长效支气管扩张剂在COPD中治疗ppt课件

长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗浙江省台州医院呼吸内科浙江省台州医院呼吸内科 冯加喜冯加喜长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1 1长效支气管扩张剂在COPD中治疗浙江省台州医院呼吸内科长效支COPD的患病率全球范围4-10%1亚太地区6.3%2中国（40岁及以上人群）8.2%31.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-16921.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-1692 2.2.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004.3.Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press 3.Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press中国约有中国约有4300万万 COPD患者患者长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2 2COPD的患病率全球范围4-10%11.HaCOPD的患病率(续)中国BOLD研究*MaleVSFemale:P0.01;MaleVSFemale:P0.01;#UrbanVSRural:P0.01#UrbanVSRural:P0.01Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in pressNanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press12.112.14.94.97.87.812.712.75.45.48.88.812.412.45.15.18.28.20 02 24 46 68 8101012121414MaleMaleFemaleFemaleTotalTotalprevalenceofCOPD(%)prevalenceofCOPD(%)UrbanUrbanRuralRuralTotalTotal*#长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3 3COPD的患病率(续)中国BOLD研究*MaleVSCOPD的死亡率COPD是全球范围内致死的主要原因WHO Global Burden of Disease studyWHO Global Burden of Disease study199019901 12 26 63 310109 97 71414缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管病脑血管病脑血管病脑血管病COPDCOPD下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染下呼吸道感染肺癌肺癌肺癌肺癌交通事故交通事故交通事故交通事故结核病结核病结核病结核病胃癌胃癌胃癌胃癌202020201 12 23 34 45 56 67 78 8长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4 4COPD的死亡率COPD是全球范围内致死的主要原因WHO19.30%(1.4M)19.30%(1.4M)肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤19.10%(1.4M)19.10%(1.4M)脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病17.60%(1.28M)17.60%(1.28M)COPDCOPD15.0%(1.0M)15.0%(1.0M)心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病1.2%(90,000)1.2%(90,000)糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病0%0%2%2%4%4%6%6%8%8%10%10%12%12%14%14%16%16%18%18%20%20%死因死因死因死因%（20002000年）年）年）年）COPD的死亡率(续)COPD是中国主要致死性疾病(2000年数据)MOH Disease Control Department and NCDC.Report on Chronic Disease in China.2006.MOH Disease Control Department and NCDC.Report on Chronic Disease in China.2006.Kong Lingzhi.2005 Report in NCDC Annual Conference.Kong Lingzhi.2005 Report in NCDC Annual Conference.长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5 519.30%(1.4M)肿瘤19.10%(1.4M)脑血COPD的死亡率(续)COPD是中国主要致死性疾病(2005年数据)2002005 5年年城市城市居民主要疾病居民主要疾病死亡构成死亡构成占总死亡占总死亡数数(%)(%)农村农村居民主要疾病居民主要疾病死亡构成死亡构成占总死亡数占总死亡数(%)(%)1恶性肿瘤恶性肿瘤22.722.7呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)COPD)23.52 2脑血管病脑血管病22.222.2脑血管病脑血管病21.221.23 3心脏病心脏病17.917.9恶性肿瘤恶性肿瘤20.120.14呼吸系统疾病呼吸系统疾病(主要是主要是COPD)COPD)12.6心脏病心脏病11.811.85 5损伤和中毒损伤和中毒8.38.3损伤和中毒损伤和中毒8.58.5中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴中国卫生统计年鉴2006.2006.