药理学第三编作用于中枢神经系统的药物课件

肖青肖青v中枢神中枢神经经系系统药统药理肖青理肖青1CNS药理学概论vAChACh功能功能与觉醒、学习、记忆和运动调节与觉醒、学习、记忆和运动调节有关，治疗老年性痴呆与帕金森病药物影有关，治疗老年性痴呆与帕金森病药物影响其功能。响其功能。v氨基酸氨基酸：脑内抑制性神经递质，如：脑内抑制性神经递质，如GABA。v弱酸性氨基酸弱酸性氨基酸：脑内兴奋性神经递质，如：脑内兴奋性神经递质，如NMDA。vDADA受体受体：与帕金森病及精神分裂症有关。：与帕金森病及精神分裂症有关。vCNS药药理学概理学概论论ACh功能与功能与觉觉醒、学醒、学习习、记忆记忆和运和运动调节动调节有关，有关，2苯二氮卓类苯二氮卓类巴比妥类巴比妥类其它类其它类镇静催眠药v镇静催眠药镇静催眠药sedatives-hyponotics：抑制：抑制CNS，缓解过度兴奋，引起近似生理睡，缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。眠的药物。v睡眠：睡眠：REMS-NREMS（1,2,3,4期；期；3,4为为SWS）v苯二氮卓苯二氮卓类镇类镇静催眠静催眠药镇药镇静催眠静催眠药药sedatives-hypo3睡眠障碍睡眠障碍睡眠发动与维持障碍睡眠发动与维持障碍 （disorders of initiating and maintaining sleep-DIMS）过度睡眠障碍过度睡眠障碍 （disorders of excessive somnolence-DOES）睡眠觉醒节律障碍睡眠觉醒节律障碍 （sleep-wake schedule disorders）与特定睡眠阶段有关的睡眠障碍与特定睡眠阶段有关的睡眠障碍v睡眠障碍睡眠睡眠障碍睡眠发动发动与与维维持障碍持障碍4失眠失眠入睡困难入睡困难sleep onset insomnia睡眠持续困难睡眠持续困难maintenance insomnia早醒早醒terminal insomnia短暂失眠（应激事件）短暂失眠（应激事件）短期失眠（短期失眠（2-3周）周）长期失眠（长期失眠（3周）周）v失眠入睡困失眠入睡困难难sleep onset insomnia5镇静催眠药作用特点镇静催眠药作用特点镇静昏迷昏迷麻醉麻醉催眠催眠Increasing doseA药药B药药v镇镇静催眠静催眠药药作用特点作用特点镇镇静昏迷麻醉催眠静昏迷麻醉催眠Increasing do6苯二氮卓类苯二氮卓类 BenzodiazepinesvBenzodiazepinesBenzodiazepines多为多为1,4苯并二氮卓苯并二氮卓的衍生物。的衍生物。v不同衍生物作用不同衍生物作用各有侧重。各有侧重。v苯二氮卓苯二氮卓类类 BenzodiazepinesBenzodiaz7苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepinesv长效类：长效类：地西泮地西泮(diazepam,t1/2:3060h)氟西泮氟西泮(flurazepam,t1/2:50100h)v中效类：中效类：氯氮卓氯氮卓(chlordiazepoxide,t1/2:515h)奥沙西泮奥沙西泮(oxazepam,t1/2:510h)v短效类：短效类：三唑仑三唑仑(triazolam,t1/2:24h)v苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines长长效效类类：8药理作用药理作用临床应用临床应用抗焦虑抗焦虑焦虑症、麻醉前给药焦虑症、麻醉前给药 镇静催眠镇静催眠 失眠症失眠症抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫 惊厥、癫痫惊厥、癫痫中枢性肌肉松驰中枢性肌肉松驰 中枢性肌强直中枢性肌强直苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepinesv药药理作用理作用临临床床应应用抗焦用抗焦虑虑焦焦虑虑症、麻醉前症、麻醉前给药给药 镇镇静催眠静催眠 失眠症抗失眠症抗9苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepinesv作作用用部部位位：CNS内内-氨氨基基丁丁酸酸（GABA）能能神神经经末末稍稍的的突突触触部部位位苯苯二二氮氮卓卓受受体体。该该受受体体分分布布以以皮皮质质边边缘缘系系统统和和中中脑脑脑脑干和脊髓。干和脊髓。v作作 用用 机机 制制（见见 图图）：促促 进进 GABA与与GABAA受受体体结结合合而而使使Cl-通通道道开开放放的的频频率率增加，增加，Cl-内流增加。内流增加。v苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines作用部位：作用部位：CNS内内10苯二氮卓类苯二氮卓类 BenzodiazepinesCl-GABABarbiturateBDSteroidPicrotoxinv苯二氮卓苯二氮卓类类 BenzodiazepinesCl-GABABa11苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepinesu膜片钳膜片钳记录记录GABA激活的激活的单通道单通道Cl-电流。电流。v苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines膜片膜片钳记录钳记录GABA12苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepines奥沙西泮奥沙西泮I去甲地去甲地西泮西泮L氯氮氯氮卓卓I去甲氯去甲氯氮卓氮卓I地莫地莫西泮西泮L地西泮地西泮L结合物结合物肾排泄肾排泄三唑仑三唑仑S-羟代谢羟代谢物物Sv体体内内过过程程：口口服服吸吸收收良良好好，肌肌注注吸吸收收慢慢不规则，快速显效应静注。不规则，快速显效应静注。v苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines奥沙西泮奥沙西泮I去甲地西去甲地西13苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepinesv不良反应不良反应：头昏、嗜睡、乏力；大剂：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但安全范围大。