氨基甙类抗生素课件

第第41章章 氨基苷类及多粘菌素类抗氨基苷类及多粘菌素类抗生素生素aminoglycosides/polymyxinsantibiotics主讲：李世刚主讲：李世刚 1.第一节第一节 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素aminoglycosides其化学结构的基本骨架为其化学结构的基本骨架为氨基苷氨基苷和和氨基环醇氨基环醇通过通过氧桥氧桥连接而成的苷类。连接而成的苷类。按来源分两类按来源分两类:天然品天然品:主要由链霉菌和小单胞菌产生。主要由链霉菌和小单胞菌产生。半合成品半合成品：天然品经结构改造获得。：天然品经结构改造获得。2.天然品天然品包括：包括：链霉素链霉素streptomycin、卡那卡那kanamycin、大观大观spectinomycin、妥布妥布tobramycin、新霉素新霉素neomycin 及庆大及庆大gentamicin、西索米星西索米星sisomicin、小诺米星小诺米星micromicin、阿司米星阿司米星astromicin人工半合成品人工半合成品包括：包括：阿米卡星阿米卡星amikacin、奈替米星奈替米星netilmicin、地贝卡星地贝卡星dibekacin、阿贝卡星阿贝卡星arbekacin、异帕米星异帕米星ispamicin、卡那霉素卡那霉素B bekanamycin等。等。3.一、氨基苷类抗生素的共性一、氨基苷类抗生素的共性Common Properties of Aminoglycosides1、抗菌谱、抗菌谱广广，G+球菌球菌、G-杆菌杆菌包括铜绿假包括铜绿假 单胞菌有作用。单胞菌有作用。2、在、在碱性环境碱性环境中抗菌效力中抗菌效力增强增强，与，与-内酰胺内酰胺 类伍用有类伍用有协同作用协同作用。3、抗菌机制抗菌机制均为均为抑制抑制细菌细菌蛋白质合成蛋白质合成的的多多 个重要环节个重要环节，可产生杀菌作用。属静止期，可产生杀菌作用。属静止期 杀菌剂杀菌剂。4.4、脂溶性、脂溶性差差，胃肠几乎不吸收，需，胃肠几乎不吸收，需注射注射 给药，蛋白结合率低，主要以给药，蛋白结合率低，主要以原形原形经经 肾排泄肾排泄，尿中浓度高。，尿中浓度高。5、安全范围、安全范围窄窄，不良反应主要表现为，不良反应主要表现为耳耳 毒性、毒性、肾肾毒性、过敏反应以及毒性、过敏反应以及神经肌神经肌肉肉阻断作用。阻断作用。5.抗菌作用抗菌作用 Antibacterial actions是静止期杀菌药是静止期杀菌药,具广谱抗菌作用。具广谱抗菌作用。1、对各种、对各种需氧需氧G-杆菌杆菌 如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、变性杆菌属等有、变性杆菌属等有强大强大抗菌活抗菌活性。性。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌（结核杆菌结核杆菌）也）也有有抗菌作用。抗菌作用。6.抗菌作用抗菌作用2、对、对G-球菌球菌，如淋球菌、脑膜炎球菌，如淋球菌、脑膜炎球菌较差。较差。3、对金葡菌和表皮、对金葡菌和表皮葡萄球葡萄球菌有菌有较好较好抗菌活抗菌活性。对各型性。对各型链球菌链球菌、肠球菌、肠球菌差差。4、对各种、对各种厌氧菌厌氧菌均均无效无效。与与-内酰胺类内酰胺类lactams合用，对肠球菌合用，对肠球菌属、李斯特菌属、草绿色链球菌、铜绿假属、李斯特菌属、草绿色链球菌、铜绿假单胞菌可产生单胞菌可产生协同抗菌协同抗菌作用。作用。7.抗菌作用抗菌作用对对G-杆菌和杆菌和G+球菌有明显球菌有明显抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）。）。PAE：指细菌与一定浓度的抗生素接触后，：指细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至当抗生素浓度下降至MIC以下以下或或消失消失时，时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。