长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6 6COPD的死亡率(续)COPD是中国主要致死性疾病(20COPD的定义的定义 GOLD,2006 uuCOPDCOPD是一种是一种可以预防和治疗的疾病可以预防和治疗的疾病,可伴有可伴有一些显著的肺外效应一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈这种气流受限通常呈进行性发展进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。常炎症反应有关。长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7 7COPD的定义GOLD,2006COPD是一种可以预有毒颗粒和气体 肺脏炎症氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修复机制气道高分泌蛋白酶蛋白酶/抗蛋白酶抗蛋白酶系统失衡学说系统失衡学说氧化损伤学说氧化损伤学说 炎症学说炎症学说刺激迷走神经乙酰胆碱释放肺结构破坏平滑肌收缩COPD的发病机制Ref：Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 在在COPDCOPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。-Peter J.Barnes长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗8 8有毒颗粒和气体肺脏炎症氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白COPD的炎症机制的炎症机制Alveolar macrophageCigarette smokeand other environmentalNoxious agentsNeutrophil chemotatic factors,cytokines(IL-6)mediators(LTB4)NeutrophilProteases-1-antitrypsin,SLPI,TIMPsProteaseinhibitorsCD8+lymphocyteNeutrophil elastase,cathepsins,matrix metalloproteinasesmucus hypersecretion(chronic bronchitis)Alveolar wall destruction(emphysema)Modified from Barnes P.Thorax 1998;53:137-147OxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsOxidantsEpithelialEpithelialcellscellsOxidantsOxidantsAbnormal tissuerepairantioxidantsantioxidantsOxidantsOxidants长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗9 9COPD的炎症机制AlveolarmacrophageCi肺部炎症肺部炎症肺部炎症肺部炎症全身炎症全身炎症全身炎症全身炎症靶器官靶器官靶器官靶器官COPD是一全身性疾病是一全身性疾病长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1010肺部炎症全身炎症靶器官COPD是一全身性疾病长效支气管扩张剂COPDCOPD的系统性损害的系统性损害营养代谢异常和体重减轻营养代谢异常和体重减轻营养代谢异常和体重减轻营养代谢异常和体重减轻 1,1,1,1,静息时代谢率增加静息时代谢率增加静息时代谢率增加静息时代谢率增加 2,2,2,2,人体组成成分的异常人体组成成分的异常人体组成成分的异常人体组成成分的异常 3,3,3,3,氨基酸代谢的异常氨基酸代谢的异常氨基酸代谢的异常氨基酸代谢的异常骨骼肌功能障碍骨骼肌功能障碍骨骼肌功能障碍骨骼肌功能障碍 1,1,1,1,骨骼肌量的减少骨骼肌量的减少骨骼肌量的减少骨骼肌量的减少 2,2,2,2,骨骼肌结构骨骼肌结构骨骼肌结构骨骼肌结构/功能的异常功能的异常功能的异常功能的异常其它其它其它其它:1,1,1,1,心血管的影响心血管的影响心血管的影响心血管的影响 2,2,2,2,神经系统的影响神经系统的影响神经系统的影响神经系统的影响 3,3,3,3,骨骼的影响骨骼的影响骨骼的影响骨骼的影响 4,4,4,4,骨髓的影响骨髓的影响骨髓的影响骨髓的影响长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1111COPD的系统性损害营养代谢异常和体重减轻长效支气管扩张剂在营养代谢异常和体重减轻营养代谢异常和体重减轻uu营养代谢异常：营养代谢异常：营养代谢异常：营养代谢异常：uu体重减轻：体重减轻：体重减轻：体重减轻：50%50%的重度的重度的重度的重度COPDCOPD及及及及1015%1015%的轻的轻的轻的轻-中度中度中度中度COPDCOPD有体重减轻。有体重减轻。有体重减轻。有体重减轻。uuBMIBMI与与与与COPD COPD 的预后有关。的预后有关。的预后有关。的预后有关。热量摄入热量摄入基础代谢率基础代谢率中间代谢中间代谢人体成份的改变人体成份的改变长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1212营养代谢异常和体重减轻营养代谢异常：热量摄入长效支气管扩张剂COPD:BMI与病死率uuCopenhagenCopenhagen:2,132subjects:2,132subjectswithCOPDwithCOPDuu2020年随访年随访(19751995(19751995年年)uuCOPDCOPD相关性死亡相关性死亡率的相关因素分析率的相关因素分析(相对危险度相对危险度,RR),RR)uu低低BMIBMI提示提示COPDCOPD预后不良预后不良.