000。病因和发病机制病因和发病机制n正常情况下，正常情况下，组织中的中的组氨酸除被用于蛋白氨酸除被用于蛋白质的合成外，可在的合成外，可在组氨氨酸酸酶的催化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后的催化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后进一步代一步代谢生成谷氨酸。生成谷氨酸。n组氨酸血症患者由于肝氨酸血症患者由于肝脏和皮肤等和皮肤等组织中的中的组氨酸氨酸酶缺陷，一方面缺陷，一方面造成生理情况下造成生理情况下组氨酸脱氨生成尿刊酸的代氨酸脱氨生成尿刊酸的代谢途径受阻，引起途径受阻，引起组氨氨酸酸积聚，血液聚，血液组氨酸氨酸浓度度显著升高，同著升高，同时脑脊液脊液组氨酸氨酸浓度也升高，度也升高，并且从并且从尿中排出的尿中排出的组氨酸氨酸的量增多；的量增多；n另一方面引起其他低效率代另一方面引起其他低效率代谢路径的活路径的活跃，在各种替代途径中，以，在各种替代途径中，以组氨酸的氨酸的转氨、甲基化和乙氨、甲基化和乙酰化居多，但未化居多，但未发现组氨酸脱氨酸脱羧产物的物的增加。大量的增加。大量的组氨酸旁路代氨酸旁路代谢产物物咪咪唑丙丙酮酸、咪酸、咪唑乳酸乳酸和和咪咪唑乳乳乙酸乙酸等从尿中排出。等从尿中排出。临床表现临床表现n组氨酸血症患者的氨酸血症患者的临床表床表现差异很大，大部差异很大，大部分无症状。患儿出生分无症状。患儿出生时正常，正常，婴儿期易感染。儿期易感染。n部分患儿可存在智力低下，表部分患儿可存在智力低下，表现为精神运精神运动和和总体落后、体落后、语言障碍、言障碍、认知困知困难，以及生，以及生长迟缓、身材矮小，其他的、身材矮小，其他的临床表床表现包括情包括情感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性皮炎等。皮炎等。实验室检查实验室检查n血血组氨酸氨酸浓度升高，但血中度升高，但血中组氨酸氨酸浓度与度与摄入的蛋白入的蛋白质的量有关。的量有关。n组氨酸参考氨酸参考值:2.5-50(mol/L)n尿尿组氨酸氨酸排出量增加也是排出量增加也是组氨酸血症的一个氨酸血症的一个表表现，但不能据此作，但不能据此作为组氨酸血症的氨酸血症的诊断依断依据。三据。三氯化化铁试验呈呈绿色，但无特异性。色，但无特异性。n测定皮肤、肝定皮肤、肝脏的的组氨酸氨酸酶活性可活性可进一步确一步确诊。诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n已已经报道的大多数病例是通道的大多数病例是通过新生儿疾病新生儿疾病筛查诊断的，患儿断的，患儿临床表床表现的多的多样化化给临床床诊断断带来了一定的困来了一定的困难。n测定血定血组氨酸氨酸浓度可以帮助度可以帮助诊断，血中断，血中组氨酸氨酸浓度与度与摄入蛋白入蛋白质的量有关。一般的量有关。一般认为普通普通饮食食时超超过3.0mg/dl3.0mg/dl，禁食，禁食时大于大于2.5mg/dl2.5mg/dl应视为异常。采用毛异常。采用毛细血管血管电泳泳质谱仪直接分析尿直接分析尿标本的代本的代谢产物，特异性和敏感性都比物，特异性和敏感性都比较好。好。n确确诊有有赖于于进行皮行皮肤肤组氨酸氨酸酶活性的活性的测定。定。同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症HomocystinuriaHomocystinurian病因学：病因学：主要是由于胱硫醚贝他合成酵素主要是由于胱硫醚贝他合成酵素（cystathionine-synthase）的功能缺）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（乏，造成高半胱胺酸（homocysteine）合）合成胱成胱氨氨酸（酸（cystine；Cys）的过程中发生机）的过程中发生机障，障，在体内堆积甲硫在体内堆积甲硫氨氨酸酸（methionine；Met）、）、高胱高胱氨氨酸酸（homocystine；Hcy）、）、高半胱高半胱氨氨酸酸及复合双硫化合物（及复合双硫化合物（Mixdisulfide）等异常代谢产物。）等异常代谢产物。n患者会由患者会由尿液中尿液中排出大量的排出大量的高胱高胱氨氨酸酸，如未及，如未及早治疗，会有弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱早治疗，会有弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。n首先由首先由Field等和等和Gerritsen等等(1962年年)分分别报道道n发生率：生率：n发病率病率约1/900,000此症在欧美白人的此症在欧美白人的发生率生率约为二十万分之一，二十万分之一，n1:65,000愛爾蘭愛爾蘭(Ireland)n1:900,000日本日本(Japan)临床表现临床表现n面部面部:面面颊潮潮红,皮肤薄皮肤薄,静脉明静脉明显,毛毛发稀少稀少,并可并可见大的毛孔大的毛孔,还可有眼球异常。可有眼球异常。n智力智力:通常患者均有通常患者均有智力低下智力低下、反、反应迟钝。n身材身材:细长,主要主要为肢体增肢体增长,双臂平伸双臂平伸,指尖指尖距超距超过身高身高,耻耻-跟距大于跟距大于顶-耻距。耻距。n症状症状:出生出生时可无异常。可无异常。n婴儿期可儿期可仅为敏感性敏感性较高高,而后而后则发现学步学步晚晚,走路不走路不稳,或呈或呈鸭步。面步。面颊潮潮红,毛毛发稀稀少少,指指(趾趾)细长,关关节挛缩。还可可发现晶体脱晶体脱位位,并可能在出生并可能在出生时即有即有;n还可有小眼畸形、可有小眼畸形、视神神经萎萎缩、先天性先天性青光眼和白内障。某些关青光眼和白内障。