久服依赖性和成瘾。安全范围大。久服依赖性和成瘾。v特异解毒药特异解毒药：氟马西尼：氟马西尼flumazenilv苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines不良反不良反应应：头头昏、嗜昏、嗜14巴比妥类巴比妥类 BarbituratesvBarbiturates为巴比土酸在为巴比土酸在C5位上进取代位上进取代的一组中枢抑制药。的一组中枢抑制药。v作用机制作用机制：增强增强GABAGABA介导的介导的Cl-内流内流使使Cl-通道开放时间延长通道开放时间延长v临床应用临床应用：(1)镇静镇静催眠催眠 (2)惊厥、癫惊厥、癫痫痫(3)麻醉。麻醉。v巴比妥巴比妥类类 BarbituratesBarbiturates为为15其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛水合氯醛 chloral hydrateCCl3CH(OH)2具有良好镇静催眠及抗厥作具有良好镇静催眠及抗厥作用。消化性溃疡病人禁服。用。消化性溃疡病人禁服。丁螺环酮丁螺环酮 buspirone唑吡坦唑吡坦 zopidem佐匹克隆佐匹克隆 zopiclonev其他其他镇镇静催眠静催眠药药水合水合氯醛氯醛 chloral hydrate16长期失眠治疗长期失眠治疗u理想的催眠药：理想的催眠药：(1)快速吸收，快速诱导睡眠；快速吸收，快速诱导睡眠；(2)无不良反应；不留镇静作用；无不良反应；不留镇静作用；(3)最佳半衰期，维持足够睡眠；最佳半衰期，维持足够睡眠；(4)不影响睡眠结构；不影响睡眠结构；(5)不与乙醇起相互作用；不与乙醇起相互作用；(6)不易产生耐受性与依赖性；不易产生耐受性与依赖性；(7)即使过量使用也不会有生命危险。即使过量使用也不会有生命危险。v长长期失眠治期失眠治疗疗理想的催眠理想的催眠药药：17长期失眠治疗长期失眠治疗u镇静催眠药选用：镇静催眠药选用：(1)根据半衰期选药：短效宿睡现象轻；根据半衰期选药：短效宿睡现象轻；中效睡眠持续时间长；长效还有次日中效睡眠持续时间长；长效还有次日抗焦虑作用。抗焦虑作用。(2)三环类抗抑郁药对部分患者效佳；三环类抗抑郁药对部分患者效佳；(3)急性躯体疾病；唑吡坦（肺功能差者急性躯体疾病；唑吡坦（肺功能差者更安全）、三唑仑；更安全）、三唑仑；(4)慢性疲劳综合征：阿米替林；慢性疲劳综合征：阿米替林；(5)痴呆：光照疗法、褪黑素；痴呆：光照疗法、褪黑素；v长长期失眠治期失眠治疗镇疗镇静催眠静催眠药选药选用：用：19长期失眠治疗长期失眠治疗u镇静催眠药选用：镇静催眠药选用：(7)精神障碍：抗抑郁药。精神障碍：抗抑郁药。(8)PTSD：TCAs、MAOIs、可乐定；、可乐定；(9)昼夜节律紊乱；光照疗法、昼夜节律紊乱；光照疗法、褪黑素；褪黑素；(10)酒精依赖：抗组胺镇静剂；酒精依赖：抗组胺镇静剂；(11)戒除兴奋剂、毒品、可卡因等：卡马戒除兴奋剂、毒品、可卡因等：卡马西平、丙戊酸钠；西平、丙戊酸钠；(12)中枢性睡眠呼吸暂停综合征：药物治中枢性睡眠呼吸暂停综合征：药物治疗不作首选。疗不作首选。v长长期失眠治期失眠治疗镇疗镇静催眠静催眠药选药选用：用：20抗癫痫药抗惊厥药抗癫痫药抗癫痫药anti-epileptic drugsv癫痫类型癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶然、：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为大发大发作作、小发作小发作、局限性发作局限性发作及及癫痫持续状态癫痫持续状态等等。v用药目的用药目的：在于减少或防止发作。需长期：在于减少或防止发作。需长期服药。服药。v药物机制药物机制：抑制病灶神经元过度放电；遏：抑制病灶神经元过度放电；遏制异常放电的扩散。制异常放电的扩散。v抗抗癫痫药癫痫药抗惊厥抗惊厥药药抗抗癫痫药癫痫药anti-epileptic dru22苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodiumv药理作用和机制药理作用和机制：降低细胞膜对钠和钙降低细胞膜对钠和钙离子的通透性，产生膜稳定作用。离子的通透性，产生膜稳定作用。v临临床床应应用用：(1)癫癫痫痫：大大发发作作、部部分分性性发发作作的的首首选选药药物物之之一一；(2)中中枢枢疼疼痛痛综综合合征征；(3)心律失常。心律失常。v苯妥英苯妥英钠钠 Phenytoin Sodium药药理作用和机制：降理作用和机制：降23苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodiumv体内过程体内过程：口服吸收慢不规则；强碱不肌：口服吸收慢不规则；强碱不肌注；可作静滴。注；可作静滴。v不良反应不良反应1.剂量有关神经系统反应、心律失常。剂量有关神经系统反应、心律失常。2.慢性毒性反应：慢性毒性反应：齿龈增生齿龈增生 造血系造血系统反应：叶酸缺乏统反应：叶酸缺乏 低血钙和佝偻病低血钙和佝偻病等。等。3.过敏反应；过敏反应；4.致畸反应；致畸反应；v药物相互作用药物相互作用：肝药酶诱导剂。：肝药酶诱导剂。v苯妥英苯妥英钠钠 Phenytoin Sodium体内体内过过程：口服吸收程：口服吸收24苯妥英钠苯妥英钠 Phenytoin Sodiumv苯妥英苯妥英钠钠 Phenytoin Sodium25v金刚烷胺 amantadinev睡眠持续困难maintenance insomniavLHPA水平过高精神疾病v芬太尼：作用强、快、短，呼吸抑制轻；v抑制外周脱羧酶：卡比多巴v镇静、致欣快euphoria作用(中脑边缘叶、蓝斑核)v阿斯匹林 aspirinv是反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体损害，即戒断综合征，使人非常痛苦，甚至有生命危险v药物相互作用：维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用；v苯二氮卓类 Benzodiazepinesv参与中枢性呕吐反应：延脑DA系统v耐受性和依赖性：耐受性可能机制与受体去敏感、受体内陷、受体下调以及AC激活有关。