针灸临床试验设计与质量控制课件

针灸临床试验设计与质量控制 成都中医药大学针推学院 赵凌 针灸临床试验设计与质量控制 提纲一针灸临床试验的定义和分类二针灸临床试验（RCT）的设计三针灸临床试验质量控制四针灸临床试验中的几个关键问题 一、针灸临床试验的定义和分类(一)针灸临床试验的定义以人体为对象的科学实验，通过治疗活动对针灸疗法进行评价，评价其临床疗效和安全性。-（针灸临床研究方法指南，1995）一、针灸临床试验的定义和分类(一)针灸临床试验的定义（二）针灸临床试验的研究方法1、随机对照临床试验2、队列研究3、病例对照研究4、单个病例研究（二）针灸临床试验的研究方法1、随机对照临床试验二、针灸临床试验（RCT）的设计（一）研究的类型1、效力研究（efficacy research）指干预措施在理想条件下能达到的最大期望作用。效力强调的是给予治疗措施最优实施条件，尽量保证受试者依从性。二、针灸临床试验（RCT）的设计（一）研究的类型举例1：试验对象：49例膝骨关节炎患者实验目的：评估低水平激光治疗用于膝关节周围穴位配合锻炼对膝关节炎患者的效力试验设计：随机双盲对照试验分组：激光针刺组：n=26 安慰激光针刺组：n=23Efficacy of low-level laser therapy applied at acupuncture points in knee osteoarthritis：a randomised double-blind comparative trial.Physiotherapy，2013举例1：试验对象：49例膝骨关节炎患者举例2实验对象：100例慢性头晕患者实验目的：评估针刺治疗慢性头晕患者的效力和安全性试验设计：随机单盲对照试验分组：针刺组：n=50 假针刺组：n=50 非穴浅刺Efficacy and safety of acupuncture for chronic dizziness：study protocol for a randomized controled trial.Trials，2013.举例2实验对象：100例慢性头晕患者2.效果研究指干预措施在实际真实条件下能达到的作用大小。效果是效力和医疗卫生服务条件、水平的综合结果。强调的是与现实临床实践环境相似，纳入标准相对宽松，干预方法灵活。2.效果研究举例1：试验对象：241例非特异性下腰背痛患者试验目的：评价短疗程传统针刺治疗是否改善长期非特异性下腰背痛患者的治疗结果试验设计：随机、对照、开放性试验分组：针刺治疗组：n=160，个体化辩证针刺治疗 常规治疗组：n=81，常规标准治疗Randomised controlled trial of a short course of traditional acupuncture compared with usual care for persistent non-specific low back pain.BMJ，2006.举例1：试验对象：241例非特异性下腰背痛患者举例2试验对象：150例慢性疲劳综合征患者和特发性慢性疲劳患者试验目的：通过比较体针、Sa-am针刺和常规护理分析针刺治疗慢性疲劳症状的效果和安全性试验设计：多中心随机对照、开发性实验分组：所有组别患者允许使用其他形式的治疗，包括针刺、艾灸、中药、物理治疗、常规药物、非处方药、营养补充剂、运动疗法。An open-label study of effects of acupuncture on chronic fatigue syndrome and idiopathic chronic fatigue：study protocol for a randomized controlled trial.trials，2013.举例2试验对象：150例慢性疲劳综合征患者和特发性慢性疲劳患解释性试验（explantory trial）通常衡量效力，在临床研究中采用精心定义的研究对象，评估治疗方法的溢出。旨在证实生理假说，详细阐述干预方式和结果之间的因果关系。解释性试验（explantory trial）特点研究对象由严格的纳入标准和排除标准；一以验证药物/干预措施的疗效和副作用为目的；一般采用安慰剂作对照；特点研究对象由严格的纳入标准和排除标准；举例1：试验对象：480例偏头痛患者试验目的：评估针刺少阳经特定穴与其他腧穴和非穴治疗偏头痛的效力试验设计：多中心随机对照、单盲试验分组：少阳经特定穴组 少阳经非特定穴组 阳明经特定穴组 非穴组acupuncture for migraine prophylaxis：a randomized controlled trial.CMAJ，2012.