长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1313COPD:BMI与病死率Copenhagen:2,132COPD的骨骼肌功能障碍的骨骼肌功能障碍uu骨骼肌体积减少骨骼肌体积减少,肌力下降肌力下降uu肌纤维类型肌纤维类型:型肌纤维比例减少型肌纤维比例减少,型肌型肌纤维增加纤维增加uu肌肉毛细血管密度降低肌肉毛细血管密度降低.uu肌肉的代谢活性异常肌肉的代谢活性异常:肌肉氧化酶、柠檬酸肌肉氧化酶、柠檬酸合成酶和合成酶和3 羟辅酶脱氢酶活性均降低羟辅酶脱氢酶活性均降低,长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1414COPD的骨骼肌功能障碍骨骼肌体积减少,肌力下降长效支气管扩COPD增加心血管病的危险性增加心血管病的危险性长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1515COPD增加心血管病的危险性长效支气管扩张剂在COPD中治疗Copyright2002AmericanHeartAssociationEngstrom,G.et al.Circulation 2002;106:2555-2560心血管事件的发生与肺功能分层相关心血管事件的发生与肺功能分层相关长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1616Copyright2002AmericanHeartCOPD的系统性损害的机制的系统性损害的机制与与与与COPDCOPDCOPDCOPD自身有关：自身有关：自身有关：自身有关：炎症反应（肺内及肺外）炎症反应（肺内及肺外）炎症反应（肺内及肺外）炎症反应（肺内及肺外）组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧 因气急而活动减少因气急而活动减少因气急而活动减少因气急而活动减少与与与与COPDCOPDCOPDCOPD的致病因素有关：的致病因素有关：的致病因素有关：的致病因素有关：吸烟吸烟吸烟吸烟 遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素其它：目前仍未明确的原因。其它：目前仍未明确的原因。其它：目前仍未明确的原因。其它：目前仍未明确的原因。长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1717COPD的系统性损害的机制与COPD自身有关：长效支气管扩张症症 状状咳咳咳咳 嗽嗽嗽嗽 咯咯咯咯 痰痰痰痰气气气气 急急急急危险因素危险因素 吸烟吸烟吸烟吸烟职业职业职业职业室内外空气污染室内外空气污染室内外空气污染室内外空气污染肺功能检查肺功能检查肺功能检查肺功能检查COPDCOPD的诊断的诊断的诊断的诊断长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1818症状咳嗽咯痰气急危险因素吸烟长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗1919长效支气管扩张剂在COPD中治疗19Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 591-597,2005CHEST 2004;126:1855-1860长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2020AmJRespirCritCareMedVolLung Volumes in Obstructive DiseaseLung Volumes in Obstructive DiseaseNormalNormalCOPDCOPDRVRVRVRVTLCTLCFRCFRCRoom toRoom toBreatheBreatheRoom toRoom toBreatheBreatheTLCTLCFRCFRCVolumeVolume长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2121LungVolumesinObstructiveDiCOPD的临床分级与生存率长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2222COPD的临床分级与生存率长效支气管扩张剂在COPD中治疗2GOLD指南：COPD治疗目标uu缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状uu预防疾病进展预防疾病进展预防疾病进展预防疾病进展uu提高运动耐力提高运动耐力提高运动耐力提高运动耐力uu改善健康状况改善健康状况改善健康状况改善健康状况uu预防和治疗急性加重预防和治疗急性加重预防和治疗急性加重预防和治疗急性加重uu预防和治疗合并症预防和治疗合并症预防和治疗合并症预防和治疗合并症uu降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率uu预防或减少药物治疗的不良反应预防或减少药物治疗的不良反应预防或减少药物治疗的不良反应预防或减少药物治疗的不良反应Ref：GOLD Workshop Report(2006)长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2323GOLD指南：COPD治疗目标缓解症状Ref：GOLDWNaturalHistoryofCOPDNaturalHistoryofCOPDNever SmokedNever SmokedNever QuitNever QuitQuit before SymptomaticQuit before SymptomaticQuit after SymptomaticQuit after SymptomaticFEVFEV1120406080AgePeto,FletcherPeto,Fletcher长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2424SymptomsNaturalHistoryofCOP FEVFEV1 1/FVC/FVC 70%80%80%predictedpredictedFEVFEV1 1/FVC /FVC 70%70%50%50%FEV FEV1 1 80%80%predicted predictedFEVFEV1 1/FVC /FVC 70%70%30%30%FEVFEV1 1 50%50%predictedpredictedFEVFEV1 1/FVC 70%/FVC 70%FEVFEV1 1 30%30%predictedpredictedoror FEV FEV1 1 50%50%predicted plus predicted plus chronic chronic respiratory respiratory failurefailureAdd regular