某些关节可表可表现为松弛松弛,还可有血栓形成可有血栓形成,并可因此而猝死。并可因此而猝死。n在在婴儿期即可有儿期即可有高胱氨酸尿高胱氨酸尿,通通过尿液尿液检查可可证实。n畸形畸形:两两侧下肢下肢长度不匀称度不匀称,膝外翻膝外翻,上肢弯上肢弯曲曲,以及以及细长指指(趾趾);还可能有脊柱可能有脊柱侧弯畸弯畸形。形。n合并异常合并异常:先天性青光眼和白内障先天性青光眼和白内障;血栓形成血栓形成和血管和血管钙化髓化髓质海海绵肾。还可有高弓腭和可有高弓腭和牙牙齿不整等。不整等。鉴别诊断鉴别诊断n死亡主要由死亡主要由脑血管或心血管疾病引起。血管或心血管疾病引起。n神神经系系统症状症状严重重,主要表主要表现为精神萎靡、精神萎靡、嗜睡、嗜睡、易激怒、易激怒、惊厥、惊厥、精神精神发育育迟缓、肌肌张力低下、力低下、共共济失失调、视神神经萎萎缩等等,尤其是尤其是癫痫痫发作及作及脑电图异常异常为早早发型的特型的特征之一征之一n遗传方式：遗传方式：第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成酵素酵素(Cystathionine-synthase)功功能不足，引起体内能不足，引起体内homocystine等堆积，等堆积，干扰胶原交叉链结，造成血管内皮、骨骼干扰胶原交叉链结，造成血管内皮、骨骼及其他系统伤害。及其他系统伤害。n第二型：第二型：methylcobalamin(或甲基或甲基B12合成合成酶)形成的缺陷酵素（大球性贫血）形成的缺陷酵素（大球性贫血）。n第三型：第三型：N(5,10)-methylentetrahydrofolate甲基四甲基四氢叶酸叶酸还原酵素缺陷还原酵素缺陷(methionine低）低）n有部分的高胱有部分的高胱氨氨酸的患者，在服用高酸的患者，在服用高剂量的量的维生素生素B6(VitB6)之之后，血中的甲硫后，血中的甲硫氨氨酸及尿中高胱酸及尿中高胱氨氨酸会降低。酸会降低。n又有研究又有研究报告口服甜菜告口服甜菜硷(betain)可将高胱可将高胱氨氨酸酸转变成甲硫成甲硫氨氨酸。酸。如果患者如果患者对于于维生素生素B6没有反没有反应，则治治疗要靠要靠饮食控制，食控制，严格限格限制甲硫制甲硫氨氨酸的酸的摄取，因此需要在医取，因此需要在医师或或营养养师的指示下，食用少的指示下，食用少量一般量一般婴儿奶粉或一儿奶粉或一岁以后采低蛋白以后采低蛋白质饮食，并配合特殊配方奶食，并配合特殊配方奶粉粉(低甲硫低甲硫氨氨酸奶粉酸奶粉)补充身体所必充身体所必须的的氨氨基酸以基酸以维持正常的成持正常的成长及生理功能。及生理功能。n如果患者如果患者对于于维生素生素B6有反有反应，治，治疗方式以口服方式以口服维生素生素B6，并合，并合并并维生素生素B12、叶酸、叶酸(folicacid)及甜菜及甜菜硷之之补充。充。n如果治如果治疗反反应未达未达预期期时，亦需以低甲硫，亦需以低甲硫氨氨酸酸饮食配合食配合进行行饮食食控制治控制治疗，并，并补充胱充胱氨氨酸。酸。治疗治疗预后：预后：n患者接受患者接受饮食控制治食控制治疗后，需定期后，需定期监侦生生长发育，智力育，智力发展，展，血中甲硫血中甲硫氨氨酸及尿中高胱酸及尿中高胱氨氨酸酸浓浓度度，以确，以确认饮食控制是否合宜。并定食控制是否合宜。并定期期检查眼科和心眼科和心脏血管，以血管，以侦测并并矫正并正并发症的症的发生。若能早期生。若能早期发现早期治早期治疗，则可避可避免弱智的并免弱智的并发症。症。n因因为所有的蛋白所有的蛋白质中都含有甲硫中都含有甲硫氨氨酸，患者酸，患者能吃的能吃的东西西实在不多，如何兼在不多，如何兼顾病情控制与病情控制与小孩的成小孩的成长，常是家，常是家长和医和医护人人员最最头痛的痛的问题。年。年纪小的孩子常会小的孩子常会偷吃吃东西，西，长大了大了以后又常不服从家以后又常不服从家长及医及医护人人员的建的建议，加，加上外出上外出时饮食的的不便，甚至因此受到朋友食的的不便，甚至因此受到朋友的歧的歧视。照。照顾先天代先天代谢异常疾病的患者，异常疾病的患者，实在是非常不容易的。在是非常不容易的。AnalyteSpecimenExpectedFindingsNeonatewithHomocystinuriaUntreatedOlderIndividualwithHomocystinuriaControlHomocystinePlasma110-100mol/L(0.1-1.3mg/dL)100mol/L(3mg/dL)1mol/L(100mol/L50mol/L(0.7mg/dL)10-40mol/L(0.2-0.6mg/dL)HomocystineUrine2DetectableDetectableUndetectableTable 1.Biochemical Testing to Establish the Diagnosis of Homocystinuria中国实用儿科杂志中国实用儿科杂志20042004年年6 6月月 第第1919卷卷 第第6 6期期n胱硫胱硫醚合成合成酶基因突基因突变与同型胱氨酸尿症与同型胱氨酸尿症临床表型关系的探床表型关系的探讨n研究研究对象象:收集收集20002002年来自年来自5个家系的同型胱氨酸尿症患儿个家系的同型胱氨酸尿症患儿6例例,其中男其中男5例例,女女1例例,年年龄815岁诊断依据诊断依据n(1)临床表床表现,包括智力障碍和骨骼畸形等包括智力障碍和骨骼畸形等;n(2)血甲硫血甲硫氨氨酸酸浓度升高度升高(正常正常67mol/L);n(3)培养皮肤成培养皮肤成纤维细胞中胞中CBS酶的活性的活性降低。降低。即使基因型相同即使基因型相同 ,临床表型也有差临床表型也有差异异n本研究中的两个兄妹本研究中的两个兄妹,他他们的基因型相同的基因型相同,但但临床床发病病时间相差相差2年多。年多。