举例1：试验对象：480例偏头痛患者举例2试验对象：428例轻度原发性高血压患者试验目的：评估针刺治疗轻度原发性高血压的效力试验设计：多中心、开放性、随机对照实验分组：循经取穴组 非循经取穴组 非经非穴组 等待治疗组Acupunture for patients with mild hypertension：study protocol of an open-label multicenter randomized controlled trial.Trials，2013.举例2试验对象：428例轻度原发性高血压患者实效性研究测量效果，在常规临床实践环境中测量干预措施的实际效果，主要观察临床干预措施或方案之间的总体效应差异，以期最好地反映治疗方法在实际应用中可能出现的临床反应。实效性研究测量效果，在常规临床实践环境中测量干预措施的实际效特点研究环境接近临床实际情况，研究对象的纳入相当宽松；试验中，对患者使用的辅助治疗限制不如解释性试验严格，一般允许；一般以探讨药物/干预措施的临床使用效果（疗效和依从性）为目的；常采用当前最佳的治疗措施作为对照.特点研究环境接近临床实际情况，研究对象的纳入相当宽松；举例1：试验对象：160例无先兆偏头痛患者试验目的：评估真针刺对无先兆偏头痛的效果（与标准模拟针刺、精确模拟针刺和无治疗对照）试验设计：前瞻性随机对照试验分组：TA组：穴位辩证针刺+利扎曲坦 RMA组：辩证选穴，不刺入+利扎曲坦 SMA组：标准穴位刺激+利扎曲坦 R组：无预防性针刺治疗，只服用利扎曲坦缓解疼痛Traditional acupuncture in migraine：a controlled randomized study.Headache.举例1：试验对象：160例无先兆偏头痛患者举例2：试验对象：233例肠易激综合征患者试验目的：评估针刺作为常规治疗的辅助治疗对IBS患者的效果试验设计：双臂实效性随机对照试验分组：治疗组（n=116）：个体化针刺治疗+常规治疗 对照组（n=117）：常规治疗MacPherson H et al.BMC Gastroenterol，2012.举例2：试验对象：233例肠易激综合征患者（二）研究对象的选择1、研究对象的来源医院健康体检中心社会招募（二）研究对象的选择1、研究对象的来源诊断标准诊断标准必须采用金标准，即学术界公认的，能相对正确区分研究对象患病与否的最佳诊断方法，以保证研究质量及其真实性的基础。国际标准-全国标准-权威性的教科书标准-全国性专业学术组织标准；诊断标准诊断标准必须采用金标准，即学术界公认的，能相对正确区金标准诊断法诊断金标准：相关疾病后病证有特异性的诊断方法，如解剖、病理或医学生物学研究肯定的临床诊断。例如：肿瘤（病理学）、脑血管疾病（头颅影像学）金标准诊断法诊断金标准：相关疾病后病证有特异性的诊断方法，如（2）临床诊断标准具备症状、体征、实验室检查依据；权威医学组织、学会或专家群商讨制定，并经相关部门认定。（2）临床诊断标准具备症状、体征、实验室检查依据；3、纳入标准纳入标准与临床研究的目的相符合疾病的诊断标准、征候诊断标准性别、年龄范围病程、病型、病情纳入前病人相关的病史和治疗情况病人签署知情同意书3、纳入标准纳入标准与临床研究的目的相符合排除标准为保证结果的准确，一般将有并发症、病情复杂、病情太重或太轻者作为排除对象；制订排除标准时，应考虑以下因素：年龄 合并症 女性特殊生理期或生育愿望 病因、证型、病期、病情程度、病程 既往病史、过敏史、治疗史、家庭史 鉴别诊断排除标准为保证结果的准确，一般将有并发症、病情复杂、病情太重举例：2.心绞痛诊断标准 根据美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）2007年联合颁布的慢性稳定性心绞痛指南；中华医学会心血管病学分会2007年颁布的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中慢性稳定性心绞痛诊断标准3.纳入标准 （1）符合ACC/AHA冠心病稳定性心绞痛的诊断标准；（2）35岁年龄80岁，男女均可；（3）发病时间3个月及其以上，且近一个月每周发作次数大于或等于2次；（4）患者签署知情同意书举例：2.心绞痛诊断标准4.排除标准（1）年龄在35岁以下及80岁以上；（2）孕妇及哺乳期妇女、近半年有生育要求者；（3）合并心血管、消化、泌尿系、呼吸、血液、神经、内分泌系统等严重原发性疾病临床未能有效控制病情者；（4）合并精神障碍者；（5）有出血、过敏体质者；（6）患者合并急性冠脉综合症（包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛）、严重心律失常（严重房室传导阻滞、室性心动过速、影响血流动力学的室上性心动过速、频发早搏特别是室性早搏）、房颤、原发性心肌病、瓣膜性心肌病；（7）患者的高血压、糖尿病临床治疗未达标者；（8）在过去3个月内因心血管疾病曾接受针灸治疗；（9）正在参加其他临床试验者。4.