v植物神经系统：阻断M受体v（sleep-wake schedule disorders）v治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能。v抗躁狂症药antimanic drugsv中枢神经症状：精神失常；v纳曲酮：生物利用度高、维持时间长。卡马西平卡马西平carbamazepine 酰胺咪嗪酰胺咪嗪v机制机制：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。：稳定细胞膜（阻滞钠通道）。v应用应用：(1)大发作、局限性发作的首选药物大发作、局限性发作的首选药物之一；之一；(2)精神运动性发作疗效较好，精神运动性发作疗效较好，(3)中枢疼痛综合征；中枢疼痛综合征；v不良反应不良反应：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、共济失调等；少见严重反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。肝损害、心血管虚脱等。v体内过程体内过程：口服吸收慢不规则。：口服吸收慢不规则。v金金刚烷刚烷胺胺 amantadine卡卡马马西平西平carbamazepi26苯巴比妥苯巴比妥 扑米酮扑米酮Phenobarbitol;Primidonev苯巴比妥对除失神小发作以外各种癫痫苯巴比妥对除失神小发作以外各种癫痫有效；扑米酮对部分性和大发作效优。有效；扑米酮对部分性和大发作效优。v苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。苯巴比妥不良反应是中枢抑制症状。v扑米酮类似于苯巴比妥。扑米酮类似于苯巴比妥。v苯巴比妥苯巴比妥 扑米扑米酮酮Phenobarbitol;Primi27乙琥胺乙琥胺 ethosuximidev乙琥胺是防治癫痫乙琥胺是防治癫痫失神小发作失神小发作的首选药。的首选药。对其它癫痫无效。对其它癫痫无效。v常见副作用常见副作用：眩晕、：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发胞缺乏症。严重可发生再障。生再障。v乙琥胺乙琥胺 ethosuximide乙琥胺是防治乙琥胺是防治癫痫癫痫失神小失神小发发作的作的28丙戊酸钠丙戊酸钠 sodium valproatev丙戊酸钠丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。对各种癫痫都有一定疗效。v作用机制作用机制：(1)增强增强GABA作用（作用（抑制抑制GABAGABA的降解酶系）的降解酶系）；(2)抑制电压敏感性抑制电压敏感性钠通道钠通道。v不良反应不良反应：轻，：轻，主要为肝损害；主要为肝损害；血液系统损害。血液系统损害。v丙戊酸丙戊酸钠钠 sodium valproate丙戊酸丙戊酸钠为钠为一种不含一种不含29苯二氮卓类苯二氮卓类 Benzodiazepines地西泮地西泮diazepam 氯硝西泮氯硝西泮clonazepam硝西泮硝西泮nitrazepam 氯巴占氯巴占clobazam。viv地西泮地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药：治疗癫痫持续状态的首选药(1mg/min)。v硝西泮硝西泮：肌阵挛性癫痫、：肌阵挛性癫痫、不典型小发作、婴儿痉不典型小发作、婴儿痉挛。挛。v氯硝西泮氯硝西泮 氯巴占氯巴占：各型：各型癫痫。癫痫。v苯二氮卓苯二氮卓类类 Benzodiazepines地西泮地西泮diazep30其它抗癫痫药其它抗癫痫药v氟桂利嗪氟桂利嗪：强效钙拮抗剂，临床用于各型：强效钙拮抗剂，临床用于各型癫痫，不良反应有困倦和体重增加。癫痫，不良反应有困倦和体重增加。v拉莫三嗪拉莫三嗪：苯三嗪类衍生物，作用与苯妥：苯三嗪类衍生物，作用与苯妥英钠相似，阻滞电压依赖性钠通道。临床英钠相似，阻滞电压依赖性钠通道。临床用作成人部分发作的辅助治疗药。用作成人部分发作的辅助治疗药。v托吡酯托吡酯：用于部分癫痫发作，尤其是难治：用于部分癫痫发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物。性癫痫，作为辅助治疗药物。v其它抗其它抗癫痫药癫痫药氟桂利氟桂利嗪嗪：强强效效钙钙拮抗拮抗剂剂，临临床用于各型床用于各型癫痫癫痫，不良反，不良反31抗惊厥药抗惊厥药v惊惊厥厥：指指由由各各种种原原因因引引起起CNS过过度度兴兴奋奋所所致致的的全全身身骨骨骼骼肌肌不不自自主主的的强强烈烈收缩。收缩。v常常见见：小小儿儿高高热热、破破伤伤风风、癫癫痫痫大大发发作、子痫、中枢兴奋药中毒。作、子痫、中枢兴奋药中毒。v常常用用药药物物：巴巴比比妥妥类类、水水合合氯氯醛醛、安安定、硫酸镁等定、硫酸镁等v抗惊厥抗惊厥药药惊厥：指由各种原因引起惊厥：指由各种原因引起CNS过过度度兴奋兴奋所致的全身骨骼肌所致的全身骨骼肌32硫酸镁硫酸镁v药理作用药理作用：(1)口服口服MgSO4有泻下和利胆有泻下和利胆作用作用;(2)注射注射MgSO4可产生中枢抑制、骨可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。v骨骨骼骼肌肌松松弛弛机机制制：钙钙镁镁对对抗抗，抑抑制制递递质质释放和骨骼肌收缩。释放和骨骼肌收缩。v临床应用：临床应用：惊厥；高血压危象惊厥；高血压危象v不不良良反反应应：过过量量引引起起呼呼吸吸抑抑制制，血血压压剧剧降降导导致致死死亡亡，预预防防措措施施：腱腱反反射射检检查查，解救：解救：iv 钙剂。钙剂。MgSO4v硫酸硫酸镁药镁药理作用：理作用：(1)口服口服MgSO4有泻下和利胆作用有泻下和利胆作用;(233治疗中枢神经系统退行性疾病药vCNS慢性退行性病慢性退行性病：帕金森病：帕金森病Parkinsons disease;阿尔茨海默病阿尔茨海默病Alzheimers disease;亨廷顿病亨廷顿病Huntington disease;肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis。v可能机制可能机制：兴奋毒性：兴奋毒性excitotoxicity;细胞细胞凋亡凋亡apoptosis;氧化应激氧化应激oxidative stress。