n其哥哥在新生儿其哥哥在新生儿筛查中被中被发现有血甲硫有血甲硫氨氨酸的升高酸的升高,测定皮肤成定皮肤成纤维细胞中胞中CBS酶的活性的活性,发现酶的活性的活性测不到不到,随即开始接随即开始接受治受治疗。n而妹妹在新生儿而妹妹在新生儿筛查中甲硫中甲硫氨氨酸含量不高酸含量不高n并且妹妹并且妹妹生后生后6个月个月内的血甲硫内的血甲硫氨氨酸酸浓度度监测均未均未发现异常异常,两两岁半半时才才发现血甲硫血甲硫氨氨酸含量升高酸含量升高,运运动发育尚好育尚好,但存在智力但存在智力障碍障碍,特特别是是语言言发育育迟缓,培养的皮肤成培养的皮肤成纤维细胞中胞中CBS酶的活性的活性测不到。不到。nNaughten等曾指出有等曾指出有4种原因可以造种原因可以造成患儿在新生儿期成患儿在新生儿期间甲硫甲硫氨氨酸酸诊断不出来断不出来:n(1)早出院早出院;n(2)低蛋白低蛋白饮食食,特特别是母乳喂养是母乳喂养;n(3)筛查所定的甲硫所定的甲硫氨氨酸正常酸正常值标准准过高高;n(4)维生素生素B6反反应型。型。高甲硫高甲硫氨酸血症酸血症Hypermethioninemia(Methionineadenosyltransferasedeficiency,MET)病因学：病因学：n此症此症为为一先天性氨基酸代一先天性氨基酸代谢谢异常疾病，因基异常疾病，因基因突因突变变造成将甲硫氨酸造成将甲硫氨酸(methionine)(methionine)转转化成化成S-S-腺甘甲硫酸氨腺甘甲硫酸氨(S-adenosylmethionine(S-adenosylmethionine；简简称称AdoMet)AdoMet)所需的酵素功能缺乏，此酵素所需的酵素功能缺乏，此酵素称称为为methionine adenosyltransferasemethionine adenosyltransferase，MATMAT，会，会导导致血液中的甲硫氨酸堆致血液中的甲硫氨酸堆积积并升高。并升高。n此种甲硫氨酸升高并非因此种甲硫氨酸升高并非因为为高胱胺酸尿症高胱胺酸尿症(homocystinuria)(homocystinuria)、第一型酪氨酸血症、第一型酪氨酸血症(tyrosinemia)(tyrosinemia)及肝及肝脏脏疾病引起的，却仍然疾病引起的，却仍然持持续续出出现现高甲硫氨酸高甲硫氨酸现现象的病症，所以被定象的病症，所以被定义为义为高甲硫氨酸血症，高甲硫氨酸血症，又称又称为为MATMAT缺乏症。缺乏症。n甲硫甲硫氨氨酸参考值酸参考值(mol/L):7-55 临床上表徵：临床上表徵：n大部分的患者的大部分的患者的MAT酵素酵素还有些有些许残余的残余的功能，酵素活性只是部分不活化，所以多属功能，酵素活性只是部分不活化，所以多属于良性，一般而言没有明于良性，一般而言没有明显之症状。之症状。n但也有文献但也有文献报告少部分的患者被告少部分的患者被发现有有肌肌张张力低下力低下、心智、心智迟缓及及迟发性的神性的神经脱髓鞘脱髓鞘(delayeddemyelination)等神等神经学的学的症状，症状，则是因是因为属于属于MAT完全缺乏者。完全缺乏者。诊断：诊断：n甲硫甲硫氨氨酸的含量高于酸的含量高于1mg/dL(67.1umol/L)时应进一步复一步复查，甲硫甲硫氨氨酸酸浓浓度若有持度若有持续上升之上升之现象，即象，即应进行行确确认诊断。断。n阳性个案阳性个案可能因可能因为肝功能不良肝功能不良造成造成暂时性的甲性的甲硫硫氨氨酸酸浓浓度上升，或是由于先天代度上升，或是由于先天代谢甲硫甲硫氨氨酸酸的酵素缺乏而的酵素缺乏而导致高甲硫致高甲硫氨氨酸血症酸血症（Hypermethioninemia）或高胱）或高胱氨氨酸尿症酸尿症(homocystinuria)，因此需要，因此需要进一步确一步确认诊断。断。n确确认诊断除了小儿断除了小儿专科医科医师的的临床床评估之外，估之外，实验室室的的确确认方法方法为分析血液及尿液中相关胺分析血液及尿液中相关胺基酸的含量，基酸的含量，n必要必要时可可测定定表皮表皮细胞中胱硫胞中胱硫醚合成酵素合成酵素的活性以确的活性以确认诊断断。n此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者之血中之血中高胱胺酸高胱胺酸浓浓度并无升高，尿中也不会出度并无升高，尿中也不会出现高胱胺酸。高胱胺酸。治疗：治疗：n目前目前对于于严重之患者，仍建重之患者，仍建议以低甲硫以低甲硫氨氨酸酸饮食食进行行饮食控制治食控制治疗，以，以维持血液中的持血液中的甲硫甲硫氨氨酸在适合的酸在适合的浓浓度，并定期度，并定期监侦生生长发育，智力育，智力发展，血中甲硫展，血中甲硫氨氨酸酸浓浓度，以了解度，以了解饮食控制的食控制的疗效。效。枫糖尿病枫糖尿病（maple syrup urine maple syrup urine diseasedisease）n是一种是一种遗传遗传性支性支链链氨基酸代氨基酸代谢谢障碍障碍的疾病，是由的疾病，是由于在于在细细胞胞线线粒体基粒体基质质内内支支链链酮酮酸脱酸脱氢氢酶酶（BCKD）多多酶酶复合体功能有缺陷复合体功能有缺陷。使得人体内。使得人体内亮氨酸、异亮氨酸和亮氨酸、异亮氨酸和缬缬氨酸氨酸在降解代在降解代谢过谢过程中分程中分别产别产生的生的-酮酮异乙酸，异乙酸，-酮酮-1-甲基戊酸和甲基戊酸和-酮酮异戊酸异戊酸。3种种酮酮酸从小便排出，使尿呈甜的酸从小便排出，使尿呈甜的枫枫糖糖浆浆气味，故而得名。气味，故而得名。n为为常染色体常染色体隐隐性性遗传遗传性疾病，性疾病，该该病的病的发发病率因种病率因种族、地区而不同。族、地区而不同。n临临床特点是床特点是婴婴儿期喂食困儿期喂食困难难，中枢神，中枢神经经受受损临损临床床表表现现和代和代谢谢性酸中毒，如果未及性酸中毒，如果未及时时得到正确的治得到正确的治疗疗，常在，常在婴婴儿期即死亡。儿期即死亡。