treatment with one or more long-acting bronchodilators(when needed);Add rehabilitationAdd inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations Active reduction of risk factor(s);influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator(when needed)Add long term oxygen if chronic respiratory failure.Consider surgical treatments 稳定期药物的治疗 GOLD 2006 长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2525FEV1/FVC70%FEV1/FVC70%治疗的第一步长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2626治疗的第一步长效支气管扩张剂在COPD中治疗26戒烟与肺功能戒烟与肺功能戒烟与肺功能戒烟与肺功能Connett JE,et al.Am J Epidemiol.2003;157:973-979.Scanlon PD,et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:381-390.SC=smoking cessation;CS=continued smoking.SC=smoking cessation;CS=continued smoking.8484828280807878767674747272707000112233445566Mean annual FEVMean annual FEV11%predicted%predictedYear of follow-upYear of follow-upWomen SCWomen SCMen SCMen SCMen CSMen CSWomen CSWomen CS长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2727戒烟与肺功能ConnettJE,etal.AmJ女性比男性更易受香烟的影响051015202540男性男性女性女性Prescott et al 1997吸烟指数住院相对危险因素住院相对危险因素长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2828女性比男性更易受香烟的影响05101520252021-4COPD常用的支气管扩张剂常用的支气管扩张剂作用时间作用时间作用时间作用时间(h)(h)口服口服口服口服(mg)(mg)雾化雾化雾化雾化(mg)(mg)吸入吸入吸入吸入(ug)(ug)药物药物药物药物类型类型类型类型不定不定不定不定,可达可达可达可达2424225225450450氨茶碱氨茶碱氨茶碱氨茶碱(SR)(SR)甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤不定不定不定不定,可达可达可达可达2424100100400400茶碱茶碱茶碱茶碱(SR)(SR)1212施立稳施立稳施立稳施立稳5050100100沙美特罗沙美特罗沙美特罗沙美特罗1212404080ug80ug奥克斯都保奥克斯都保奥克斯都保奥克斯都保12-2412-24福莫特罗福莫特罗福莫特罗福莫特罗4 46 65 55 51010喘康速喘康速喘康速喘康速250250500500特布他林特布他林特布他林特布他林4 46 64 42.52.55.05.0万托林万托林100100200200沙丁胺醇沙丁胺醇2-2-2-2-激动剂激动剂激动剂激动剂2424思力华思力华思力华思力华噻托溴胺噻托溴胺噻托溴胺噻托溴胺6 68 80.250.250.50.5可必特可必特可必特可必特40408080沙丁胺醇沙丁胺醇沙丁胺醇沙丁胺醇6 68 80.250.250.50.5爱全乐爱全乐爱全乐爱全乐40408080异丙托溴胺异丙托溴胺异丙托溴胺异丙托溴胺抗胆碱能类抗胆碱能类抗胆碱能类抗胆碱能类长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗2929COPD常用的支气管扩张剂作用时间(h)口服(mg)雾化(m正常正常COPD乙酰胆碱迷走神经张力增高迷走神经张力增高 抗胆碱能药抗胆碱能药 Resistance 1/radius4气道迷走神经张力在已存在气道狭窄的在已存在气道狭窄的COPD患者中，迷走张力患者中，迷走张力进一步加重了气流受限进一步加重了气流受限因此，抗胆碱药治疗可比因此，抗胆碱药治疗可比在正常情况下产生更强的在正常情况下产生更强的支气管扩张作用支气管扩张作用长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3030正常COPD乙酰胆碱迷走神经张力增高抗胆碱能药Resi节前神经纤维节前神经纤维副交感神经节副交感神经节节后神经节后神经纤维纤维ACh气道平滑肌气道平滑肌烟碱类受体烟碱类受体(+)M3-受体受体(+):引起平滑肌收缩和粘引起平滑肌收缩和粘液分泌液分泌M2-受体受体():抑制乙酰胆碱释放抑制乙酰胆碱释放M1-受体受体(+):加速神经纤维传导加速神经纤维传导选择性拮抗选择性拮抗M1和和M3受体，而不影响受体，而不影响M2受受体体理想的抗胆碱能药：理想的抗胆碱能药：抗胆碱药药理作用Barnes PJ.Eur Respir Rev(1996)长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3131节前神经纤维副交感神经节节后神经ACh气道平滑肌烟碱类受体噻托溴铵选择性更强uu噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性uu噻托溴铵与噻托溴铵与MM1 1和和MM3 3-受体的解离时间较异丙托溴受体的解离时间较异丙托溴铵长铵长100100倍倍uu噻托溴铵的长效性源于其与噻托溴铵的长效性源于其与MM3 3-受体的缓慢解离受体的缓慢解离 噻噻托溴托溴铵铵解离半衰期（小解离半衰期（小时时）异丙托溴异丙托溴铵铵解离半衰期（小解离半衰期（小时时）MM1 114.614.60.110.11MM2 23.63.60.0350.035MM3 