其对细菌生长仍有持续性抑制效应。8.抗菌机制：抗菌机制：阻碍细菌蛋白质的合成。阻碍细菌蛋白质的合成。起始阶段起始阶段细菌蛋白质合成分为三个阶段细菌蛋白质合成分为三个阶段 肽链延伸阶段肽链延伸阶段 终止阶段终止阶段9.10.氨基甙类能影响蛋白质合成的氨基甙类能影响蛋白质合成的许多许多环节：环节：1、起始阶段：起始阶段：Interference with“initiation complex”of peptide formation1）与细菌核糖体）与细菌核糖体30S亚基结合，抑制亚基结合，抑制mRNA起始密码子起始密码子AUG,抑制抑制30S始动复合始动复合物的形成物的形成，而，而抑制抑制蛋白质合成的蛋白质合成的开始开始。2）阻止氨酰）阻止氨酰tRNA在在A位的正确定位，妨位的正确定位，妨碍了甲硫氨酰碍了甲硫氨酰tRNA的结合，干扰功能性的结合，干扰功能性核糖体的组装，核糖体的组装，抑制抑制70S始动复合物的形始动复合物的形成成；11.2、肽链延伸阶段肽链延伸阶段 Causing misreading of mRNA Causing misreading of mRNA which results in incorrect amino acid incorporationwhich results in incorrect amino acid incorporation 选择性地与选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如亚基上靶蛋白结合（如P10），使），使tRNA与与mRNA上的密码上的密码错误匹配错误匹配，导致异常的、无功能的蛋白质合成；导致异常的、无功能的蛋白质合成；3、终止阶段终止阶段 Blocking the releasing of synthesized Blocking the releasing of synthesized polypeptide polypeptide 阻碍终止因子与核蛋白体阻碍终止因子与核蛋白体A位终止密码子位终止密码子(UAAUGAUAG)结合，使已合成肽链不能结合，使已合成肽链不能释放，并阻止释放，并阻止70S核蛋白体解离，使核蛋白核蛋白体解离，使核蛋白体体耗竭耗竭。12.13.此外此外 Promotion of polysomal dissociation into Promotion of polysomal dissociation into nonfunctional monosomenonfunctional monosome氨基甙类通过氨基甙类通过离子吸附离子吸附作用附着于细菌体表作用附着于细菌体表面面或或通过通过抑制细胞膜蛋白质抑制细胞膜蛋白质合成，造成胞膜合成，造成胞膜缺损，影响细菌膜屏障功能，使药物缺损，影响细菌膜屏障功能，使药物更易进更易进入胞浆内入胞浆内而增强作用，致使胞膜结构破坏，而增强作用，致使胞膜结构破坏，通透性增加通透性增加，胞内重要物质，胞内重要物质外漏外漏。由于以上综合作用，而导致细菌死亡。由于以上综合作用，而导致细菌死亡。14.体内过程：体内过程：PharmacokineticsPharmacokinetics1、氨基甙类极性强，解离度大，在胃肠、氨基甙类极性强，解离度大，在胃肠道道不吸收不吸收或或极少吸收，极少吸收，一般可肌肉或静一般可肌肉或静滴。口服滴。口服可用于胃肠道消毒可用于胃肠道消毒，但肾功损，但肾功损害时，多次口服可蓄积中毒。害时，多次口服可蓄积中毒。为避免血药浓度过高致不良反应，通为避免血药浓度过高致不良反应，通常常不主张静脉注射不主张静脉注射，本类中除链霉素，本类中除链霉素（35%35%）外与血浆蛋白很少结合外与血浆蛋白很少结合（10%10%以下）以下）以下）以下）。