发病率发病率n1954年由年由Menkes和他的同事首次报告和他的同事首次报告n国外国外统计发病率病率为1/200000,再再现风险率率为25%。n日本发病率日本发病率:1:50万万n美囯发病率美囯发病率:1:20万万枫糖尿病分型枫糖尿病分型n基因分型基因分型-根据基因突根据基因突变有人把有人把枫糖尿病糖尿病分分为lIA型（型（E1亚基基突突变）lIB型（型（E1亚基基突突变）lII型（型（E2亚基突基突变）l型（型（E3亚基突基突变）l和和则被保留作被保留作为特异性激特异性激酶和磷酸和磷酸酶基因突基因突变型，但迄今尚无型，但迄今尚无报告告根据根据临床表型床表型n典型型（重型）典型型（重型）n中中间型型n间歇型歇型n硫胺素反硫胺素反应型型nE3缺乏型缺乏型n其中以典型型最多其中以典型型最多见，占，占75%。中。中间型和型和间发型型对硫胺素治硫胺素治疗也有反也有反应。枫糖尿病分型枫糖尿病分型枫糖尿病临床表现n临床表床表现不均一，主要与不均一，主要与BCKD复合体活复合体活性降低的程度有关，而性降低的程度有关，而BCKD复合体活性复合体活性是由是由E1、E2和和E3基因的突基因的突变所决定。所决定。n出生后即可出生后即可发病，患者的尿、汗和耵病，患者的尿、汗和耵聍中有中有特殊的特殊的枫糖臭味。糖臭味。典型型典型型l出生后出生后24h内内婴婴儿正常，一周后儿正常，一周后则则出出现酮现酮酸中毒症酸中毒症状，表状，表现为现为喂食困喂食困难难、呕吐、代、呕吐、代谢谢性酸中毒及神性酸中毒及神经经系系统统受受损损表表现现。如惊厥、肌。如惊厥、肌张张力增高，甚至肌肉力增高，甚至肌肉强强直，呈角弓反直，呈角弓反张张状，也可肌状，也可肌张张力增高与松弛交替出力增高与松弛交替出现现，嗜睡或昏迷。，嗜睡或昏迷。l患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因因为为低血糖低血糖纠纠正后，正后，这这些症状并无改善。如果未得些症状并无改善。如果未得到正确到正确诊诊断和治断和治疗疗，患者常在数周或数月内死亡。，患者常在数周或数月内死亡。l本型是本型是枫枫糖尿病中最糖尿病中最严严重的、也是最常重的、也是最常见见的一种的一种类类型型。即使。即使经经治治疗疗而存活，也可有智力低下和神而存活，也可有智力低下和神经经系系统统受受损损的后的后遗遗症。症。间间歇型歇型n发发病始于病始于69个月，此型病人常在个月，此型病人常在应应激情况下而激情况下而诱诱发发，如手，如手术术、感染和、感染和频频繁呕吐等。繁呕吐等。n发发作作时临时临床表床表现现与典型型相似，并有共与典型型相似，并有共济济失失调调，但，但这这型病人型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，复合体活性残留比典型型者高，约约810%的病人可接近正常，故症状的病人可接近正常，故症状较轻较轻，严严重者重者也可于也可于发发作后死亡。作后死亡。轻轻型（或称中型（或称中间间型）型）n在新生儿期尿中也有在新生儿期尿中也有枫枫糖臭味和糖臭味和轻轻微症状，以后在患微症状，以后在患其他疾病其他疾病时时而而诱发枫诱发枫糖尿病。糖尿病。n主要是神主要是神经经系系统统受累的症状和体征。受累的症状和体征。n与典型型相同，但与典型型相同，但较轻较轻，对对用大用大剂剂量量维维他命他命B1治治疗疗有反有反应应。硫胺素反硫胺素反应型型n焦磷酸硫胺素（焦磷酸硫胺素（维他命他命B1）是）是BCKD复合体的复合体的辅酶，当，当BCKD复合体因复合体因E1、E2和和E3基因突基因突变而而活性降低活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素需要大量以焦磷酸硫胺素为主主组成成的的辅酶。n临床表床表现也也较轻，对大大剂量（量（200mg/24h）维生生素素B1治治疗3周才周才显示出示出疗效，但也有效，但也有婴儿患者只儿患者只要用要用维生素生素B110mg即有效。即有效。E3E3缺乏型缺乏型n此型由于此型由于BCKD复合体特异性激复合体特异性激酶缺乏，缺乏，这种激种激酶为所有所有-酮酸脱酸脱氢酶复合体所共有，故除复合体所共有，故除BCKD复复合体活性降低外，合体活性降低外，还有丙有丙酮酸脱酸脱氢酶和和-酮戊二酸戊二酸脱脱氢酶功能受功能受损而引起新生儿而引起新生儿发生有机酸中毒，肌生有机酸中毒，肌张力低下，力低下，进行性共行性共济失失调和和严重的神重的神经受受损症状症状和体征。和体征。n可在儿童期死亡。可在儿童期死亡。尿液检查尿液检查n患者尿中由于排出由支患者尿中由于排出由支链氨基酸代氨基酸代谢所所产生的生的-酮酸，故有酸，故有枫糖臭味。糖臭味。nPodebrad等等对7例病人尿例病人尿标本用相互本用相互选择性多性多维气相色气相色层析析-质谱仪检测法法（enautio-MDGC-MS）检查，尿中有臭，尿中有臭味的物味的物质为4，5二甲基二甲基-3羟-25H-呋喃喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone）,又名又名Sotolone。实验室检查实验室检查n测定支定支链氨基酸（包括亮氨酸、氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨氨酸、异亮氨酸和酸和别异亮氨酸）异亮氨酸）n从尿中排出的相从尿中排出的相应酮酸酸 即即2-2-酮酸酸4-4-甲基甲基-2-2酮戊酸（戊酸（2-oxo 2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate,KICacid 4-methyl-2-oxopentenoate,KIC）、）、3-3-甲基甲基-2-2-酮丁酸（丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate,KIV3-methyl-2-oxobutanoate,KIV）、（）、（S S）-(S-(S-KMV)KMV)、和（、和（R R）-3-3-甲基甲基-2-2-酮戊酸戊酸（R R）-3-methyl-2-3-methyl-2-oxopantanoate,R-KMVoxopantanoate,R-KMV）。