v治治疗疗中枢神中枢神经经系系统统退行性疾病退行性疾病药药CNS慢性退行性病：帕金森病慢性退行性病：帕金森病Pa34抗帕金森病药抗帕金森病药v发病机制（见图）发病机制（见图）：黑质多巴胺神：黑质多巴胺神经元病变，黑质经元病变，黑质-纹状体通路多巴胺纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。优势。v药物分为：药物分为：拟多巴胺药拟多巴胺药抗胆碱药抗胆碱药v抗帕金森病抗帕金森病药发药发病机制（病机制（见图见图）：黑）：黑质质多巴胺神多巴胺神经经元病元病变变，黑，黑质质-纹纹35多巴胺能神经通路多巴胺能神经通路丘脑丘脑第三脑室第三脑室尾核尾核侧脑室侧脑室黑质黑质苍白球苍白球壳壳黑质黑质纹状体多纹状体多巴胺能神经通路巴胺能神经通路纹纹状状体体v多巴胺能神多巴胺能神经经通路丘通路丘脑脑第三第三脑脑室尾核室尾核侧脑侧脑室黑室黑质苍质苍白球壳黑白球壳黑质质纹纹状状36多巴胺学说多巴胺学说DAAChACh抑制抑制兴奋兴奋兴奋兴奋正常正常帕金森病帕金森病DA抑制抑制v多巴胺学多巴胺学说说DAAChACh抑制抑制兴奋兴奋兴奋兴奋正常帕金森病正常帕金森病DA抑制抑制37左旋多巴左旋多巴 L-dopaL-dopaL-TyrDANA脱羧酶脱羧酶羟化羟化酶酶羟羟化化酶酶v左旋多巴左旋多巴 L-dopaL-dopaL-TyrDANA脱脱羧羧酶酶羟羟38左旋多巴左旋多巴 L-dopav体内过程体内过程：口服吸收后只有：口服吸收后只有1%左右的左左右的左旋多巴能进入旋多巴能进入CNS。v药理作用药理作用：左旋多巴在脑内脱羧为多巴胺，：左旋多巴在脑内脱羧为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。补充纹状体中多巴胺的不足。v临床应用临床应用：震颤麻痹，作用特点：对轻症震颤麻痹，作用特点：对轻症和年青患者及肌肉僵直和运动困难和年青患者及肌肉僵直和运动困难疗效疗效较好，奏效较慢（较好，奏效较慢（2-32-3周显效），对抗精周显效），对抗精神病药引起的帕金森氏综合征无效（阻断神病药引起的帕金森氏综合征无效（阻断中枢多巴胺受体）。也用于肝昏迷。中枢多巴胺受体）。也用于肝昏迷。v左旋多巴左旋多巴 L-dopa体内体内过过程：口服吸收后只有程：口服吸收后只有1%左右的左旋左右的左旋39左旋多巴左旋多巴 L-dopav不良反应不良反应：多数由：多数由左旋多巴在外周转变左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。为多巴胺所致。胃肠道反应胃肠道反应 心血管心血管反应反应-体位性低血压体位性低血压 不自主异常运动不自主异常运动 精神障碍。精神障碍。v药物相互作用药物相互作用：维生素维生素B6B6增强增强左旋多左旋多巴在外周的副作用；巴在外周的副作用；抗精神病药及利抗精神病药及利血平可对抗血平可对抗左旋多巴的作用。左旋多巴的作用。v左旋多巴左旋多巴 L-dopa不良反不良反应应：多数由左旋多巴在外周：多数由左旋多巴在外周转变为转变为多多40卡比多巴卡比多巴 carbidopa外周外周中枢中枢L-dopa口服口服多巴胺：发挥疗效多巴胺：发挥疗效多巴胺：产生不良反应多巴胺：产生不良反应脱羧酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶抑制外周脱羧酶：抑制外周脱羧酶：卡比多巴卡比多巴v卡比多巴卡比多巴 carbidopa外周中枢外周中枢L-dopa口服多巴胺：口服多巴胺：41卡比多巴卡比多巴 carbidopa肠道肠道血血脑脑左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴胃肠代谢胃肠代谢外周组织外周组织外周组织外周组织胃肠代谢胃肠代谢70%29%1%10%50%40%脑脑剂剂量量剂剂量量肠道肠道血血v卡比多巴卡比多巴 carbidopa肠肠道血道血脑脑左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴+卡比多卡比多42卡比多巴卡比多巴 carbidopa芳香族氨基酸脱羧酶的抑制剂，不能芳香族氨基酸脱羧酶的抑制剂，不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。疗效。单独应用基本无药理作用。苄丝肼苄丝肼benserazide与与卡比卡比多巴有同多巴有同样效应。样效应。v卡比多巴卡比多巴 carbidopa芳香族氨基酸脱芳香族氨基酸脱羧羧酶酶的抑制的抑制剂剂，不能，不能43司来吉兰司来吉兰 selegiline外周产生不良反应外周产生不良反应中枢产生疗效中枢产生疗效L-dopa口服口服DADAMAO-AMAO-B选择性抑制剂选择性抑制剂作用作用消失消失作用作用消失消失v司来吉司来吉兰兰 selegiline外周外周产产生不良反生不良反应应中枢中枢产产生生疗疗效效L44溴隐亭溴隐亭 bromocriptinev为一种半合成的麦角生物碱，其激动为一种半合成的麦角生物碱，其激动黑质黑质-纹状体通路多巴胺受体纹状体通路多巴胺受体。v此外还可作此外还可作用垂体用垂体D2受受体，抑制催体，抑制催乳素分泌。乳素分泌。v溴溴隐隐亭亭 bromocriptine为为一种半合成的麦角生物碱，一种半合成的麦角生物碱，45金刚烷胺金刚烷胺 amantadinev抗震颤麻痹机制抗震颤麻痹机制：促进：促进L-DOPAL-DOPA进入脑循环，进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺再摄增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺再摄取；作用机制还可能与拮抗兴奋性氨基酸取；作用机制还可能与拮抗兴奋性氨基酸受体（受体（NMDANMDA）有关。）有关。v药理作用药理作用：优于抗胆碱药，不及：优于抗胆碱药，不及L-DOPAL-DOPA。v临床应用临床应用：震颤麻痹震颤麻痹预防病毒感染预防病毒感染v金金刚烷刚烷胺胺 amantadine抗震抗震颤颤麻痹机制：促麻痹机制：促进进L-DOP46抗胆碱药抗胆碱药v该类药物该类药物阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体Ach的作用，疗效较的作用，疗效较L-dopa差。差。