15.2、药物主要分布于、药物主要分布于细胞外液细胞外液，组织，组织与细胞内药物含量较低。与细胞内药物含量较低。在在肾皮质肾皮质和和内耳内、外淋巴液内耳内、外淋巴液可有较可有较高浓度蓄积。高浓度蓄积。不能透过血脑屏障不能透过血脑屏障，甚至在脑膜炎时，甚至在脑膜炎时也难达有效浓度。也难达有效浓度。16.肾皮质肾皮质内药物浓度可内药物浓度可超过超过血药浓血药浓度度1050倍，倍，消除消除T1/2达达112693小时，小时，肾内药物蓄积浓度越高，肾毒性越大。肾内药物蓄积浓度越高，肾毒性越大。氨基甙类可进入氨基甙类可进入内耳外淋巴液内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其浓度与用药量成正比，其T1/2较血浆较血浆T1/2长长56倍（图倍（图40-2），当肾功减退），当肾功减退时其浓度与时其浓度与T1/2均明显增加。均明显增加。17.3、氨基甙类在体内不被代谢，约、氨基甙类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排出，尿药浓极以原形经肾小球过滤排出，尿药浓极高约为血浓的高约为血浓的25100倍。见表倍。见表40-118.耐药性耐药性ResistanceResistance 本类药之间有交叉耐药现象。本类药之间有交叉耐药现象。耐药机制：耐药机制：Mechanisms of the resistanceMechanisms of the resistance 1、产生、产生灭活酶灭活酶：inactivating enzymesinactivating enzymes主要机制，包括乙酰化酶主要机制，包括乙酰化酶acetylase、腺苷酰、腺苷酰化酶化酶adenylase和磷酸化酶和磷酸化酶phosphorylase，可，可将乙酰基、腺苷酰基、磷酰基连接到氨基苷将乙酰基、腺苷酰基、磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，阻碍药物对蛋白质合成类的氨基或羟基上，阻碍药物对蛋白质合成的抑制作用。的抑制作用。19.耐药性耐药性 不同类型的酶可灭活不同抗生素，不同类型的酶可灭活不同抗生素，但这些酶对多种抗生素可产生灭活作但这些酶对多种抗生素可产生灭活作用，因而他们之间存在用，因而他们之间存在交叉耐药交叉耐药现象。现象。2、菌体胞膜、菌体胞膜膜孔蛋白膜孔蛋白结构的改变，可结构的改变，可降低对药物的降低对药物的通透性通透性。Membrane permeability changed to cause failure of aminoglycosides to penetrate the cytoplasmic membrane 20.耐药性耐药性3、细菌可通过改变氧依赖性主动转运系、细菌可通过改变氧依赖性主动转运系统，抑制药物与细菌体内核糖体统，抑制药物与细菌体内核糖体30S亚基亚基结合，而结合，而减少减少药物被细菌细胞膜药物被细菌细胞膜摄取摄取。4、细菌对、细菌对靶位靶位蛋白的蛋白的修饰修饰作用，即作用，即30S亚基上亚基上S12蛋白质中的一个蛋白质中的一个aa被替代，而被替代，而不能结合氨基苷类药物，不能结合氨基苷类药物，亲和力下降亲和力下降。21.不良反应：不良反应：1、耳毒性耳毒性 临床可分为二类：临床可分为二类：前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍、视力减退。眼球震颤、平衡障碍、视力减退。耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退或耳耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退或耳聋。聋。22.耳毒性的许多耳毒性的许多自觉症状并不明显自觉症状并不明显，仪器监测可显示有前庭功能或听力损害仪器监测可显示有前庭功能或听力损害（称（称“亚临床耳毒性亚临床耳毒性”）发生率达）发生率达1020%，最先影响高频听力，随后波及低频部，最先影响高频听力，随后波及低频部分。