334.734.70.260.26Ref：ThePharmacologicalPropertiesofTiotropium.CHEST2000,117,63s-66s长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3232噻托溴铵选择性更强噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性噻托溴铵作用时间更长噻托溴铵作用时间更长*时间：（用药后小时）与安慰剂相比FEV1平均差值改变（ml）一项为期一项为期6周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究*l与安慰剂相比，噻托溴铵持续与安慰剂相比，噻托溴铵持续24小时显著改善肺功能小时显著改善肺功能l每天一次，使用方便每天一次，使用方便Ref：ThetimeofdoseandpatternofbronchodilationoftiotropiuminstableCOPD.EurRespirJ.2000;16(suppl31):56s长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3333噻托溴铵作用时间更长*时间：（用药后小时）与安-800-600-400-2000200400600DifferencefromplaceboFEVFVCICFRCRVTLC0.05versusplaceboODonnelletallERJ2004(inpress).*噻托溴铵对肺功能的影响噻托溴铵对肺功能的影响1ODonnelletal.Inpress,2004长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3434-800-600-400-2000200400600Diff噻托溴铵的临床疗效优于异丙托溴铵长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3535噻托溴铵的临床疗效优于异丙托溴铵长效支气管扩张剂在COPD噻托溴铵持久卓越的肺功能改善ImprovedhealthoutcomesinpatientswithCOPDduringoneyeartreatmentwithtiotropium.EurRespirJ.2002;19:209-216在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3636噻托溴铵持久卓越的肺功能改善Improvedhealth噻托溴铵显著减轻呼吸困难症状l噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状l显著减少短效显著减少短效2受体激受体激动剂的使用的使用ImprovedhealthoutcomesinpatientswithCOPDduringoneyeartreatmentwithtiotropium.EurRespirJ.2002;19:209-216在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵缓解呼吸困难显著更优长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3737噻托溴铵显著减轻呼吸困难症状噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼噻托溴铵减少COPD急性加重的发作l 噻托溴铵显著减少噻托溴铵显著减少COPD急性加重的发作急性加重的发作l并且减少口服皮质类固醇激素的使用并且减少口服皮质类固醇激素的使用ImprovedhealthoutcomesinpatientswithCOPDduringoneyeartreatmentwithtiotropium.EurRespirJ.2002;19:209-216在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著减少急性发作长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3838噻托溴铵减少COPD急性加重的发作噻托溴铵显著减少COP噻托溴铵显著改善生活质量l 噻托溴铵对健康相关生活质量的改善噻托溴铵对健康相关生活质量的改善持续一年，明显优于异丙托溴铵持续一年，明显优于异丙托溴铵ImprovedhealthoutcomesinpatientswithCOPDduringoneyeartreatmentwithtiotropium.EurRespirJ.2002;19:209-216在两项与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著提高健康相关的生活质量长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗3939噻托溴铵显著改善生活质量噻托溴铵对健康相关生活质量的改善噻托溴铵显著提高运动耐量l与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78噻托溴铵每日一次治疗COPD患者后8小时内对于受症状限制的活动能力的改善长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4040噻托溴铵显著提高运动耐量与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动噻托溴铵：新一代抗胆碱药选择性更高选择性更高选择性作用于支气管选择性作用于支气管平滑肌上平滑肌上M3/M1受体受体作用更持久作用更持久支气管扩张时间支气管扩张时间长达长达24小时小时长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4141噻托溴铵：新一代抗胆碱药长效支气管扩张剂在COPD中治疗41UPLIFT研究UnderstandingPotential Long-TermImpactsonFunctionwithTiotropiumtrialTashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54.