v适用适用：轻症患者；轻症患者；不能耐受或禁用不能耐受或禁用L-L-dopadopa者；者；与与L-dopaL-dopa合用；合用；对抗精神病对抗精神病药物引起的锥体外系反应有效。药物引起的锥体外系反应有效。v常用药物常用药物：苯海索苯海索trihexyphenidyl抗抗震颤疗效较好震颤疗效较好。v抗胆碱抗胆碱药该类药药该类药物阻断中枢胆碱受体，减弱物阻断中枢胆碱受体，减弱纹纹状体状体Ach的作用，的作用，疗疗47治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药v原发性老年性痴呆原发性老年性痴呆：与年龄相关，进行：与年龄相关，进行性认知障碍和记忆力损害，与正常老化性认知障碍和记忆力损害，与正常老化有本质区别。有本质区别。v病理病理：脑组织萎缩，细胞外淀粉样蛋白：脑组织萎缩，细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元缠结。沉积和神经元缠结。v功能障碍基础功能障碍基础：胆碱能神经传递障碍和：胆碱能神经传递障碍和受体变性，神经元数减少。受体变性，神经元数减少。v治疗策略治疗策略：增加中枢胆碱能神经功能。：增加中枢胆碱能神经功能。v治治疗疗阿阿尔尔茨海默病茨海默病药药原原发发性老年性痴呆：与年性老年性痴呆：与年龄龄相关，相关，进进行性行性认认知障知障48石杉碱甲石杉碱甲 huperzine Av药理作用药理作用：可逆性胆碱酯酶抑制药，增：可逆性胆碱酯酶抑制药，增加加ACh含量。含量。v临床应用临床应用：治疗：治疗AD。v不良反应不良反应：消化系统与心血管系统等。：消化系统与心血管系统等。v多奈哌齐多奈哌齐：剂量小、毒性低、价格低。：剂量小、毒性低、价格低。v占诺美林占诺美林：M1受体选择性激动药。受体选择性激动药。v石杉碱甲石杉碱甲 huperzine A药药理作用：可逆性胆碱理作用：可逆性胆碱酯酯酶酶抑制抑制49抗精神失常药v精神失常精神失常是多种原因所致精神活动障碍是多种原因所致精神活动障碍的一类疾病。的一类疾病。v药物分类：药物分类：1.抗精神病药抗精神病药antipsychotic drugs2.抗躁狂症药抗躁狂症药antimanic drugs3.抗抑郁症药抗抑郁症药antidepressive drugs4.抗焦虑症药抗焦虑症药antianxiety drugsv抗精神失常抗精神失常药药精神失常是多种原因所致精神活精神失常是多种原因所致精神活动动障碍的一障碍的一类类疾病。疾病。50抗精神病药作用机制抗精神病药作用机制脑内多巴胺（脑内多巴胺（DADA）系统的主要生理功能）系统的主要生理功能1.与与精精神神活活动动有有关关：中中脑脑-大大脑脑皮皮层层、中中脑脑-边缘系边缘系DA通路通路2.调控调控锥体外系运动功能：锥体外系运动功能：黑质黑质-纹状体纹状体DA通路通路3.调调控控脑脑下下垂垂体体某某些些激激素素的的分分泌泌：结结节节-漏漏斗斗DA通路通路4.参与中枢性呕吐反应：延脑参与中枢性呕吐反应：延脑DA系统系统精神病可能机制精神病可能机制：脑内：脑内DA系统功能过强系统功能过强v抗精神病抗精神病药药作用机制作用机制脑脑内多巴胺（内多巴胺（DA）系）系统统的主要生理功能的主要生理功能51氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineChlorpromazine吩吩噻噻嗪嗪类类抗抗精精神神病病药药，又称又称冬眠灵冬眠灵Wintermin作用机制：作用机制：1.阻断阻断DA受体；受体；2.阻断阻断5-HT受体；受体；3.阻断阻断受体；受体；4.阻断阻断M受体受体5.阻断阻断His受体受体v氯氯丙丙嗪嗪 ChlorpromazineChlorpromazi52氯丙嗪氯丙嗪药理作用药理作用1.中中枢枢神神经经系系统统：抗抗精精神神病病作作用用：阻阻断断D2受受体体；镇镇吐吐作作用用：抑抑制制CTZ CTZ D2受受体体；抑抑制制体体温温调调节节中中枢枢；加加强强中中枢枢抑抑制制药药的作用。的作用。对锥体外系影响。对锥体外系影响。2.自自主主神神经经系系统统：阻阻断断受受体体有有关关的的作作用用；阻阻断断M M受受体体有有关关的的作作用用：口口干干、便便秘秘、视力模糊。视力模糊。3.3.对对内内分分泌泌系系统统的的影影响响：阻阻断断结结节节-漏漏斗斗D2通路通路。v氯氯丙丙嗪嗪药药理作用中枢神理作用中枢神经经系系统统：抗精神病作用：阻断抗精神病作用：阻断D2受体受体53氯丙嗪氯丙嗪 Chlorpromazinev体体内内过过程程：口口服服吸吸收收慢慢而而不不规规则则；高高亲亲脂脂性，脑组织分布广；用药应个体化。性，脑组织分布广；用药应个体化。v临床应用：临床应用：精神分裂症。精神分裂症。呕呕吐吐、顽顽固固性性呃呃逆逆：对对刺刺激激前前庭庭所所致致的的呕吐无效。呕吐无效。低低温温麻麻醉醉、人人工工冬冬眠眠：与与度度冷冷丁丁、异异丙丙嗪合用。嗪合用。v氯氯丙丙嗪嗪 Chlorpromazine体内体内过过程：口服吸收慢而不程：口服吸收慢而不54氯丙嗪氯丙嗪不良反应不良反应1.常常见见不不良良反反应应：DADA受受体体阻阻断断中中枢枢症症状状 M M受体阻断症状受体阻断症状 受体阻断症状。受体阻断症状。2.2.锥锥体体外外系系反反应应：帕帕金金森森氏氏综综合合征征(中中老老年年人人多多见见)急急性性肌肌张张力力障障碍碍 静静坐坐不不能能(青青年年多多见见)迟迟发发性性运运动动障障碍碍。前前三三种种反反应应可可用用安安坦坦缓缓解解，第第四四种种反反应应抗抗胆胆碱碱药反可加重。药反可加重。3.3.精神异常、惊厥、癫痫、过敏反应、心血精神异常、惊厥、癫痫、过敏反应、心血管症状、内分泌症状、管症状、内分泌症状、急性中毒急性中毒v氯氯丙丙嗪嗪不良反不良反应应常常见见不良反不良反应应：DA受体阻断中枢症状受体阻断中枢症状 M受受55其它抗精神分裂症药物其它抗精神分裂症药物v吩噻嗪类：吩噻嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、甲硫哒嗪、哌泊噻嗪氟拉嗪、甲硫哒嗪、哌泊噻嗪v硫杂蒽类：硫杂蒽类：泰尔登泰尔登(氯普噻吨氯普噻吨)、氟、氟哌噻吨哌噻吨v丁酰苯类：丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多氟哌啶醇、氟哌利多v其它类：其它类：五氟利多、舒必利、氯氮五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮平、利培酮v其它抗精神分裂症其它抗精神分裂症药药物吩物吩噻嗪类噻嗪类：奋奋乃静、氟乃静、氟奋奋乃静、三氟拉乃静、三氟拉嗪嗪、甲、甲56抗躁狂抑郁症药抗躁狂抑郁症药v躁狂症、抑郁症躁狂症、抑郁症：又称为情感性精神障又称为情感性精神障碍；其病因可能与脑内单胺类功能失衡有碍；其病因可能与脑内单胺类功能失衡有关；关；5-HT缺乏是共同的基础，缺乏是共同的基础，NA功能亢功能亢进表现为躁狂，进表现为躁狂，NA功能不足表现抑郁。