分。耳毒性机制耳毒性机制可能是内耳淋巴液中药可能是内耳淋巴液中药浓过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细浓过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢及能量产生和利用，导致内胞的糖代谢及能量产生和利用，导致内耳毛细胞膜上耳毛细胞膜上Na+-K+-ATP酶酶功能障碍，功能障碍，终使终使毛细胞毛细胞的功能受损。的功能受损。23.防止和减少耳毒性的措施防止和减少耳毒性的措施：1、治疗中注意观察、治疗中注意观察早期症状早期症状，（耳鸣、眩晕）；（耳鸣、眩晕）；（耳鸣、眩晕）；（耳鸣、眩晕）；2、进行、进行听力监测听力监测；3、根据患者肾功能及血浓调整用药剂量；、根据患者肾功能及血浓调整用药剂量；4、避免与高效利尿药或其他耳毒性药（多、避免与高效利尿药或其他耳毒性药（多粘菌素、两性霉素粘菌素、两性霉素B）合用。）合用。5、其耳毒性可影响子宫内的胎儿，故孕妇、其耳毒性可影响子宫内的胎儿，故孕妇禁用。禁用。24.2、肾毒性肾毒性 经肾排泄，药物与肾组织亲和力极高，经肾排泄，药物与肾组织亲和力极高，在肾皮质髓质内蓄积，尤其在近曲小管上在肾皮质髓质内蓄积，尤其在近曲小管上皮细胞的皮细胞的溶酶体内溶酶体内，溶酶体因，溶酶体因肿胀而破裂肿胀而破裂，使大量的使大量的溶酶体酶溶酶体酶和聚集和聚集药物药物释放释放。溶酶体酶溶酶体酶损害损害线粒体线粒体，减少能量产生；，减少能量产生；药物药物可与可与Ca2+络合，络合，干扰钙调节转运过干扰钙调节转运过程。引起程。引起肾小管肿胀肾小管肿胀甚至甚至急性坏死急性坏死，主要，主要损害近曲小管上皮细胞，但损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球不影响肾小球。25.可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，严重者可发生氮质血症及无尿。老年人严重者可发生氮质血症及无尿。老年人及肾功不良者更易发生。及肾功不良者更易发生。肾功能减退可肾功能减退可进一步加重进一步加重其耳毒性和其耳毒性和其他毒性。其他毒性。26.3、神经肌肉阻断作用、神经肌肉阻断作用 此与剂量、给药途径有关，静注速此与剂量、给药途径有关，静注速度过快或同时应用肌松剂与全麻药易发度过快或同时应用肌松剂与全麻药易发生。生。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，和呼吸衰竭，重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。27.机制：机制：药物可能与药物可能与Ca2+络合使体液内络合使体液内Ca2+水平降低，或与水平降低，或与Ca2+竞争，竞争，阻止乙酰胆阻止乙酰胆碱释放碱释放并并降低突触后膜对降低突触后膜对Ach的敏感性，的敏感性，造成神经肌肉接头处造成神经肌肉接头处传递阻断传递阻断。引起心。引起心肌抑制、血压下降，肢体瘫痪、呼吸肌肌抑制、血压下降，肢体瘫痪、呼吸肌麻痹呼吸衰竭。麻痹呼吸衰竭。（可用（可用钙剂钙剂或或新斯的明新斯的明解救）解救）28.4、过敏反应、过敏反应 引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热、引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热、血管神经性水肿等，及过敏休克。尤其链霉血管神经性水肿等，及过敏休克。尤其链霉素发生率仅次于青素发生率仅次于青G，近年庆大也有。，近年庆大也有。5、其他反应、其他反应 GPT升高，面、口周围发麻，周围神经升高，面、口周围发麻，周围神经炎，血小板下降，中性粒细胞下降及贫血。