长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4242UPLIFT研究UnderstandingPotentia历时历时5年，由全球年，由全球37个国家，个国家，490个研究中心的个研究中心的5993名患者参加名患者参加全球有全球有59935993例患者例患者TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4343历时5年，由全球37个国家，490个研究中心的5993名患UPLIFT研究病人入选标准入选标准入选标准入选标准入选标准uu符合符合GOLDGOLD的的COPDCOPD诊断标准诊断标准uu年龄年龄4040岁岁uuFEV170%FEV170%预计值（应用支气管扩张剂后）预计值（应用支气管扩张剂后）uuFEVFEV1 1/FVC70%/FVC70%排除标准排除标准排除标准排除标准uu哮喘哮喘uu过去过去4 4周内有周内有AECOPDAECOPD或呼吸道感染或呼吸道感染uu有肺切除术史有肺切除术史uu吸氧吸氧1212小时小时/天天uu有其它影响研究结果的伴随病有其它影响研究结果的伴随病TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4444UPLIFT研究病人入选标准入选标准TashkinD.UPLIFT研究设计研究设研究设研究设研究设计计计计为期为期为期为期4 4 4 4年、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂年、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂年、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂年、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的研究对照的研究对照的研究对照的研究研究终研究终研究终研究终点点点点主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：与安慰剂相比，与安慰剂相比，与安慰剂相比，与安慰剂相比，TIOTIOTIOTIO 在在在在4 4 4 4年期间对中度年期间对中度年期间对中度年期间对中度-重重重重度度度度COPDCOPDCOPDCOPD患者年患者年患者年患者年FEVFEVFEVFEV1 1 1 1下降速率的影响下降速率的影响下降速率的影响下降速率的影响次要次要次要次要终点：终点：终点：终点：TIOTIOTIOTIO对急性加重发生率的作用；对急性加重发生率的作用；对急性加重发生率的作用；对急性加重发生率的作用；TIO TIO TIO TIO对健对健对健对健康状态康状态康状态康状态(SGRQ)(SGRQ)(SGRQ)(SGRQ)的影响；的影响；的影响；的影响；TIOTIOTIOTIO对对对对FVCFVCFVCFVC、SVCSVCSVCSVC的影响的影响的影响的影响治疗方治疗方治疗方治疗方案案案案TIO 18 g TIO 18 g TIO 18 g TIO 18 g，吸入，一天一次，吸入，一天一次，吸入，一天一次，吸入，一天一次,对照组吸入安慰剂对照组吸入安慰剂对照组吸入安慰剂对照组吸入安慰剂,一天一次一天一次一天一次一天一次,所有受试者允许同时使用除抗胆碱能药物外的任何药所有受试者允许同时使用除抗胆碱能药物外的任何药所有受试者允许同时使用除抗胆碱能药物外的任何药所有受试者允许同时使用除抗胆碱能药物外的任何药物物物物 TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4545UPLIFT研究设计研究设计为期4年、多中心、随机、双盲、平UPLIFT研究结果uu年年FEVFEV1 1下降速率下降速率uu死亡率死亡率uu急性加重急性加重uu健康状况健康状况uu肺功能肺功能uu安全性情况安全性情况TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4646UPLIFT研究结果年FEV1下降速率TashkinD.研究结果研究结果研究结果研究结果1:TIO1:TIO延缓肺功能下降速率的作用不明显延缓肺功能下降速率的作用不明显延缓肺功能下降速率的作用不明显延缓肺功能下降速率的作用不明显TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54.长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4747研究结果1:TIO延缓肺功能下降速率的作用不明显TashkiTORCHTORCH研究：研究：研究：研究：舒利迭延缓肺功能（舒利迭延缓肺功能（舒利迭延缓肺功能（舒利迭延缓肺功能（FEVFEV1 1）下降速率）下降速率）下降速率）下降速率舒利迭舒利迭舒利迭舒利迭(N=1533)(N=1533)受试患者数目受试患者数目1,2611,2611,3341,3341,3561,3561,3921,392FPFP(N=1534)(N=1534)沙美特罗沙美特罗沙美特罗沙美特罗(N=1521)(N=1521)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(N=1524)(N=1524)基线基线 FEVFEV11(L)(L)1.261.261.231.231.231.231.241.24舒利迭舒利迭与安慰剂相比与安慰剂相比(mL)(mL)沙美特罗与安慰剂相比沙美特罗与安慰剂相比(mL)(mL)FPFP与安慰剂相比与安慰剂相比(mL)(mL)p p95%CI95%CI1616(8,25)(8,25)0.0010.0011313(4,22)(4,22)0.0030.0031313(4,22)(4,22)0.0030.003治疗效果治疗效果治疗效果治疗效果Celli et al.AJRCCM 2007(abstract)Celli et al.AJRCCM 