排除标准（1）年龄在35岁以下及80岁以上；5、导入期（run-in period）的设立导入期：开始药物治疗或治疗措施前，受试者停用研究中不允许的药物或治疗措施，或服用安慰剂一段时间。导入期设立的时间长短：一般根据特定疾病、药物半衰期、考察指标的目标时间、受试者安全性等方面综合考虑。5、导入期（run-in period）的设立导入期：开始药导入期设立的意义：进一步考虑受试者的入组资格，以明确其诊断及是否符合纳入标准；考察受试者临床症状的基线水平（baseline），观察其病情的稳定性，以备观察临床研究中相关指标的变化情况；导入期设立的意义：进一步考虑受试者的入组资格，以明确其诊断及举例1：纳入首次诊断为轻度高血压的患者，或曾诊断为轻度高血压，但从未服用降压治疗的患者 设置1周导入期，以确诊高血压的诊断及分级举例1：纳入首次诊断为轻度高血压的患者，或曾诊断为轻针灸临床试验设计与质量控制课件Haake M,et al.Arch Intern Med,2007.Haake M,et al.Arch Intern Med举例2：导入期3周，以观察IBS患者对假针刺的应答情况，同时让患者体验针刺数量和针灸师的关注情况，以为随机分配时切换到真针刺做准备。Lembo AJ et al.Am J Gastroenterol,2009.举例2：导入期3周，以观察IBS患者对假针刺的应答情况，同时针灸临床试验设计与质量控制课件（三）对照组的设计1.按临床研究设计方案的分类设置对照同期随机对照前后对照/交叉对照配对对照非随机对照历史对照（三）对照组的设计1.按临床研究设计方案的分类设置对照按照干预措施的性质设置对照安慰剂对照：非经非穴空白对照：等待治疗有效对照/阳性对照：西药对照/常规治疗按照干预措施的性质设置对照安慰剂对照：非经非穴（1）安慰剂对照-非经非穴的选择真穴旁开（穴位旁开3mm）或两经之间（2经中点）；远端取穴，相对固定；以上选取方式均需考虑非穴所在位置的神经节段、注意避开血管和神经。（1）安慰剂对照-非经非穴的选择真穴旁开（穴位旁开3mm）或取法一：经穴旁开及两经之间取非穴梁教授团队的研究表明，在针刺偏头痛的临床研究中发现，与真穴旁开取法比较，远端取非穴与真穴的疗效差异更显著。Li Y,et al.Headache，2009.取法一：经穴旁开及两经之间取非穴梁教授团队的研究表明，在针刺远端取穴：Acupuncture for migraine prophylaxis：a randomized controlled trial.CMAJ，2012.Randomised clinical trial：an assessment of acupuncture on specific meridian or specific acupoint vs sham acupuncture for treating FD.Aliment Pharmacol Ther,2012.远端取穴：Acupuncture for migraine 远端取穴 Macklin EA.Hypertension,2006.远端取穴 经穴旁开：The sham points were chosen by the following 4 rules:(1)Acupoints that were defined as unrelated to headache based on a vast amount of TCM reference books.(2)In order to avoid possible therapeutic effects from acupuncture,30 acupoints in the vicinity of elbow and knee joints were selected while the acupoints in the head,hands,feet,and trunk were excluded.The actual sham points were located 3 mm apart from these selected acupoints.(3)The 30 sham points in the vicinity of elbow and knee joints were randomly assigned to 5 subgroups:B,C,D,E,and F,and were recorded in predetermined computer-made randomization sealed envelopes.Each subgroup has 2 points on the arms and 3 points on the legs.The patients in the control group were assigned into 1 of these 5 sub-groups.