炎，血小板下降，中性粒细胞下降及贫血。29.药物相互作用药物相互作用1、与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多、与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素、万古霉素合用能粘菌素、万古霉素合用能增加肾毒性增加肾毒性。2、与高效利尿药及甘露醇等能、与高效利尿药及甘露醇等能增加其耳增加其耳毒性。毒性。30.药物相互作用药物相互作用3、苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺、苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可药可掩盖掩盖其耳毒性。其耳毒性。4、与肌松剂、全麻药合用可、与肌松剂、全麻药合用可增强肌肉松增强肌肉松弛作用弛作用，而导致呼吸抑制。，而导致呼吸抑制。31.二、主要氨基苷类抗生素药理特点及应用二、主要氨基苷类抗生素药理特点及应用1、链霉素、链霉素streptomycin 由链霉菌培养液提取而得，口服不吸收，由链霉菌培养液提取而得，口服不吸收，肌肉注射吸收快，肌肉注射吸收快，3045分钟达峰值，分钟达峰值，蛋白结合蛋白结合率为率为35%，T1/2为为23小时，小时，40岁以上可延长达岁以上可延长达9小时。小时。肾功衰竭者可延长至肾功衰竭者可延长至50110h32.对多数对多数G-菌菌有强大抗菌作用，尤其对有强大抗菌作用，尤其对结结核杆菌核杆菌有较强抗菌活性，但其毒性与耐药性有较强抗菌活性，但其毒性与耐药性限制了临床应用，对限制了临床应用，对铜绿假单胞菌的活性差铜绿假单胞菌的活性差，是本类中最低的。是本类中最低的。目前临床主要用于：目前临床主要用于：（1）鼠疫与兔热病（首选药，有特效），与）鼠疫与兔热病（首选药，有特效），与四环素合用，是目前治疗鼠疫最有效手段。四环素合用，是目前治疗鼠疫最有效手段。（2）结核病结核病 现常与其他抗结核病药合用，现常与其他抗结核病药合用，延长耐药性；延长耐药性；33.（3）感染性心内膜炎）感染性心内膜炎 草绿色链球菌引起草绿色链球菌引起 者，与青霉素合用为首选，肠球菌引者，与青霉素合用为首选，肠球菌引 起者也可青、链合用；起者也可青、链合用；（4）预防细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道、）预防细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道、泌尿系统手术后感染，泌尿系统手术后感染，链、青合用。链、青合用。34.不良反应：不良反应：常见的为常见的为耳毒性耳毒性，神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞其次，肾其次，肾毒性少见，毒性少见，头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调、眼头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调、眼球震颤。严重者可致耳聋。球震颤。严重者可致耳聋。也可引起也可引起过敏性休克过敏性休克，常发生于用药后，常发生于用药后10min内突然。内突然。肾功不全者慎用。肾功不全者慎用。35.2、庆大霉素、庆大霉素gentamicin 临床临床常用常用氨基甙类药，广泛用于敏氨基甙类药，广泛用于敏感菌感染：感菌感染：是是G-杆菌感染的主要抗菌药，如杆菌感染的主要抗菌药，如G-菌引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎菌引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等。等。