注射剂及制备课件

注射剂及制备注射剂及制备注射剂及制备1u注射剂的定义注射剂的定义u注射剂的分类注射剂的分类u注射剂的特点注射剂的特点 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指药物与适是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。菌制剂。溶液型注射剂溶液型注射剂 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末优点：优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人物和不能口服的病人缺点缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高体适应性差；成本较高 第一节第一节 概述概述注射剂注射剂的定义 注射剂（injection）是指药物与适2 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图注射剂 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图注射剂3一、注射用原辅料一、注射用原辅料二、注射用溶剂二、注射用溶剂三、注射用附加剂三、注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pHpH调节剂、等渗调节剂、其他附加调节剂、等渗调节剂、其他附加剂剂注射用水注射用水注射用油注射用油其他注射用溶剂其他注射用溶剂 必须符合必须符合中国药典中国药典20052005年年版或国家药品质量标准所规定的各版或国家药品质量标准所规定的各项要求项要求注射剂一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂 4二、注射用溶剂二、注射用溶剂注射用水注射用水 纯化水经蒸馏所得的水纯化水经蒸馏所得的水 1.1.质量要求质量要求无菌无菌无热原无热原澄明度澄明度安全性安全性渗透压渗透压pH稳定性稳定性降压物质（安全）降压物质（安全）注射剂二、注射用溶剂注射用水 纯化水经蒸馏所得的水 52.2.注射用水制备方法注射用水制备方法工艺流程工艺流程 （1 1）原水处理）原水处理 自来水处理成为纯化水自来水处理成为纯化水方法方法 A.离子交换法离子交换法 B.电渗析法电渗析法 C.反渗透法反渗透法原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水注射剂2.注射用水制备方法工艺流程 （1）原水处理 6饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺注射用水的制备工艺流程流程:注射剂饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴7A.A.离子交换法离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于大于100万万cmcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。，对细菌和热源也有一定的去除作用。化学纯度高化学纯度高设备简单设备简单耗能小，成本低耗能小，成本低注射剂离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万8常用交换树脂常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联混合树脂床串联阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：处理原水的流程：阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱注射剂常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、9混混合合树树脂脂床床串串联联注射剂混合树脂床串联注射剂10 B.电渗析法电渗析法 成本更低成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率化学纯度不如离子交换法，电阻率10万万 cm 原理：原理：负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水+盐水盐水注射剂 B.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离11 C.C.反渗透法（图示）反渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力注射剂 C.反渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素12 （2）蒸馏）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射剂 （2）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏13塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔注射剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口注射剂14多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 注射剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 注射剂15 （3）注射用水的收集与贮存）注射用水的收集与贮存 1.初馏液不要初馏液不要 2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3.80C以上保温、以上保温、65C 以上保温循环或于以上保温循环或于4C 以下无菌以下无菌状态下贮存状态下贮存 4.12内小时用完内小时用完 注射剂 （3）注射用水的收集与贮存 16注射用油注射用油 常用的注射用大豆油：酸值不大于常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2 碘碘 值为值为120-140 皂化值皂化值188-200 相对密度相对密度0.916-0.922 折光率折光率1.472-1.476注射剂注射用油 常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2 17其他注射用溶剂其他注射用溶剂 1.亲水性非水溶剂亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇、聚乙二醇400 2.亲油性非水溶剂亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯注射剂其他注射用溶剂 1.亲水性非水溶剂 乙18 三、三、注射用附加剂注射用附加剂 1.抗氧剂 2.抑菌剂 3.局部止痛剂 4.pH调节剂 5.等渗调节剂 6.其他附加剂 注射剂 三、注射用附加剂 1.抗19注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类 别 名 称 常用浓度（）应用范围抗氧剂 亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.10.2 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液 维生素C 0.020.5 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.050.1 适合于油性药液金属螯合剂 依地酸二钠 0.010.05 依地酸钙钠 0.010.05惰性气体 氮气 二氧化碳 注射剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类 20注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类型 常用抑菌剂 常用浓度（）应用范围 酚类 苯酚 0.51.0 适合于偏酸性药液 甲酚 0.250.3 适合于偏酸性药液 醇类 苯甲醇 1.02.0 三氯叔丁醇 0.250.5 适合于偏酸性药液 羟苯酯类 羟苯甲酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯乙酯 0.010.015 适合于偏酸性药液 羟苯丁酯 0.010.015 适合于偏酸性药液注射剂注射剂常用的抑菌剂 类型 常用抑菌剂 21注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂 类型 常用局部止痛剂 常用浓度（）醇类 苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药 盐酸普鲁卡因 1 利多卡因 0.51注射剂注射剂常用的局部止痛剂 类型 常用局部22注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂pH值调节剂 浓度范围（）缓冲剂：乳酸 0.1 醋酸，醋酸钠 0.22，0.8 酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71酸和碱：盐酸 适量 氢氧化钠 适量注射剂注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂 23注射剂常用的等渗调节剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法注射剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压24 1 1冰点降低冰点降低数据数据法法 2 2氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 与与1g1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E E表示表示注射剂 1冰点降低数据法 2氯化钠等渗当量法 注射剂25 配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）解：1.