(4)The number of sham points in the control group was identical to that in the acupuncture group.All points were punctured perpendicularly with lifting,thrusting,and twirling to obtainDeQi.The details of the sham points in the control group were the same as in Zhang et al.(2009)38.For this study,both the flunarizine(production No.070319716)and the placebo medication(production No.07052934)were produced by Xian Jansse Pharmaceutical LTD,Xian,China,5 mg per capsule.Wang LP,et al.pain，2011经穴旁开：The sham points were 经穴旁开：Flachskampf FA,et al.Circulation,2007Sham acupuncture needling points needled bilaterally were as follows:Pl1,dorsolateral forearm between traditional acupuncture points SI 7 and 8 on the small intestine meridian;Pl2,lateral thigh between acupuncture points Gb32 and 31 on the gallbladder meridian;and Pl3,lateral lower limb between acupuncture points Gb 34 and 35 on the gallbladder meridian经穴旁开：Flachskampf FA,et al.Ci综合运用2种非穴方案Brinkhaus B,et al.Ann Intern Med,2013.综合运用2种非穴方案非经非穴的操作方法非穴浅刺：不要求针刺手法，尽量避免得气Melchart D,et al.Acupuncture in patients with tension-type headache：randomised controlled trial.BMJ,2005.Witt C,et al.acupuncture in patients with osteoarthritis of the knee：a randomised trial.Lancet,2005.Haake M,et al.German Acupuncture Trials（GERAC）for Chronic Low Back Pain：Randomized,Multicenter,Blinded,Parallel-Group Trial With 3 Groups.Li Y,et al.Acupuncture for migraine prophylaxis:a randomized controlled trial.CMAJ,2012.非经非穴的操作方法非穴浅刺：不要求针刺手法，尽量避免得气非穴假刺Schneider A,et al.Gut,2006.Kristen AV,et al.Heart,2010.White P,et al.Pain,2012.非穴假刺Schneider A,et al.Gut,2006有针刺经验的中国患者使用“streiberger”假针仍然可行的。Validity of the“streiberger”needle in a chinese population with acupuncture:a randomized,single-blinded,and crossover pilot study.eCAM,2013.有针刺经验的中国患者使用“streiberger”假针仍然可非穴电刺激，无电流Yeung WF,et al.Electroacupucnture for primary insomnia：a randomized controlled trial.Sleep,2009.（Streitberger device）Ahsin s,et al.Clinical and endocrinological changes after electro-acupuncture treatment in patients with osteoarthritis of the knee.Pain,2009.