功能不足表现抑郁。v抗躁狂症药抗躁狂症药：典型药物为锂制剂。：典型药物为锂制剂。v抗抑郁症药抗抑郁症药：多为三环，丙米嗪：非选：多为三环，丙米嗪：非选择性单胺再摄取抑制药；地昔帕明是择性单胺再摄取抑制药；地昔帕明是NA再摄取抑制药；阿米替林是再摄取抑制药；阿米替林是5-HT再摄取抑再摄取抑制药。制药。v抗躁狂抑郁症抗躁狂抑郁症药药躁狂症、抑郁症：又称躁狂症、抑郁症：又称为为情感性精神障碍；其病因可情感性精神障碍；其病因可57碳酸锂碳酸锂 Lithium Carbonate抗躁狂药抗躁狂药v药理作用药理作用：治疗量对正常人精神活动无影：治疗量对正常人精神活动无影响，对躁狂症发作则有显著的疗效，其机响，对躁狂症发作则有显著的疗效，其机制可能是抑制脑内制可能是抑制脑内NA、DA释放，促进它释放，促进它们的摄取，使突触间隙递质浓度降低们的摄取，使突触间隙递质浓度降低(与抑与抑制制IP3的脱磷酸化，使的脱磷酸化，使PIP2减少有关减少有关)。v不良反应不良反应：较多，：较多，2mmol/L引起中毒。引起中毒。v碳酸碳酸锂锂 Lithium Carbonate抗躁狂抗躁狂药药58抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制u单胺递质假说单胺递质假说1.NE假说假说利血平引起抑郁利血平引起抑郁左旋多巴能对抗利血平引起的抑郁左旋多巴能对抗利血平引起的抑郁抑郁症患者的尿和脑脊液中的抑郁症患者的尿和脑脊液中的NE代谢代谢物明显减少。物明显减少。尸检发现抑郁症自杀者皮质中尸检发现抑郁症自杀者皮质中NE受体受体的密度明显增加的密度明显增加NE再摄取抑制剂可以改善很多抑郁症再摄取抑制剂可以改善很多抑郁症病人的症状病人的症状v抑郁症的抑郁症的发发病机制病机制单单胺胺递质递质假假说说1.NE假假说说59u单胺递质假说单胺递质假说2.5-HT假说假说自杀的抑郁症患者的脑脊液中自杀的抑郁症患者的脑脊液中5-HT的的代谢物代谢物抑郁症患者脑内抑郁症患者脑内5-HT递质过少。递质过少。抑郁症患者脑内抑郁症患者脑内5-HT2受体密度受体密度 5-HT重摄取抑制剂氟西汀治疗抑郁症重摄取抑制剂氟西汀治疗抑郁症有效。有效。u5-HT的水平的降低能触发的水平的降低能触发NE 抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制v单单胺胺递质递质假假说说2.5-HT假假说说抑郁症的抑郁症的发发病机制病机制60抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制u单胺递质假说单胺递质假说 3.多巴胺学说多巴胺学说脑内脑内DA的缺乏亦与抑郁症的形成有关的缺乏亦与抑郁症的形成有关抑郁症患者的脑脊液中抑郁症患者的脑脊液中DA代谢产物代谢产物v抑郁症的抑郁症的发发病机制病机制单单胺胺递质递质假假说说 3.多巴胺学多巴胺学说说61抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制u边缘系统边缘系统下丘脑下丘脑垂体垂体肾上腺轴肾上腺轴（LHPA）参与了机体对应激的反应，而）参与了机体对应激的反应，而应激反应可能是抑郁症形成的原因。应激反应可能是抑郁症形成的原因。LHPA水平过高水平过高精神疾病精神疾病治疗的抑郁症患者的血尿中肾上腺皮质治疗的抑郁症患者的血尿中肾上腺皮质激素水平激素水平20-40%的抑郁症体内可的松水平的抑郁症体内可的松水平注射地塞米松不能抑制注射地塞米松不能抑制LHPA的分泌，表的分泌，表明负反馈受损。明负反馈受损。v抑郁症的抑郁症的发发病机制病机制边缘边缘系系统统下丘下丘脑脑垂体垂体肾肾上腺上腺轴轴（LHPA）62抑郁症的发病机制抑郁症的发病机制u雌激素和孕激素与抑郁症雌激素和孕激素与抑郁症雌激素和孕激素与抑郁症雌激素和孕激素与抑郁症月经前激素的改变可导致原有抑郁症的月经前激素的改变可导致原有抑郁症的加重加重孕妇产后可产生产后抑郁症孕妇产后可产生产后抑郁症雌激素对雌激素对CNS的的5-HT，Adr和胆碱神经和胆碱神经元及受体产生多种生理作用：与其他元及受体产生多种生理作用：与其他精神药物协同作用；促进机体对药物精神药物协同作用；促进机体对药物产生反应；作为某些精神药物必须的产生反应；作为某些精神药物必须的基因调节药物基因调节药物孕激素为孕激素为GABA受体的弱变构调节因子受体的弱变构调节因子具有镇静和抗焦虑作用。具有镇静和抗焦虑作用。v抑郁症的抑郁症的发发病机制雌激素和孕激素与抑郁症病机制雌激素和孕激素与抑郁症63抗抑郁药抗抑郁药神经递质神经递质NEDA5-HTReuptakev抗抑郁抗抑郁药药神神经递质经递质Reuptake64丙米嗪丙米嗪 Imipramine抗抑郁药抗抑郁药 米帕明米帕明v药理作用药理作用1.CNS：对对正正常常人人产产生生困困倦倦、思思维维能能力力降降低低等等抑抑制制作作用用，但但对对抑抑郁郁症症者者则则引引起起情情绪绪高高涨涨、精精神神振振奋奋的的抗抗抑抑郁郁作作用用。其其机机制制可可能能与与抑抑制制神神经经元元对对NA和和5-HT的的再再摄摄取有关。取有关。2.植物神经系统植物神经系统：阻断：阻断M受体受体3.心心血血管管系系统统：低低血血压压、心心律律失失常常等等，可可能与抑制心肌能与抑制心肌中中NA的再摄取有关。的再摄取有关。v丙米丙米嗪嗪 Imipramine抗抑郁抗抑郁药药 米帕明米帕明65丙米嗪丙米嗪 Imipraminev临床应用临床应用：抑郁症、遗尿症、焦虑恐怖症抑郁症、遗尿症、焦虑恐怖症v不不良良反反应应：阿阿托托品品样样作作用用，禁禁用用于于前前列列腺腺肥大和青光眼。肥大和青光眼。其他抗抑郁症药其他抗抑郁症药v地地昔昔帕帕明明 马马普普替替林林：选选择择性性抑抑制制NA再再摄摄取。取。v氟西汀氟西汀：选择性抑制：选择性抑制5-HT再摄取。再摄取。