2007(abstract)FEV1FEV1年下降ml55424239长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4848TORCH研究：舒利迭延缓肺功能（FEV1）下降速率舒利迭研究结果2：与安慰剂相比，TIO不能降低COPD所有原因死亡率14.4%16.3%1.9%TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗4949研究结果2：与安慰剂相比，TIO不能降低COPD所有原因死研究期间，TIO组患者退出率低于安慰剂组TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5050研究期间，TIO组患者退出率低于安慰剂组TashkinD研究结果研究结果2（续）（续）：TIO减少急性加重发生率减少急性加重发生率TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5151研究结果2（续）：TIO减少急性加重发生率Tashkin研究结果研究结果3：TIO改善健康状况改善健康状况TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5252研究结果3：TIO改善健康状况TashkinD.P，e研究结果4：TIO改善肺功能TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5353研究结果4：TIO改善肺功能TashkinD.P，et研究结果4：TIO改善肺功能TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5454研究结果4：TIO改善肺功能TashkinD.P，etTIO降低心血管事件及呼衰的危险降低心血管事件及呼衰的危险TashkinD.P，et,alNEnglJMed2008;359:1543-54长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5555TIO降低心血管事件及呼衰的危险TashkinD.P，总结：TIO实现了COPD管理目标中大多数的指标l l 缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状l l 预防疾病进展预防疾病进展预防疾病进展预防疾病进展l l 改善运动耐受能力改善运动耐受能力改善运动耐受能力改善运动耐受能力l l 改善健康状况改善健康状况改善健康状况改善健康状况l l 防治急性加重防治急性加重防治急性加重防治急性加重l l 防治并发症防治并发症防治并发症防治并发症l l 降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率COPDCOPD管理目标管理目标1 1：?TIOTIO治疗证实可以达到治疗证实可以达到改善肺功能，改善肺功能，改善肺功能，改善肺功能，1,1,长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5656总结：TIO实现了COPD管理目标中大多数的指标缓解症状问题问题1TIO(噻托溴铵噻托溴铵)与与LABA哪个更好？哪个更好？长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5757问题1TIO(噻托溴铵)与LABA哪个更好？长效支气管扩噻托溴铵肺功能改善更显著A6-monthplacebo-controlledstudycomparinglungfunctionandstatuschangesinCOPDpatientstreatedwithtiotropiumorsalmeterol.Chest.2002;122:47-55在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5858噻托溴铵肺功能改善更显著A6-monthplaceboDonohue,J.F.et al.Chest 2002;122:47-55噻托溴铵噻托溴铵生活质量改善更显著生活质量改善更显著在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵降低SGRQ积分更明显长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗5959Donohue,J.F.etal.Chest20Donohue,J.F.et al.Chest 2002;122:47-55噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵生活质量改善更显著生活质量改善更显著生活质量改善更显著生活质量改善更显著长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6060Donohue,J.F.etal.Chest20TiatropriumTiatropriumTiatropriumTiatroprium降低降低降低降低AECOPDAECOPDAECOPDAECOPD发生优于发生优于发生优于发生优于salmeterolsalmeterolsalmeterolsalmeterol1207 patients,double blind,randomized trial,qd tiotropium vs.bid salmeterol vs.placeboConclusions:TiotropiumConclusions:TiotropiumFewerexacerbationsFewerexacerbationsIncreasedtimetofirstexacerbationIncreasedtimetofirstexacerbationFeweradmissionsFeweradmissionsIncreasedQOLIncreasedQOLBrusascoetal.Thorax58:399:2003Brusascoetal.Thorax58:399:2003长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6161Tiatroprium降低AECOPD发生优于salmete问题问题2噻托溴铵噻托溴铵+LABA是否更有效？是否更有效？长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6262问题2噻托溴铵+LABA是否更有效？