nSchadewaldtSchadewaldt等等对1010例患典型型例患典型型枫糖尿病的血和尿分糖尿病的血和尿分别测定其中的各定其中的各组分分浓度，度，结果表明前述各支果表明前述各支链氨基酸从尿氨基酸从尿中排出的相中排出的相应代代谢产物从低到高依次物从低到高依次为KICKIC（0.125%0.125%）、）、KIVKIV（0.1421.3%0.1421.3%）、）、S-KMVS-KMV（0.2624.6%0.2624.6%）和）和R-R-KMVKMV（0.135.9%0.135.9%），尿中排出的游离支），尿中排出的游离支链氨基酸氨基酸则很少。很少。血液检查血液检查n血中支血中支链氨基酸氨基酸测定定n用自用自动氨基酸分析氨基酸分析仪或离子交或离子交换色色层析或串析或串联式式质谱荧光分析光分析检测法可直接法可直接测定血中支定血中支链氨基酸氨基酸浓度，包括亮度，包括亮氨酸、异亮氨酸、氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸（异亮氨酸（alloisolucine）和）和缬氨氨酸。酸。n由于由于BCKD复合体活性减低或缺如，复合体活性减低或缺如，这些支些支链氨基在血氨基在血中中浓度都升高，其中特度都升高，其中特别是是亮氨酸亮氨酸升高比其他升高比其他3种支种支链氨酸更明氨酸更明显。在正常人血中。在正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本异亮氨酸的量很少，在本病中病中则有升高。因此有升高。因此测定血中定血中别异亮氨酸水平具有异亮氨酸水平具有诊断断意意义。产前诊断nBCKDH复合体复合体酶活性可用末梢血白活性可用末梢血白细胞、胞、皮肤皮肤纤维母母细胞、淋巴母胞、淋巴母细胞、羊水胞、羊水细胞、胞、绒毛膜毛膜细胞胞测定。定。n其中其中测定羊水定羊水细胞的胞的BCKDH活性可在活性可在产前前作出作出诊断。断。临床诊断临床诊断n本病常本病常发生于生于婴儿期，且儿期，且临床表床表现极不均一极不均一，从无症状到有从无症状到有严重重临床表床表现，故，故诊断不易。断不易。n如能在新生儿中用如能在新生儿中用串串联质谱仪联质谱仪进行行筛查，则可可获得早期得早期诊断。断。n本病本病虽为遗传性疾病，但性疾病，但遗传方式方式为常染色常染色体体隐性性遗传，故家族史，故家族史对诊断没有帮助。断没有帮助。n新生儿尿、汗有新生儿尿、汗有枫糖臭味或出糖臭味或出现不明原因的不明原因的代代谢性酸中毒性酸中毒应高度疑及本病。高度疑及本病。n典型型者多典型型者多见，主要，主要临床表床表现为中枢神中枢神经受受损，如肌如肌张力增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同力增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同时有代有代谢性酸中毒。性酸中毒。n临床床诊断有断有赖于血于血浆支支链氨基酸及其代氨基酸及其代谢产物物2-酮酸（酸（2-oxoacid）测定都升高，特定都升高，特别是是不参与体内蛋白不参与体内蛋白质合成的合成的别异亮氨酸异亮氨酸浓度升高度升高更具更具诊断意断意义，或，或测定尿中支定尿中支链氨基酸的代氨基酸的代谢产物也有助于物也有助于临床床诊断。断。n确确诊必需用分子生物技必需用分子生物技术证实E1、E2或或E3有有突突变，可用周，可用周围血中白血中白细胞和皮肤胞和皮肤纤维母母细胞胞中所提取出来的中所提取出来的这些些酶基因的基因的DNA用分子生物用分子生物学技学技术进行突行突变检查。n由于由于该病属于常染色体病属于常染色体隐性性遗传，发病率低，病率低，人人们对该病的病的认识不足，容易造成不足，容易造成误诊，错过最佳治最佳治疗时机。目前在我国新生儿机。目前在我国新生儿筛查尚尚未普及的情况下，未普及的情况下，对有喂养困有喂养困难、嗜睡、反、嗜睡、反应差、差、发育滞后、易抽搐、呼吸困育滞后、易抽搐、呼吸困难甚至昏甚至昏迷以及有异常气味等表迷以及有异常气味等表现具具4项以上的新生以上的新生儿、儿、婴儿、儿、应高度警惕本病，需及高度警惕本病，需及时进行相行相关关检查，争取早期，争取早期诊断，早期治断，早期治疗，改善患，改善患儿的儿的预后。后。非酮性高甘氨酸血症非酮性高甘氨酸血症 (Nonketotic hyperglycinemia)n此病症此病症为甘胺酸的分解甘胺酸的分解过程障碍，因而造程障碍，因而造成成严重的神重的神经症状，主要症状包括症状，主要症状包括癫痫、肌肉无力、嗜睡以及昏迷、肌肉无力、嗜睡以及昏迷、智力智力迟钝迟钝等等n所有病例所有病例发病病时都有嗜睡和喂乳不良。窒都有嗜睡和喂乳不良。窒息息为另一个早期另一个早期发病症状病症状 n在在婴儿早期开始儿早期开始发病病,呈呈阵发性性痉挛发作作,有异常的肌有异常的肌张力和反射和力和反射和显著的著的发育延育延迟,多数病例都在多数病例都在早期早期死亡死亡n本症是常染色体本症是常染色体隐性性遗传n非非酮性高甘氨酸血症（性高甘氨酸血症（NKH）是一种代）是一种代谢紊乱，其表紊乱，其表现为血、尿血、尿及尤其在及尤其在脑脊髓液脊髓液（CSF）中大量中大量甘氨酸甘氨酸的的积聚。聚。n甘氨酸作甘氨酸作为神神经传递介介质和神和神经调节物物质，对大大脑功能非常重要。甘氨酸的主要通功能非常重要。甘氨酸的主要通过甘氨酸裂解系甘氨酸裂解系统（GCS）分解代分解代谢，GCS是一种是一种酶系系统的复合体，包括的复合体，包括P蛋白、蛋白、H蛋蛋白、白、T蛋白和蛋白和L蛋白。