（远端取非穴）Lu W,et al.The Feasibility and Effects of Acupuncture on Quality of Life Scores During Chemotherapy in ovarian Cancer：Results from a Pilot,Randomized Sham-Controlled Trial.Med Acupunct,2012.(经穴旁开取非穴)非穴电刺激，无电流Yeung WF,et al.Electr（2）空白对照/等待治疗含义：是指对照组未施加任何处理或干预，又称无治疗并行对照。设立意义：保证对照组能够保持其固有的自然特性，可清楚地看出处理因素的作用；对于排除自发倾向影响与确定不良反应；（2）空白对照/等待治疗含义：是指对照组未施加任何处理或干预使用情况分类不治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，可接受常规护理（饮食、运动）等。等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何治疗，观察期结束后再给予相应针刺治疗。等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，但可在病情急剧不稳定时使用急救（应急）药物，观察期结束后再给予相应针刺治疗。使用情况分类不治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，可接受常规护理（饮食、运动）等 Vickers AJ,et al.BMJ,2004.在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，可接受常规护理（饮食等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何治疗，观察期结束后再给予相应针刺治疗。Li J,et al.Trials,2013.等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何治疗，观察期结束后再给等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，但可在病情急剧不稳定时使用急救（应急）药物，观察期结束后再给予相应针刺治疗。Linde K,et al.JAMA,2005.等待-治疗：在试验观察阶段，不接受任何针刺相关治疗，但可在（3）有效对照/阳性对照阳性对照：常采用已知有效药物作为有效对照/阳性对照。阳性对对照药物必须是公认的安全有效的法定药物。（3）有效对照/阳性对照阳性对照：常采用已知有效药物作为有效选择原则：功能和主治上的可能性遵循最优原则：使用的剂量、给药方案必须是该药最优剂量和最佳方案。对照类型：平行对照或交叉对照根据试验的目的：优效性试验/非劣性或等效性试验剂型可比性，或采用双模拟的方法进行双盲设计选择原则：功能和主治上的可能性举例：试验对象：160例无兆性偏头痛患者试验目的：针刺与氟桂利嗪对无先兆偏头痛患者预防治疗的效果比较试验分组：针刺组：穴位针刺 药物组：口服氟桂利嗪试验结论：针刺对预防偏头痛发作是有效的。相对于氟桂利嗪，针刺在治疗的最初几个月表现出更好的效果和耐受的优效性。Allais G,et al.Headache,2002.举例：试验对象：160例无兆性偏头痛患者(4)对照方式的联合使用三臂试验：指在一个阳性药物的临床研究中，增加一个安慰剂对照组，从而形成同时使用安慰剂和阳性药物的研究。优点：在检验阳性对照药对照与安慰剂优效性的基础上，检验试验药 相对于阳性对照药的非劣效性。这种设计不但保证了试验的灵敏度，即具有鉴别试验药物是否 真正有效的能力。(4)对照方式的联合使用三臂试验：指在一个阳性药物的临床研究三臂试验在针灸临床研究中的应用举例：针刺对偏头痛预防性效力的研究试验对象：960例偏头痛患者试验设计：前瞻性多中心随机对照双盲临床试验试验分组：真针刺组：半标准化治疗 假针刺组：非穴浅刺 标准治疗组：参考德国头痛协会指南，选择受体阻滞剂、钙 离子通道阻滞剂、镇痛药试验结论：3种治疗方案间没有差异。Diener HC et al Lancet Nerol,2006.三臂试验在针灸临床研究中的应用举例：针刺对偏头痛预防性效力的举例：针刺治疗功能性消化不良的研究试验对象：712例FD患者试验设计：多中心随机对照临床试验试验分组：胃经特定穴组 胃经非特定穴组 腧募配穴组 胆经特定穴组 非经非穴组 药物组：口服伊托必利试验结论：胃经特定穴对FD治疗效果优于其他针刺治疗，也优于伊托必利。Ma T,et al.Aliment Pharmacol Ther,2012举例：针刺治疗功能性消化不良的研究试验对象：712例FD患者三臂试验的延伸应用:真针刺组假针刺组/非经非穴组等待治疗/无治疗组三臂试验的延伸应用:真针刺组（四）盲法的分类和使用盲法：临床试验中，如果试验的研究者或受试者均不知道试验对象所在的组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。