v丙米丙米嗪嗪 Imipramine临临床床应应用：用：抑郁症、抑郁症、遗遗尿症、焦尿症、焦虑虑66镇痛药v缓解疼痛药物缓解疼痛药物：镇痛药、如吗啡；具有镇痛药、如吗啡；具有解热、抗炎、镇痛作用的药物、如阿司匹解热、抗炎、镇痛作用的药物、如阿司匹林；麻醉药等。林；麻醉药等。v镇痛药镇痛药：主要作用于：主要作用于CNS，选择性消除，选择性消除或缓解痛觉的药物。包括或缓解痛觉的药物。包括阿片受体激动阿片受体激动药；药；阿片受体部分激动药；阿片受体部分激动药；其他镇其他镇痛药。痛药。v镇镇痛痛药缓药缓解疼痛解疼痛药药物：物：镇镇痛痛药药、如、如吗吗啡；具有解啡；具有解热热、抗炎、抗炎、镇镇痛作用痛作用67镇痛药镇痛药 analgesics受体亚型受体亚型镇痛镇痛呼吸抑制呼吸抑制瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动行为精神行为精神身体依赖身体依赖脊髓以上脊髓以上缩小缩小减少减少欣快欣快镇静镇静脊髓脊髓缩小缩小减少减少欣快欣快镇静镇静脊髓脊髓不安不安镇静镇静v镇镇痛痛药药 analgesics受体受体亚亚型型镇镇痛脊髓以上脊髓脊痛脊髓以上脊髓脊68吗啡吗啡 morphinev吗吗啡啡 morphine69吗啡吗啡 morphine v化学结构及构效关系化学结构及构效关系：菲核；菲核；N-甲甲基哌啶环；基哌啶环；A-C氧桥；氧桥；醇羟基；醇羟基；v体内过程：体内过程：胃肠、胃肠、鼻、肺等吸收；首鼻、肺等吸收；首关消除量大；注射关消除量大；注射吸收较好。吸收较好。1/3血血浆蛋白结合。浆蛋白结合。v吗吗啡啡 morphine 化学化学结结构及构效关系：构及构效关系：菲核；菲核；N70吗啡吗啡药理作用药理作用v中枢神经系统中枢神经系统：镇镇痛痛(脊脊髓髓胶胶质质区区、丘丘脑脑内内侧侧、脑脑室室及及导水管周围灰质导水管周围灰质)-)-见图见图镇镇静静、致致欣欣快快euphoria作作用用(中中脑脑边边缘缘叶、蓝斑核叶、蓝斑核)呼吸抑制呼吸抑制(呼吸中枢呼吸中枢)镇咳镇咳(咳嗽中枢咳嗽中枢)缩缩瞳瞳、改改变变体体温温调调节节点点、催催吐吐、内内分分泌影响；泌影响；v吗吗啡啡药药理作用中枢神理作用中枢神经经系系统统：71吗啡吗啡 morphinev作用机制作用机制:与脑内阿片受体结合与脑内阿片受体结合,干扰或干扰或抑制痛觉的传入和整合等过程。抑制痛觉的传入和整合等过程。SPSPSPSPEE阿片受体阿片受体含脑啡肽含脑啡肽的神经元的神经元感觉感觉神经元神经元接受接受神经元神经元冲动冲动传入传入脑内脑内Ev吗吗啡啡 morphine作用机制作用机制:与与脑脑内阿片受体内阿片受体结结合合,干干扰扰或抑或抑72吗啡吗啡药理作用药理作用v平平滑滑肌肌：引引起起便便秘秘，其其原原因因是是平平滑滑肌肌张张力力肠肠蠕蠕动动括括约约肌肌张张力力消消化化液液分分泌泌中中枢枢抑抑制制；胆胆道道平平滑滑肌肌收收缩缩；降降低低子宫张力，兴奋支气管平滑肌等。子宫张力，兴奋支气管平滑肌等。v心心血血管管系系统统：扩扩张张血血管管，降降低低血血压压。其其可可能能机机制制是是激激动动孤孤束束核核阿阿片片受受体体，抑抑制制交交感感中中枢枢(可可被被纳纳洛洛酮酮对对抗抗)。释释放放组组胺胺(可被抗组胺药对抗可被抗组胺药对抗)v抑制免疫、扩张皮肤血管抑制免疫、扩张皮肤血管。v吗吗啡啡药药理作用平滑肌：理作用平滑肌：引起便秘，其原因是平滑肌引起便秘，其原因是平滑肌张张力力肠肠蠕蠕73吗啡吗啡临床应用临床应用1.镇镇痛痛：创创伤伤、手手术术、烧烧伤伤等等剧剧痛痛；心肌梗塞引起的疼痛。心肌梗塞引起的疼痛。2.心心源源性性哮哮喘喘：机机制制 扩扩张张血血管管、降降低低阻阻力力 镇镇静静、消消除除恐恐惧惧 降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对COCO2 2的的敏敏感感性性、缓缓解解急急促促浅表的呼吸。浅表的呼吸。3.止泻止泻 阿片酊、复方樟脑酊。阿片酊、复方樟脑酊。v吗吗啡啡临临床床应应用用镇镇痛：痛：创伤创伤、手、手术术、烧伤烧伤等等剧剧痛；心肌梗塞引起的疼痛；心肌梗塞引起的疼74吗啡吗啡不良反应不良反应v一一般般反反应应：恶恶心心、呕呕吐吐、呼呼吸吸抑抑制制、嗜嗜睡、便秘、排尿困难、胆绞痛。睡、便秘、排尿困难、胆绞痛。v耐耐受受性性和和依依赖赖性性：耐耐受受性性可可能能机机制制与与受受体体去去敏敏感感、受受体体内内陷陷、受受体体下下调调以以及及AC激活有关。身体依赖性和精神依赖性；激活有关。身体依赖性和精神依赖性；v吗吗啡啡不良反不良反应应一般反一般反应应：恶恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排75吗啡吗啡不良反应不良反应v急急性性中中毒毒：主主要要表表现现有有昏昏迷迷 针针尖尖样样瞳瞳孔孔 呼呼吸吸高高度度抑抑制制 血血压压剧剧降降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。v急急性性中中毒毒抢抢救救：人人工工呼呼吸吸、吸吸氧氧、纳纳洛洛酮。酮。v禁禁忌忌证证：分分娩娩和和哺哺乳乳妇妇女女止止痛痛；支支气气管管哮喘、肺心病；颅内高压哮喘、肺心病；颅内高压v吗吗啡啡不良反不良反应应急性中毒：主要表急性中毒：主要表现现有有昏迷昏迷 针针尖尖样样瞳孔瞳孔 呼呼76成瘾性（药物依赖）成瘾性（药物依赖）初吸初吸初吸初吸阿片阿片阿片阿片类药类药类药类药恶心、恶心、恶心、恶心、呕吐、呕吐、呕吐、呕吐、头昏、头昏、头昏、头昏、无力、无力、无力、无力、视物不视物不视物不视物不清、焦清、焦清、焦清、焦虑虑虑虑不适减不适减不适减不适减少少少少 快感快感快感快感增加增加增加增加停止停止停止停止快感传至快感传至快感传至快感传至全身，皮全身，皮全身，皮全身，皮肤温度肤温度肤温度肤温度1 1分钟分钟分钟分钟 似似似似睡非睡睡非睡睡非睡睡非睡 松弛松弛松弛松弛 “Hi”Hi”0.5-2h 2-0.5-2h 2-4h4h精神振精神振精神振精神振奋奋奋奋 依依依依赖赖赖赖形形形形成成成成3-63-6小小小小时时时时需需需需重重重重复复复复v成成瘾瘾性（性（药药物依物依赖赖）初吸阿片）初吸阿片类药恶类药恶心、呕吐、心、呕吐、头头昏、无力、昏、无力、视视物不物不77成瘾性（药物依赖）成瘾性（药物依赖）u身体依赖性身体依赖性(physical dependence)亦称生亦称生理依赖性（理依赖性（physiological dependence）u是反复用药所造成的一种适应状态，中是反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体损害，即断用药后产生一种强烈的躯体损害，即戒断综合征，使人非常痛苦，甚至有生戒断综合征，使人非常痛苦，甚至有生命危险命危险u致身体依赖性的药物主要有阿片类、镇致身体依赖性的药物主要有阿片类、镇静催眠药等，可卡因和苯丙胺类中枢兴静催眠药等，可卡因和苯丙胺类中枢兴奋剂也可产生身体依赖性。