蛋白。n大多数新生儿期即开始出大多数新生儿期即开始出现症状的患者是症状的患者是由由P蛋白存在缺陷蛋白存在缺陷导致，而之后致，而之后发作的患者作的患者据信存在据信存在H蛋白或蛋白或T蛋白缺陷。蛋白缺陷。n患者在出生患者在出生时通常表通常表现正常，而在出生后正常，而在出生后几天内出几天内出现倦怠、倦怠、张力减退和喂食困力减退和喂食困难。脑部病部病变渐进至昏迷，患者需要至昏迷，患者需要辅助吸氧，助吸氧，并且大部分死于新生儿并且大部分死于新生儿时期。度期。度过了新生了新生儿期的患者儿期的患者发展展为难治治疗的惊厥和智力的惊厥和智力迟钝。由于横隔膜。由于横隔膜痉挛，可能有打嗝的情况，可能有打嗝的情况出出现。n甘氨酸甘氨酸浓度的上升。度的上升。n甘氨酸在甘氨酸在脑脊髓液中与在血脊髓液中与在血浆中的比例上中的比例上升可用于升可用于NKH的的诊断。断。n肝肝GCS活性可指示活性可指示这种代种代谢病的病的严重程度，重程度，同同时可用于可用于产前前诊断。断。n目前治目前治疗药物以安息香酸物以安息香酸钠为主，同主，同时给予抗予抗癫痫药物，低蛋白的物，低蛋白的饮食限制也是重食限制也是重要的，然而非要的，然而非酮性高甘胺酸血症的治愈机性高甘胺酸血症的治愈机会不佳，通常不易存活。会不佳，通常不易存活。诊断标准诊断标准n一一:生后生后72小小时内内发病病,早期即有早期即有痉挛发作、作、生活力弱生活力弱、喂养不良和窒息。、喂养不良和窒息。n二二:无无酮症酸中毒症酸中毒(丙酸血症相区丙酸血症相区别)。n三三:血血浆、尿和、尿和脑脊液的甘氨酸水平升高脊液的甘氨酸水平升高,且且比例失常。比例失常。n四四:进行性精神和运行性精神和运动发育延育延迟,呈呈强直状直状态。脑电图呈明呈明显的弥漫性异常的弥漫性异常,包括包括hypsarrythmia型改型改变。酪氨酸血症酪氨酸血症Tyrosinemian酪氨酸的分解代谢酪氨酸的分解代谢 n血液中升高的酪氨酸水平可源于三种酪氨酸代血液中升高的酪氨酸水平可源于三种酪氨酸代谢遗传疾病。疾病。n酪氨酸血症酪氨酸血症I型型于于1957年被年被报道，由于缺乏道，由于缺乏延胡索延胡索酰乙乙酰乙酸乙酸水解水解酶（FAH）所致）所致。患者以加拿大魁北克省法裔或斯堪的。患者以加拿大魁北克省法裔或斯堪的纳维亚人占人占绝大多数，其他族裔也有病例大多数，其他族裔也有病例发现。n本病本病发病率病率约为1/100000n加拿大魁北克法裔人群加拿大魁北克法裔人群发病率很高病率很高,可达可达1/2000n酪氨酸血症酪氨酸血症II型型，也称也称为眼皮肤酪暗眼皮肤酪暗锁血症，特症血症，特症为影响角膜影响角膜和皮肤，由于缺乏作用于酪氨酸分解的第一步的和皮肤，由于缺乏作用于酪氨酸分解的第一步的酪氨酸酪氨酸转氨氨酶所所致。酪氨酸血症致。酪氨酸血症II型于型于1973年被年被报道，患者道，患者绝大多数是意大大多数是意大利人，其他族裔也有病例利人，其他族裔也有病例发现。n酪氨酸血症酪氨酸血症III型型是一种罕是一种罕见的代的代谢病，由于缺乏病，由于缺乏4羟基苯丙基苯丙酮酸二氧化酸二氧化酶（4HPPD）所致）所致，仅有少数病例被有少数病例被报道。除了道。除了这三三种种遗传疾病，疾病，暂时性酪氨酸血症是新生儿性酪氨酸血症是新生儿筛查时酪氨酸酪氨酸浓度升高度升高的主要原因。的主要原因。n酪氨酸血症酪氨酸血症I型型通常在出生数月内逐通常在出生数月内逐渐显示示肝肝肾综合症状。患儿表合症状。患儿表现为发育育迟缓、肝、肝肿大、肝功能紊乱以及由于大、肝功能紊乱以及由于肾小管功能障小管功能障碍（范科尼碍（范科尼综合症）合症）导致的代致的代谢性酸中毒性酸中毒和和电解解质紊乱。紊乱。n肝肝脏生物合成功能的下降生物合成功能的下降导致凝血因子减致凝血因子减少和出血体少和出血体质，之后常常，之后常常紧接着血清接着血清转氨氨酶水平大量抬升。水平大量抬升。n未未经诊断的患者肝病逐步断的患者肝病逐步发展到肝硬化、展到肝硬化、肝功能肝功能丧失直至死亡。任何失直至死亡。任何时候患者可能候患者可能发作包括腹水、黄疸和作包括腹水、黄疸和肠胃出血的急性肝胃出血的急性肝危象。危象。n神神经系系统病症包括异常的疼痛感病症包括异常的疼痛感觉、虚弱、虚弱、麻痹和呼吸衰竭。病症有很大麻痹和呼吸衰竭。病症有很大风险发展到展到肝肝结节和肝癌。大多数未和肝癌。大多数未经治治疗的患者死的患者死于于婴幼儿期或儿童期。幼儿期或儿童期。nI型患者不会有智力型患者不会有智力迟钝的的现象象n眼皮肤酪氨酸血症（眼皮肤酪氨酸血症（II型）型）的症状的症状为角膜角膜溃疡和在手掌及脚底出和在手掌及脚底出现疼痛的角化斑。在少疼痛的角化斑。在少数病人身上可能出数病人身上可能出现智力智力迟钝的状况。的状况。这些些症状被症状被认为是由于酪氨酸在是由于酪氨酸在细胞和胞和组织里晶里晶化所致。化所致。n酪氨酸血症酪氨酸血症III型型的患者有神的患者有神经系系统的症状，的症状，智力智力迟钝及运及运动失失调。n新生儿的新生儿的暂时性酪氨酸血症主要是代性酪氨酸血症主要是代谢条件条件的自身限制的自身限制导致的，常在致的，常在早早产儿身上儿身上发现，源自肝中源自肝中4HPPD酶活性不成熟。通常活性不成熟。通常这种种状况到状况到两个月两个月时会自然会自然缓解解n酪氨酸很容易用串酪氨酸很容易用串联质谱筛查新生儿干血片新生儿干血片的方法的方法测量。量。n若酪氨酸若酪氨酸浓度度轻度到中度上升，但在后度到中度上升，但在后续检测中下降，中下降，说明是明是暂时性酪氨酸血症性酪氨酸血症。这种种暂时性上升与肝性上升与肝脏未成熟或功能障碍有关。未成熟或功能障碍有关。n在第一个在第一个样本中非常高或在第二个本中非常高或在第二个样本中高本中高的酪氨酸的酪氨酸浓度可能指示了度可能指示了遗传代代谢缺陷。缺陷。对这些患者的些患者的诊断包括断包括测量血量血浆中氨基酸的中氨基酸的浓度和通度和通过尿有机酸分析尿有机酸分析寻找找琥珀琥珀酰丙丙酮。