绿脓杆菌绿脓杆菌感染，庆大与羧苄西林合感染，庆大与羧苄西林合用可获用可获协同作用协同作用，但，但二者不可混合二者不可混合（可降（可降低活性）。低活性）。36.2、庆大霉素、庆大霉素gentamicin 肠球菌心内膜炎，与青肠球菌心内膜炎，与青G 合用；合用；G-杆菌心内膜炎，与羧苄西林合用。杆菌心内膜炎，与羧苄西林合用。口服用于口服用于肠道感染肠道感染或或肠道术前准备肠道术前准备和和术后感染术后感染。局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻感染，但可引起光敏感反应，大耳、鼻感染，但可引起光敏感反应，大面积使用易吸收中毒。面积使用易吸收中毒。37.不良反应不良反应耳毒性耳毒性是最重要的不良反应，对前庭神经是最重要的不良反应，对前庭神经功能损害大于对耳蜗的损害。功能损害大于对耳蜗的损害。肾毒性肾毒性，停药可恢复，但极个别可继续加，停药可恢复，但极个别可继续加重至尿毒症而死亡。重至尿毒症而死亡。胃肠道反应，胃肠道反应，神经肌肉阻断作用。神经肌肉阻断作用。38.3、妥布霉素、妥布霉素tobramycin 来自链丝菌培养液，也可从卡那霉素来自链丝菌培养液，也可从卡那霉素B脱脱氧制备。氧制备。对大多数对大多数G-菌如肠杆菌科细菌、菌如肠杆菌科细菌、绿脓杆菌绿脓杆菌及及G+葡萄球菌有良好抗菌作用。葡萄球菌有良好抗菌作用。最突出的是对最突出的是对绿脓杆菌绿脓杆菌作用较庆大作用较庆大强强25倍倍，且对庆大耐药者仍有效。且对庆大耐药者仍有效。对肺炎杆菌、肠杆菌属与变性杆菌属的作对肺炎杆菌、肠杆菌属与变性杆菌属的作用较庆大强，对沙雷菌、沙门菌作用弱。用较庆大强，对沙雷菌、沙门菌作用弱。39.3、妥布霉素、妥布霉素tobramycin 对链球菌、肠球菌、对链球菌、肠球菌、厌氧菌厌氧菌及除绿及除绿脓杆菌外的假单孢菌属脓杆菌外的假单孢菌属无效无效。可用于各种可用于各种严重严重的的G-杆菌感染杆菌感染，绿，绿脓杆菌感染脓杆菌感染、感染性心内膜炎。、感染性心内膜炎。不良反应不良反应有耳毒性、肾毒性，低于有耳毒性、肾毒性，低于庆大霉素。也可引起胃肠反应，庆大霉素。也可引起胃肠反应，GPT升升高，神经肌肉阻滞，二重感染等。高，神经肌肉阻滞，二重感染等。40.4、西索米星、西索米星sisomicin 抗抗绿脓杆菌绿脓杆菌作用比庆大作用比庆大强但不如强但不如妥布妥布，对金葡菌、克雷伯菌属、球菌，对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变性杆菌、化脓性球属、大肠杆菌、变性杆菌、化脓性球菌有良效。临床用于敏感菌感染，但菌有良效。临床用于敏感菌感染，但毒性毒性比庆大大比庆大大两倍两倍。已少用。已少用。41.5、奈替米星、奈替米星netilmicin 是是sisomicin的半合成衍生物，为新的的半合成衍生物，为新的氨基甙类抗生素。氨基甙类抗生素。其显著其显著特点特点是对多种氨基苷类是对多种氨基苷类钝化酶稳定，钝化酶稳定，因而对多种耐药菌有抗菌作用。因而对多种耐药菌有抗菌作用。42.5、奈替米星、奈替米星netilmicin 对对G-杆菌杆菌有较强抗菌活性（如大肠杆有较强抗菌活性（如大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷杆菌、各型变性菌、克雷伯杆菌属、沙雷杆菌、各型变性杆菌和绿脓杆菌）。杆菌和绿脓杆菌）。对流感嗜血杆菌、沙门菌、志贺菌、对流感嗜血杆菌、沙门菌、志贺菌、奈瑟菌也有效。奈瑟菌也有效。不良反应不良反应 耳、肾毒性轻，偶可引起头耳、肾毒性轻，偶可引起头痛、视力模糊、皮疹、痛、视力模糊、皮疹、GPT、碱性磷酸酶、碱性磷酸酶、胆红素增高等变化。胆红素增高等变化。