目的：为了避免临床试验中研究者和受试者的测量性偏倚和主观偏见，保证实事求是报告结果。（四）盲法的分类和使用盲法：临床试验中，如果试验的研究者或受（五）观察指标的选择主要指标和次要指标主要指标次要指标（五）观察指标的选择主要指标和次要指标举例：针刺治疗高血压的RCTs主要指标次要指标Frank A.Circulation24h动态血压监测中的平均收缩压和平均舒张压水平日间和夜间平均收缩压和舒张压；自行车压力测试中血压峰值的下降水平MacklinEA.Hypertension，2006收缩压变化水平舒张压变化水平；降压药服药量；QOLLi J.Trials,201324h动态血压监测中的平均收缩压和平均舒张压水平动态脉压，SF-36,针刺治疗期期待效应值，总体疗效评价举例：针刺治疗高血压的RCTs主要指标次要指标Frank A举例：针刺治疗偏头痛的RCTs主要指标次要指标JAMA,2005头痛天数的差值头痛发作次数，头痛天数，治疗应答比例，服药天数Lancet Neurol，2006头痛天数的差值治疗应答比例，疼痛强度的变化，疼痛相关的损害和天数，SF-12,总体疗效评价Clin J pain，2008头痛发作频率下降50%的比例头痛天数，头痛发作频率下降40%的比例Pain，2011头痛天数治疗应答率头痛天数的变化，疼痛强度，SF-36,服用镇痛药人数，不良事件CMAJ,2012头痛天数头痛发作频率，头痛强度，MSQ举例：针刺治疗偏头痛的RCTs主要指标次要指标JAMA,202.复合指标比如量表2.复合指标比如量表举例：研究对象：IBS患者干预措施：真针刺组 假针刺组：假穴假针观察指标 主要指标：功能性消化疾病生活质量问卷 次要指标：各分量表（维度/领域）得分（如：日常活动指数、饮食、不适、疾病控制）schneider A.Gut,2005.举例：研究对象：IBS患者全局评价指标全局评价指标：是指将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，并且常常是有序等级指标。若必须将全局评价指标定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标全局评价指标：是指将客观指标和研究者对受试者疗效举例：研究对象：IBS患者干预措施：真针刺组：真穴针刺 假针刺组：非穴假刺观察指标Primary OutcomeThe a priori primary endpoint of the study was the Global Improvement Scale(IBS-GIS)that asked participants:“Compared to the way you felt before you entered the study,have your IBS symptoms over the past 7 days been:1)“Substantially Worse”,2)”Moderately Worse,3)”Slightly Worse”,4)”No Change”,5)”Slightly Improved”,6)”Moderately Improved”or 7)“Substantially Improved”26,27.A responder was defined as a patient who answered either“moderately improved”or“substantially improved”to the foregoing question.Lembo AJ et al.Am J Gastroenterol,2009.举例：研究对象：IBS患者三、针灸临床试验质量控制建立严格的各类严格的SOP三、针灸临床试验质量控制建立严格的各类严格的SOP试验实施前进行各类人员的现场培训考核试验实施过程中，如有新人人员，应进行相应培训和考核试验实施前进行各类人员的现场培训2.重视和加强针灸操作人员的培训和监督3.重视针灸临床试验非特异因素的因素4.临床数据质量管理2.重视和加强针灸操作人员的培训和监督5.四级质量控制体系的建立四级：检查、监查、稽查、视察主要内容：5.四级质量控制体系的建立四级：检查、监查、稽查、视察四、针灸临床试验中的几个关键问题1.临床试验注册临床试验注册平台包括：中国临床试验注册中心（http：/www.chictr.org/cn/）2.临床试验方案的发表SPIRIT声明：RCTs临床研究方案报告的条目指引（2013）CONSORT声明：RCTs报告规范（2001）四、针灸临床试验中的几个关键问题1.临床试验注册谢 谢