n在在酪氨酸血症酪氨酸血症I型型中可中可发现血血浆中中酪氨酸酪氨酸浓度度中度升高中度升高，常常伴随着，常常伴随着甲硫氨酸甲硫氨酸浓度上升度上升或可能伴随着一般性的氨基酸血症。在尿液或可能伴随着一般性的氨基酸血症。在尿液中中发现琥珀琥珀酰丙丙酮可确可确诊为I型血症。型血症。nI型的患者在淋巴型的患者在淋巴细胞、胞、红血球和肝血球和肝组织中中FAH活性缺乏。活性缺乏。n对酪氨酸血症酪氨酸血症I型的型的产前前诊断可通断可通过检测羊羊水中的水中的琥珀琥珀酰丙丙酮和在和在绒毛毛绒膜膜细胞或培育胞或培育的羊水的羊水细胞中胞中FAH的活性的活性来来进行。行。n酪氨酸血症酪氨酸血症II型的患者通常型的患者通常仅有有酪氨酸酪氨酸浓度度严严重升高重升高，且有酪氨酸尿且有酪氨酸尿。酪氨酸酪氨酸转氨氨酶活性可在肝和活性可在肝和肾中中测量。量。nIII型的患者型的患者酪氨酸酪氨酸浓度度中度升高中度升高，血清和，血清和尿中存在尿中存在4羟基苯丙基苯丙酮酸酸和和4羟基苯乳基苯乳酸酸、4羟基苯基苯乙乙酸酸，可通，可通过有机酸分析有机酸分析检测。4HPPD酶活性可在肝中活性可在肝中测量。量。琥珀酰丙酮琥珀酰丙酮(succinylacetone,SA)酪氨酸血症酪氨酸血症 型型酪氨酸血症酪氨酸血症 型型酪氨酸血症酪氨酸血症 型型晚发型遗传性酪氨酸血症晚发型遗传性酪氨酸血症型型1例例n遗传性酪氨酸血症性酪氨酸血症型型(hereditarytyrosinemiatype),又称肝又称肝肾型酪氨型酪氨酸血症酸血症,属常染色体属常染色体隐性性遗传,是由于肝、是由于肝、肾组织中酪氨酸代中酪氨酸代谢的的终末末酶延胡索延胡索酰乙乙酰乙酸水解乙酸水解酶(FAH)缺陷缺陷,导致酪氨酸代致酪氨酸代谢障碍所致障碍所致n本病本病发病率病率约为1/100000n多数患儿起病于新生儿或小多数患儿起病于新生儿或小婴儿期儿期,肝功能肝功能受累受累显著。著。n少数晚少数晚发型患儿通常起病于型患儿通常起病于1岁以后以后,以生以生长发育育迟缓、进行性肝硬化和行性肝硬化和肾小管功能小管功能受受损等等为主要表主要表现n国内、外文献国内、外文献报道的道的遗传性酪氨酸血症性酪氨酸血症型病例多以型病例多以肝肝脏损害害为主要表主要表现,起病起病较早早;n以以肾性佝性佝偻病病为主要表主要表现的的晚晚发型病例型病例在国在国内尚未内尚未见报道道n由于国内儿科由于国内儿科对该病缺乏足病缺乏足够认识及受及受诊断断技技术的限制的限制,误诊及漏及漏诊率率较高。本文高。本文报道道起病于学起病于学龄前期前期,以以肾性佝性佝偻病病为主要表主要表现的晚的晚发型型遗传性酪氨酸血症性酪氨酸血症型型1例。例。临床资料临床资料n1.1病史病史患儿患儿,女女,6岁1个月。个月。1年前外院曾年前外院曾诊断断“佝佝偻病病”伴肝、伴肝、脾脾肿大大,予予钙剂和活性和活性维生素生素D3治治疗2个月个月,随随访病情无好病情无好转,患儿双下肢弯曲患儿双下肢弯曲,渐加重加重并出并出现跛行跛行,为求求进一步一步诊治治,于于2007年年4月月17日入复旦大学附属儿科医院。日入复旦大学附属儿科医院。n患儿系足月患儿系足月顺产,第第2胎第胎第1产(之前人工之前人工流流产1胎胎),否否认出生出生时窒息窒息抢救史。生后救史。生后母乳喂养母乳喂养,10月月龄起添加起添加辅食食,婴幼儿期幼儿期生生长发育相当于同育相当于同龄儿儿,智力正常。父母体智力正常。父母体健健,系姨表兄妹近系姨表兄妹近亲婚配婚配,母孕期体健。家母孕期体健。家族中无族中无类似患者。似患者。n实验室室检查:血、血、尿常尿常规检查未未见异常。异常。n肝、肝、肾功能功能检查示示：n血清血清总胆胆红素素9.6mol.L,直接胆直接胆红素素3.7molL,nALT18UL,AST21ULn碱性磷酸碱性磷酸酶1694UL(参考参考值42383UL),n-谷氨谷氨酰转肽酶82UL,nBUN316mmolL,Cr20molL。血血钙2.41mmolL,n血磷血磷0.63mmolL(参考参考值11.95mmolL)。n血甲胎蛋白血甲胎蛋白412.8gL-1(参考参考值020gL)n凝血全套及蛋白凝血全套及蛋白电泳泳检查未未见异常。异常。n尿尿钙/Cr比比值0.79(参考参考值56mmolL),n提示提示肾小管酸中毒。小管酸中毒。n肝病原学肝病原学检测示弓形虫、示弓形虫、EB病毒和病毒和单纯疱疹病毒抗体均疱疹病毒抗体均(-)。n血串血串联质谱分析分析:n酪氨酸酪氨酸835.8molL(参考参考值19120molL),n甲硫氨酸甲硫氨酸浓度正常度正常n尿有机酸气相色尿有机酸气相色谱-质谱分析示大量分析示大量4-羟基基苯乙酸苯乙酸、4-羟基苯乳酸基苯乳酸和和4-羟基苯丙基苯丙酮酸酸排出。尿排出。尿琥珀琥珀酰丙丙酮定量分析示琥珀定量分析示琥珀酰丙丙酮显著升高著升高,为27.48mmolmolnCr(参考值参考值2.5mmolmol-1Cr-1)遗传性酪氨酸血症遗传性酪氨酸血症型型n在在临床上可分床上可分为急性急性和和晚晚发型型,发病愈早病愈早,病情愈重。急性患儿多在新生儿期急病情愈重。急性患儿多在新生儿期急骤起病起病,病情病情进展迅速展迅速n早期症状早期症状类似于新生儿肝炎似于新生儿肝炎,如呕吐、如呕吐、腹腹泻、泻、嗜睡、嗜睡、生生长迟缓、肝脾肝脾肿大、大、水水肿、黄疸、黄疸、贫血、血、PLT减少和出血症状等减少和出血症状等,常常在在39月月龄死于肝功能衰竭死于肝功能衰竭n晚晚发型型通常在通常在1岁以后以后发病病,以生以生长发育育迟缓、进行性肝行性肝硬化和硬化和肾小管功能受小管功能受损如低磷血症性佝如低磷血症性佝偻病、病、糖尿、糖尿、蛋蛋白尿以及氨基酸尿白尿以及氨基酸尿(Fanconi综合征合征)等等为主主,部分患儿部分患儿常并常并发肝肝肿瘤。瘤。n一般在一般在10岁以内死亡。以内死亡。