43.6、阿米卡星、阿米卡星amikacin,又称丁胺卡那霉素又称丁胺卡那霉素，是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱是本类药物中谱是本类药物中最广的最广的，其突出其突出优点优点是对许多肠道是对许多肠道G-菌和绿脓菌和绿脓杆菌所产生的杆菌所产生的钝化酶稳定钝化酶稳定，因而主要用于，因而主要用于治疗对其他氨基甙类耐药菌株（包括绿脓治疗对其他氨基甙类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染。杆菌）所致的感染。但对但对amikacin耐药者均对其他氨基苷耐药者均对其他氨基苷类耐药。类耐药。44.6、阿米卡星、阿米卡星amikacin 与羧苄西林与羧苄西林carbenicillin或头孢噻吩或头孢噻吩cefalothin合用治疗中性粒细胞减少或其他合用治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染可获满意疗效。免疫缺陷者感染可获满意疗效。耐药性耐药性：可为可为G-菌产生的乙酰转移酶菌产生的乙酰转移酶所所钝化钝化而耐药而耐药 此外，由于细胞壁此外，由于细胞壁屏障作用屏障作用，使药物，使药物不能有效渗入菌体内也可导致耐药株产生。不能有效渗入菌体内也可导致耐药株产生。45.6、阿米卡星、阿米卡星amikacin 对对耐耐其他氨基甙类的其他氨基甙类的G-杆菌及耐青杆菌及耐青的金葡菌也有效。的金葡菌也有效。适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨关节、腹腔及创口部位的软组织、骨关节、腹腔及创口部位的感染。感染。耳毒性耳毒性主要表现为耳蜗神经损害，肾主要表现为耳蜗神经损害，肾毒性是本类中较低，较少引起神经肌毒性是本类中较低，较少引起神经肌肉阻断作用，长期应用可致二重感染。肉阻断作用，长期应用可致二重感染。46.7、新霉素新霉素 neomycin 毒性大，不宜注射，口服吸收少，毒性大，不宜注射，口服吸收少，可用于肠道感染和消毒。局部外用治可用于肠道感染和消毒。局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。疗皮肤粘膜浅表感染。47.8、卡那霉素、卡那霉素kanamycin 对多数对多数G-菌及菌及结核菌结核菌有效，有效，但对绿脓杆菌和但对绿脓杆菌和G+球菌球菌无效无效，由于毒性，由于毒性及耐药菌较多，临床已少用。及耐药菌较多，临床已少用。不良反应不良反应：耳毒性耳毒性常见耳蜗神经损害，前常见耳蜗神经损害，前庭损害不多见。庭损害不多见。肾毒性肾毒性大于链霉素，也可大于链霉素，也可引起引起神经肌肉阻断神经肌肉阻断作用和胃肠反应。作用和胃肠反应。48.第二节第二节 多粘菌素类多粘菌素类polymyxins 是从多粘杆菌的培养液中发现的一组是从多粘杆菌的培养液中发现的一组抗生素抗生素,含有多黏菌素含有多黏菌素A、B、C、D、E、M等多种成分，其中多粘菌素等多种成分，其中多粘菌素B、E、M用于临床，其他因毒性太大已被淘汰。而用于临床，其他因毒性太大已被淘汰。而多粘菌素多粘菌素B、E、M也因毒性较强，主要也因毒性较强，主要供供局部局部应用。应用。49.多粘菌素多粘菌素B polymyxin Bpolymyxin B和粘菌素和粘菌素polymyxin Epolymyxin E 属多肽抗生素，性质稳定，二者有相属多肽抗生素，性质稳定，二者有相似的药理作用、体内过程、不良反应及临似的药理作用、体内过程、不良反应及临床应用。床应用。对多数对多数G-杆菌杆菌有强大杀灭作用。有强大杀灭作用。50.特点：特点：1、多粘菌素类属、多粘菌素类属慢效杀菌剂慢效杀菌剂，对生，对生长长繁殖期和静止期繁殖期和静止期的细菌都有效。的细菌都有效。2、与利福平、磺胺类和、与利福平、磺胺类和TMP合用对合用对某些细菌有协同抗菌作用。某些细菌有协同抗菌作用。51.