奋剂也可产生身体依赖性。v成成瘾瘾性（性（药药物依物依赖赖）身体依）身体依赖赖性性(physical depend78成瘾性（药物依赖）成瘾性（药物依赖）u精神依赖性精神依赖性（psychic dependence），又），又称心理依赖性（称心理依赖性（psychological dependence）u使人产生一种愉快满足或欣快感觉，产使人产生一种愉快满足或欣快感觉，产生强迫性觅药行为，以便获得满足或避生强迫性觅药行为，以便获得满足或避免不适感。断药后一般不出现躯体戒断免不适感。断药后一般不出现躯体戒断症状。药物精神依赖性是构成药物滥用症状。药物精神依赖性是构成药物滥用倾向的重要药理特性。倾向的重要药理特性。v成成瘾瘾性（性（药药物依物依赖赖）精神依）精神依赖赖性（性（psychic depende79成瘾性（药物依赖）成瘾性（药物依赖）u躯体依赖性躯体依赖性的产生与蓝斑核有关；的产生与蓝斑核有关；u动物对吗啡成瘾后，脑内动物对吗啡成瘾后，脑内蓝斑核放电蓝斑核放电出出现耐受，一旦停用吗啡，蓝斑核放电增现耐受，一旦停用吗啡，蓝斑核放电增加；加；u给予给予a2受体激动药可乐定或吗啡，可抑受体激动药可乐定或吗啡，可抑制蓝斑放电，使戒断症状缓解或消失。制蓝斑放电，使戒断症状缓解或消失。u分子机制：长期慢性给阿片类药物可使分子机制：长期慢性给阿片类药物可使G蛋白，蛋白，cAMP等第二信使和蛋白磷酸化等第二信使和蛋白磷酸化系统。系统。v成成瘾瘾性（性（药药物依物依赖赖）躯体依）躯体依赖赖性的性的产产生与生与蓝蓝斑核有关；斑核有关；80成瘾性（药物依赖）成瘾性（药物依赖）u奖赏系统存在于中枢神经系统内，该系奖赏系统存在于中枢神经系统内，该系统主要涉及中脑腹侧被盖区（统主要涉及中脑腹侧被盖区（VTA）、）、伏膈核（伏膈核（NAc）、杏仁核（）、杏仁核（Amy）、下）、下丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质（PAG）等脑区，其外延部分包括前额）等脑区，其外延部分包括前额叶皮层（叶皮层（PFC）、海马（）、海马（Hip）等与情绪、）等与情绪、学习和记忆密切相关的脑区。学习和记忆密切相关的脑区。u成瘾性药物可直接或间接兴奋奖赏系统，成瘾性药物可直接或间接兴奋奖赏系统，引起多巴胺快速、大量释放引起多巴胺快速、大量释放多巴胺多巴胺奖赏机制奖赏机制。v成成瘾瘾性（性（药药物依物依赖赖）奖赏奖赏系系统统存在于中枢神存在于中枢神经经系系统统内，内，该该系系统统主要涉主要涉81药物戒断法药物戒断法u美沙酮替代递减法。美沙酮替代递减法。u阿片递减法阿片递减法u丁丙诺啡递减法丁丙诺啡递减法u可乐定脱毒法可乐定脱毒法v药药物戒断法美沙物戒断法美沙酮酮替代替代递递减法。减法。82药物维持法药物维持法u美沙酮维持法：缺点促组胺释放，抑制美沙酮维持法：缺点促组胺释放，抑制呼吸、抑脑血管。呼吸、抑脑血管。u左旋乙酰美沙酮：长效，缺点左旋乙酰美沙酮：长效，缺点QT间期延间期延长长u丁丙诺啡：含片。丁丙诺啡：含片。u纳曲酮预防复发治疗。纳曲酮预防复发治疗。v药药物物维维持法美沙持法美沙酮维酮维持法：缺点促持法：缺点促组组胺胺释释放，抑制呼吸、抑放，抑制呼吸、抑脑脑血管。血管。83可待因可待因 codeine 镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作，镇咳作用为吗啡的用为吗啡的1/4，成瘾性，成瘾性吗啡。主要吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。v可待因可待因 codeine 镇镇痛作用痛作用为吗为吗啡的啡的1/184哌替啶哌替啶 pethidine度冷丁度冷丁 dolantinv药理作用药理作用：(1).CNS：与吗啡相似，作用：与吗啡相似，作用较弱较弱;(2).平滑肌：作用较弱，不引起便平滑肌：作用较弱，不引起便秘秘;(3).不对抗缩宫素的作用不对抗缩宫素的作用;v临床应用临床应用：(1).镇痛：取代吗啡；镇痛：取代吗啡；(2).心源心源性哮喘性哮喘(3).麻醉前给药；人工冬眠麻醉前给药；人工冬眠。v不良反应不良反应：与吗啡相似，较轻。与吗啡相似，较轻。v哌哌替替啶啶 pethidine度冷丁度冷丁 dolantin85其它镇痛药其它镇痛药v美沙酮美沙酮：吗啡相似，作用较弱；耐受性吗啡相似，作用较弱；耐受性成瘾性发生慢，戒断症状轻于吗啡。成瘾性发生慢，戒断症状轻于吗啡。v芬太尼：芬太尼：作用强、快、短，呼吸抑制轻；作用强、快、短，呼吸抑制轻；用于术中镇痛。用于术中镇痛。v喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)：吗啡受体部分激动剂；：吗啡受体部分激动剂；强效镇痛药；成瘾性小。强效镇痛药；成瘾性小。v布托啡诺布托啡诺：吗啡受体部分激动剂；缓解：吗啡受体部分激动剂；缓解中、重度疼痛。中、重度疼痛。v其它其它镇镇痛痛药药美沙美沙酮酮：吗吗啡相似，作用啡相似，作用较较弱；耐受性成弱；耐受性成瘾瘾性性发发生慢，戒生慢，戒86其它镇痛药其它镇痛药v曲马朵曲马朵：用于中、重度急慢疼痛及外科：用于中、重度急慢疼痛及外科手术。手术。v布桂嗪布桂嗪(强痛定强痛定)：有安定、镇咳作用，：有安定、镇咳作用，不抑制呼吸。有成瘾性。不抑制呼吸。有成瘾性。v延胡索乙素延胡索乙素 罗通定罗通定：无成瘾性。用于：无成瘾性。用于慢性持续性钝痛，如胃肠肝胆等内科疾病慢性持续性钝痛，如胃肠肝胆等内科疾病引起的钝痛、月经痛和分娩痛等。引起的钝痛、月经痛和分娩痛等。v其它其它镇镇痛痛药药曲曲马朵马朵：用于中、重度急慢疼痛及外科手：用于中、重度急慢疼痛及外科手术术。87阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药v纳洛酮：纳洛酮：结构与吗啡似，阿片受体亲和力结构与吗啡似，阿