n约40%患儿在病程中会有急性末梢神患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象受累危象发生。生。在危象在危象发生前常有生前常有轻微感染、微感染、食欲不振和呕吐等前食欲不振和呕吐等前驱症状症状,患儿活患儿活动减少且易激惹减少且易激惹,随即迅速出随即迅速出现严重的疼痛性感重的疼痛性感觉异常异常,以双下肢以双下肢为主主,患儿常患儿常过度伸展躯干与度伸展躯干与颈部部,如角弓如角弓反反张,以减以减轻疼痛疼痛;n同同时伴有自主神伴有自主神经异常症状异常症状,如血如血压增高、增高、心心动过速和速和肠麻痹等麻痹等;n约1/3患儿在危象患儿在危象发作作时可出可出现肌肌张力降低力降低,甚至出甚至出现瘫痪现象。少数患儿可象。少数患儿可发生呼吸肌麻痹而生呼吸肌麻痹而导致窒息死亡。危致窒息死亡。危象象发作可持作可持续17d。患儿智力正常。患儿智力正常,神志清晰。神志清晰。高脯氨酸血症高脯氨酸血症Hyperprolinemian医生和研究人医生和研究人员已确已确认了两种脯氨酸血症，了两种脯氨酸血症，均涉及脯氨酸的均涉及脯氨酸的遗传代代谢缺陷。脯氨酸在缺陷。脯氨酸在自然界中广泛存在，能在各种食物中自然界中广泛存在，能在各种食物中发现。n脯氨酸血症脯氨酸血症I型（型（HP-I）的表）的表现为血液中血液中脯氨酸水平异常增高，其由脯氨酸水平异常增高，其由脯氨酸氧化脯氨酸氧化酶(prolineoxidase(POX)缺陷缺陷导致，致，脯氨酸氧化脯氨酸氧化酶对脯氨酸的正常裂解（代脯氨酸的正常裂解（代谢）是必是必须的。的。通常通常HP-I没有没有临床表床表现(有些有些病人出病人出现神神经学学(精神异常精神异常)，肾，听力缺陷，听力缺陷)。尿液中不出尿液中不出现现P P5C5Cn脯氨酸血症脯氨酸血症II型（型（HP-II）由）由1吡咯吡咯啉啉5羧化物脱化物脱氢酶（P5C）缺陷所致，缺陷所致，也也导致血液中高脯氨酸水平。致血液中高脯氨酸水平。这种种酶的作的作用物吡咯啉用物吡咯啉5羧化物化物（P5C）通）通过尿尿排泄排泄。脯氨酸血症。脯氨酸血症II型的型的临床表床表现比比I型型更更严重，通常包括重，通常包括轻微的智力微的智力迟钝和抽搐。和抽搐。nHP-I和和HP-II患者的血患者的血浆中中仅有有脯氨酸脯氨酸浓度异常，但在尿液中度异常，但在尿液中脯氨酸脯氨酸、羟脯氨酸脯氨酸和和甘氨酸甘氨酸浓度上升。度上升。n对HPI的的诊断通常断通常为排除的排除的结果，也就是果，也就是说，对于不是由于不是由P5C脱脱氢酶缺陷（缺陷（HP-II）导致的脯氨酸血症即假致的脯氨酸血症即假设为HP-I。n治治疗幸运的是，脯氨酸血症患者的医学后果幸运的是，脯氨酸血症患者的医学后果是温和的，通常是温和的，通常对治治疗没有没有强烈的要求。烈的要求。即即使使对儿童期出儿童期出现惊厥症状的惊厥症状的HP-II的病例，的病例，在成年后也表在成年后也表现为无症状无症状nHP-I是由于脯氨酸脱是由于脯氨酸脱氢酶(prolinedehydrogenase,PRODH)基因基因(chromosome22q11.2)变变异所造成异所造成n可分成脯氨酸脱可分成脯氨酸脱氢酶是是轻度度(30%)，中度，中度(3070%),严重重(70%)变异，异，导致血清致血清中脯氨酸中脯氨酸值不同程度的上升不同程度的上升nHP-II是由于是由于pyrroline-5-carboxylatedehydrogenase(P5CDH,ALDH4A1)基因基因(chromosome1p36)变变异所造成异所造成n有文献有文献报导严重的重的HPI其血其血浆脯氨酸高至脯氨酸高至(2246mmol/L)出出现癫痫症及精神运症及精神运动迟缓P5Csynthetasedeficiency(MIM138250)nDeficiency of P5C synthetase was newly recognized as an inborn error in 2 siblings with progressive neurodegeneration,joint laxity,skin hyperelasticity,and bilateral subcapsular cataracts.Their metabolic phenotype includesnhyperammonemia,nhypo-ornithinemia,nhypocitrullinemia,nhypoargininemia,nhypo-prolinemia.n【临床表床表现】n高脯氨酸血症高脯氨酸血症型表型表现为肾病病(肾炎伴神炎伴神经性耳性耳聋、肾盂盂肾炎等炎等)，多伴有其他神，多伴有其他神经系系统症状如惊厥、智力低下，症状如惊厥、智力低下，n【实验室室检查及及诊断断】血脯氨酸或血脯氨酸或羟脯氨脯氨酸酸浓度增高，高脯氨酸血症度增高，高脯氨酸血症型尿内无二型尿内无二氢吡咯吡咯-5-羧酸酸(P5C)，而，而型存在。型存在。n【治治疗】无有效治无有效治疗方法，几乎所有含蛋方法，几乎所有含蛋白的白的饮食中都含脯氨酸，故很食中都含脯氨酸，故很难开展开展饮食食疗法。法。5羟脯氨酸血症羟脯氨酸血症5-Oxoprolinemian5羟脯氨酸血症是一种罕脯氨酸血症是一种罕见的的临床症状，是由于缺乏谷氨床症状，是由于缺乏谷氨酰循循环中所需的三种中所需的三种酶之一所之一所导致的。致的。这个循个循环以谷胱甘以谷胱甘肽的形式提供的形式提供给机体抗氧化机体抗氧化剂。三种。三种酶相相继负责转化化5羟脯氨酸脯氨酸为谷胱甘谷胱甘肽，任一种，任一种酶的缺乏将的缺乏将导致致5羟脯氨酸血脯氨酸血症，缺乏两种将症，缺乏两种将导致低谷胱甘致低谷胱甘肽。n通常在新生儿通常在新生儿阶段表段表现为显著的代著的代谢酸毒症、溶血性酸毒症、溶血性贫血、血、电解解质失衡和黄疸。度失衡和黄疸。度过初始初始发病期的患者之后可能会有病期的患