多粘菌素抗菌机制多粘菌素抗菌机制：主要作用于细菌细胞膜，药物有带主要作用于细菌细胞膜，药物有带“+”电荷电荷 的游离的游离氨基氨基，可与，可与G-菌细胞外膜菌细胞外膜的磷脂上带的磷脂上带“-”电荷的电荷的磷酸根磷酸根结合形成结合形成复合物，亲脂链即插入膜内脂肪链之复合物，亲脂链即插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，间，解聚细胞膜结构，使细胞膜通透使细胞膜通透性增加性增加，胞内重要物质外漏，导致细胞内重要物质外漏，导致细菌死亡。菌死亡。52.耐药性耐药性 多粘菌素多粘菌素很少出现耐药菌株很少出现耐药菌株，而一，而一旦出现则本类药之间有旦出现则本类药之间有交叉耐药交叉耐药现象。现象。体内过程体内过程 口服不吸收，肌内注射可吸收，血口服不吸收，肌内注射可吸收，血浆蛋白结合率低，可分布到全身，但分浆蛋白结合率低，可分布到全身，但分子质量较大，不易渗入胸腔、关节腔和子质量较大，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内，感染灶内，难透入脑脊液难透入脑脊液中。体内代谢中。体内代谢慢，主要经肾排泄。慢，主要经肾排泄。53.临床应用临床应用主要用于耐药的主要用于耐药的G-菌感染：菌感染：1、严重的、严重的铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染感染 全身或全身或局部局部用于烧伤，全身或用于烧伤，全身或鞘内鞘内给药治疗铜绿假单给药治疗铜绿假单胞菌性的胞菌性的脑膜炎脑膜炎。2、其他耐药、其他耐药G-杆菌感染杆菌感染 与利福平、磺与利福平、磺胺、胺、TMP等合用治疗多重耐药的等合用治疗多重耐药的G-杆菌引杆菌引起的院内感染。起的院内感染。54.临床应用临床应用 3、可、可局部用于局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤、粘敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。也可口服用膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。也可口服用于于肠道手术前准备肠道手术前准备。不良反应不良反应 毒性大毒性大 1、肾毒性肾毒性 肾小管上皮细胞损害，甚至急肾小管上皮细胞损害，甚至急性肾小管坏死，一般停药后可恢复，有时性肾小管坏死，一般停药后可恢复，有时可继续加重。可继续加重。55.不良反应不良反应 2、神经毒性神经毒性，轻者表现为头晕、面部，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，严重时出现意识麻木和周围神经炎，严重时出现意识混乱、昏迷、共济失调等。也可出现混乱、昏迷、共济失调等。也可出现可逆性神经肌肉阻滞，且与氨基苷类可逆性神经肌肉阻滞，且与氨基苷类引起的不同，为非竞争性阻滞，不能引起的不同，为非竞争性阻滞，不能用新斯的明解救。所致呼吸抑制只能用新斯的明解救。所致呼吸抑制只能进行人工呼吸抢救。进行人工呼吸抢救。56.不良反应不良反应 3、变态反应变态反应：皮疹、药热等。气溶吸入可：皮疹、药热等。气溶吸入可引起支气管痉挛。引起支气管痉挛。4、其他其他：偶见肝毒性和白细胞减少，注射：偶见肝毒性和白细胞减少，注射刺激等。刺激等。57.相互作用相互作用1、与氨基苷类、万古霉素、甲氧西林、与氨基苷类、万古霉素、甲氧西林等合用增强肾毒性。等合用增强肾毒性。2、与箭毒、肌松剂、麻醉药合用增强、与箭毒、肌松剂、麻醉药合用增强神经肌肉阻滞作用。神经肌肉阻滞作用。3、酸化尿液可增强其抗菌活性。、酸化尿液可增强其抗菌活性。58.多粘菌素多粘菌素M polymyxin M 其盐酸盐口服吸收好，肌内或皮下注射其盐酸盐口服吸收好，肌内或皮下注射可迅速吸收。可迅速吸收。但硫酸盐口服不吸收。但硫酸盐口服不吸收。作用同多粘菌素作用同多粘菌素B，主要用于，主要用于铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌等等G-杆菌感染。杆菌感染。59.个人观点供参考，欢迎讨论！