利用冰点降低数据法：利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制故配制1000ml该溶液需加氯化钠该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：利用氯化钠等渗当量法：X0.009VEW 0.0091000 0.1810002%5.4g【课堂讨论课堂讨论】注射剂 配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多26注射剂常用的其他附加剂注射剂常用的其他附加剂 类 别 名 称 常用浓度（）增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.52.3 聚维酮 0.21.0 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80 0.044.0 脱氧胆酸钠 0.21 普朗尼克F68 0.2 助悬剂 明胶 2.0 果胶 0.2 甲基纤维素 0.031.05 羧甲基纤维素钠 0.050.75 填充剂 乳糖 18 甘氨酸 12 保护剂 蔗糖 25 甘露醇 110 乳糖 25 麦芽糖 25 人血白蛋白 0.22 注射剂注射剂常用的其他附加剂 类 别 27第三节第三节 注射剂的制备注射剂的制备注射剂的生产工艺流程注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安 瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂第三节 注射剂的制备注射剂的生产工艺流程纯化水原辅料注射剂28注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域 工序 洁净度要求一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等 无控制区 容器精洗、配液、粗滤等 100000级或300000级洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等 100级或10000级 注射剂注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域 29无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求注射剂无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求注射剂30u注射剂容器注射剂容器 安瓿 西林小瓶 输液瓶 软包装一、注射剂容器和处理方法一、注射剂容器和处理方法注射剂注射剂容器一、注射剂容器和处理方法注射剂31安瓿安瓿 种类 有颈安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1.中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。2.含钡玻璃含钡玻璃 耐耐碱性能好 3.含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀注射剂安瓿 注射剂32安瓿的处理安瓿的处理 1.洗涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次，丢水洗涤法：三次，5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 注射剂安瓿的处理 注射剂33安瓿的处理安瓿的处理 2.干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 C 灭菌灭菌 180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱注射剂安瓿的处理 注射剂34加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱注射剂加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱注射剂35u原辅料的准备原辅料的准备 1原辅料的选用 原料药 必须达到注射用规格 辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格2投料计算二、注射剂的制备二、注射剂的制备注射剂原辅料的准备 二、注射剂的制备注射剂36投料计算投料计算 注射剂投料计算 注射剂37u注射液的配制注射液的配制 方法方法 稀配法稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中全部原料药物加入全量溶剂中 浓配法浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度稀释至需要浓度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等乙烯塑料等注射剂注射液的配制注射剂38u注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。a.高位静压 b.加压滤过 c.减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器注射剂注射液的滤过 借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液39 垂熔玻璃滤器砂滤棒注射剂 垂熔玻璃滤器砂滤棒注射剂40微孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口注射剂微孔滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口41板框压滤机钛滤器注射剂板框压滤机钛滤器注射剂42加压滤过装置减压滤过装置注射剂加压滤过装置减压滤过装置注射剂43u注射剂的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封注射剂注射剂的灌封通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封注射剂44三、注射剂的灭菌 灭菌 灌封后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 u注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机 注射剂三、注射剂的灭菌 注射剂45u定义定义u灭菌目的灭菌目的灭菌（灭菌（sterilizationsterilization）物理或化学方法杀灭或除物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。的过程。以除去或杀灭芽孢为标以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安稳定性、治疗作用及安全性。全性。注射剂定义灭菌目的灭菌（sterilization）物理或化学方法46灭菌方法灭菌方法火焰灭菌法火焰灭菌法药液灭菌法药液灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法滤过除菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法射线灭菌法灭菌方法灭菌方法气体灭菌法气体灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法干热灭菌法热压灭菌法热压灭菌法注射剂灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤47 物理灭菌法物理灭菌法 1.干热灭菌法干热灭菌法（热穿透力较差）（热穿透力较差）火焰火焰 物品与用具物品与用具 干热空气干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品耐高温玻璃与金属制品及药品 2.湿热灭菌法湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌煮沸灭菌 消毒消毒 低温间歇式灭菌低温间歇式灭菌 对热敏感制剂对热敏感制剂 热压灭菌热压灭菌注射剂 物理灭菌法注射剂483.射线灭菌法射线灭菌法 辐射灭菌辐射灭菌 不耐热不耐热 紫外线灭菌紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌（紫外线和臭氧）：空气灭菌 微波灭菌微波灭菌 不耐热不耐热4.滤过除菌法滤过除菌法（机械除菌）（机械除菌）0.22m或或0.3m的微孔滤膜滤器，的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗（芽胞号垂熔玻璃漏斗（芽胞0.5m）注射剂3.射线灭菌法 注射剂49热空气灭菌柜控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 注射剂热空气灭菌柜控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格50化学灭菌法化学灭菌法 1.气体灭菌法气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2.药液灭菌法药液灭菌法 常用灭菌药液常用灭菌药液注射剂化学灭菌法注射剂51无菌操作法无菌操作法 定义定义 整个过程在无菌条件 条件条件 在无菌操作室或无菌柜内 一切用具、材料以及环境，灭菌法 采用层流洁净工作台适用物质适用物质 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台注射剂无菌操作法 定义 整个过程在无菌条件层流洁净工作台52四、注射剂的质量检查u澄明度检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视注射剂四、注射剂的质量检查注射剂53伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 注射剂伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 54u装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 250ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查u 热原检查热原检查u 无菌检查无菌检查u 降压物质检查降压物质检查u 其他检查其他检查 注射剂装量检查注射剂55第三节第三节 注射用冻干制品注射用冻干制品 定义定义应用方法应用方法l适合药物适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶白酶、辅酶A A等）。等）。注射剂第三节 注射用冻干制品 定义应用方法适合药物配制后注射，或用56一、注射用冻干制品的制备工艺一、注射用冻干制品的制备工艺定义定义适用对象 极不稳定的药物 采用冷冻干燥的方法，采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注状态，这类制剂称为注射用冻干制品。射用冻干制品。注射剂一、注射用冻干制品的制备工艺定义适用对象 极不稳定的药物 57分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品u注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机注射剂分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品注射用冻干制58冷冻干燥机 冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)注射剂冷冻干燥机 冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机59u 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题 原 因 解决办法含水量偏高 装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或 升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机 供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空 度不够喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔 热太快；制品受热不均 点以下1020，并 维持足够时间；调节 供热速度，加热升华 温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出 不完全 注射剂 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题 60