长效支气管扩张剂在van Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517噻托溴铵联用噻托溴铵联用formoterolformoterol 的随机、开放、交叉、多中心研究(n95)长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6363vanNoord,J.A.etal.Chestvan Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517联用对联用对FEV1FEV1的改善更有效的改善更有效长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6464vanNoord,J.A.etal.Chestvan Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517联用改善肺的充气过度联用改善肺的充气过度长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6565vanNoord,J.A.etal.Chestvan Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517减少急救药物的使用减少急救药物的使用长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6666vanNoord,J.A.etal.ChestConclusion:uuInthetreatmentofCOPD,thereisbenefitfromaddingformoterolonceortwicedailytotiotropiumoncedailyintermsofimprovementinairflowobstruction,restinghyperinflation,andtheuseofrescuesalbutamol长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6767Conclusion:Inthetreatmentof问题问题问题问题3 3：TIOTIO+LABA+LABA和和和和LABA+ICSLABA+ICS哪一哪一哪一哪一联联合更好？合更好？合更好？合更好？uu6 6周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照uu研究对象：中度研究对象：中度COPDCOPD，729729例例uu治疗方法治疗方法 组组TIO18gqd+formoterol12gbidTIO18gqd+formoterol12gbid组组salmeterol,50gbid+fluticasone500gbidsalmeterol,50gbid+fluticasone500gbiduu结果：结果：对肺功能的改善方面对肺功能的改善方面TIO+formoterolTIO+formoterol组的疗效组的疗效优于优于salmeterol+fluticasonesalmeterol+fluticasone组组Rabe K.F Chest.2008;134:255-262长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6868问题3：TIO+LABA和LABA+ICS哪一联合更好？6周问题问题4 4TIO(TIO(噻托溴铵噻托溴铵)+LABA+ICS)+LABA+ICS是否更有效？是否更有效？长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗6969问题4TIO(噻托溴铵)+LABA+ICS是否更有效噻托溴铵联用沙美特罗或噻托溴铵联用沙美特罗或沙美特罗沙美特罗/氟替卡松对照研究氟替卡松对照研究uu随机，双盲、安慰剂对照，多中心uu时间：2003年10月至2006年1月uu对象：499例中重度COPD病人Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:00070-00152-E-45长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7070噻托溴铵联用沙美特罗或沙美特罗/氟替卡松对照研究随机，双盲013395226-2周周预选期预选期449449例例双盲治疗期双盲治疗期TIO18 g一天一次+舒利迭舒利迭50/500g一天两次，145TIO18 g一天一次+沙美特罗沙美特罗50g一天两次一天两次148TIO18 g一天一次+安慰剂组安慰剂组156156Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:00070-00152-E-45研究设计长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7171013395226-2周双盲治疗期TIO18g一天一次+Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:00070-00152-E-45联合治疗不能降低联合治疗不能降低AECOPDAECOPD发生发生长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7272Aaron,S.D.et.al.AnnInterAaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:00070-00152-E-45对改善生活质量及肺功能的影响对改善生活质量及肺功能的影响长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7373Aaron,S.D.et.al.AnnInterAaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:00070-00152-E-45安全性安全性长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7474Aaron,S.D.et.al.AnnInter结论结论uu噻托溴铵联用沙美特罗噻托溴铵联用沙美特罗/氟替卡松虽然不能氟替卡松虽然不能进一步降低进一步降低AECOPDAECOPD的发生，但较单用噻托的发生，但较单用噻托溴铵能进一步改善生活质量，提高肺功能，溴铵能进一步改善生活质量，提高肺功能，并能减少住院。并能减少住院。长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD中治疗中治疗7575结论噻托溴铵联用沙美特罗/氟替卡松虽然不能进一步降低AEC总结：长效支气管扩张剂与总结：长效支气管扩张剂与GOLD目标目标 改善肺功能改善肺功能改善肺功能改善肺功能 改善症状改善症状改善症状改善症状 提高活动耐量提高活动耐量提高活动耐量提高活动耐量 减少急性发作减少急性发作减少急性发作减少急性发作 改善健康状况改善健康状况改善健康状况改善健康状况Salmeterol Salmeterol +-+/-+/-+-+/-+/-FormoterolFormoterol+-+-+Tiotropium Tiotropium +？+Chest.2004;125