药物的溶出速率及其影响因素课件

第二章第二章 药物的吸收物的吸收第一第一节 口服口服给药的的药物吸收物吸收2.2.2.2.药药物的溶出速率物的溶出速率物的溶出速率物的溶出速率 2.1 2.1 2.1 2.1 药药物的溶出理物的溶出理物的溶出理物的溶出理论论 （了解）（了解）（了解）（了解）2.2 2.2 2.2 2.2 影响影响影响影响药药物溶出的物溶出的物溶出的物溶出的药药物理化性物理化性物理化性物理化性质质 （重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）3.3.3.3.药药物在胃物在胃物在胃物在胃肠肠道中的道中的道中的道中的稳稳定性定性定性定性 (了解）了解）了解）了解）1精选可编辑ppt第二章 药物的吸收第一节 口服给药的药物吸收2.药物的n n 2.2.2.2.药药物的溶出速率物的溶出速率物的溶出速率物的溶出速率 Dissolution rateDissolution rate溶出：溶出：溶出：溶出：药药物物物物经经崩解、分散后溶于吸收部位体液的崩解、分散后溶于吸收部位体液的崩解、分散后溶于吸收部位体液的崩解、分散后溶于吸收部位体液的过过程程程程 溶出速率溶出速率溶出速率溶出速率：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，单单单单位位位位时间药时间药时间药时间药物溶解的量。物溶解的量。物溶解的量。物溶解的量。崩解崩解崩解崩解溶出溶出溶出溶出溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液漏槽状漏槽状漏槽状漏槽状态态态态（sink state sink state）意意意意义义义义：难难难难溶性溶性溶性溶性药药药药物吸收的限速物吸收的限速物吸收的限速物吸收的限速过过过过程程程程Cs C2精选可编辑ppt 2.药物的溶出速率 Dissolution rate溶出：2.1 2.1 2.1 2.1 药药物溶出理物溶出理物溶出理物溶出理论论1.1.1.1.溶出速率理溶出速率理溶出速率理溶出速率理论论：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，：在一定溶出条件下，单单位位位位时间药时间药物溶解的量。物溶解的量。物溶解的量。物溶解的量。Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney 方程：方程：方程：方程：在胃在胃在胃在胃肠肠道中，溶出的道中，溶出的道中，溶出的道中，溶出的药药物不断地透膜吸收入物不断地透膜吸收入物不断地透膜吸收入物不断地透膜吸收入血，形成血，形成血，形成血，形成漏槽状漏槽状漏槽状漏槽状态态（sink statesink statesink statesink state）。与。与。与。与CsCsCsCs相比，相比，相比，相比，C C C C值值是很小的，即是很小的，即是很小的，即是很小的，即CsCCsCCsCCsC，C C C C值值可忽略不可忽略不可忽略不可忽略不计计。dC/dt=DA(Cs-C)/hdC/dt=DA(Cs-C)/h DACs/h DACs/h (2-6)(2-6)(2-6)(2-6)D D D D为为溶解溶解溶解溶解药药物的物的物的物的扩扩散系数，散系数，散系数，散系数，A A A A为药为药物物物物颗颗粒表面粒表面粒表面粒表面积积,h,h,h,h为扩为扩散散散散层层厚度。由于厚度。由于厚度。由于厚度。由于某一特定某一特定某一特定某一特定药药物在固定的溶出条件下，其物在固定的溶出条件下，其物在固定的溶出条件下，其物在固定的溶出条件下，其D D D D和和和和h h h h为为一定一定一定一定值值，可用，可用，可用，可用该药该药物的物的物的物的溶出速度常数溶出速度常数溶出速度常数溶出速度常数来表示，即：来表示，即：来表示，即：来表示，即：=D/h=D/h=D/h=D/h則式（則式（則式（則式（2-62-62-62-6）可）可）可）可简简化化化化为为：dC/dt=ACs dC/dt=ACs (2-7)(2-7)(2-7)(2-7)从式从式从式从式(2-7)(2-7)(2-7)(2-7)可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度dC/dtdC/dtdC/dtdC/dt与与与与药药药药物的溶出速度常数物的溶出速度常数物的溶出速度常数物的溶出速度常数，固体固体固体固体药药药药物物物物颗颗颗颗粒的表面粒的表面粒的表面粒的表面积积积积（A A A A）和）和）和）和药药药药物溶解度（物溶解度（物溶解度（物溶解度（CsCsCsCs）成正比。增）成正比。增）成正比。增）成正比。增加加加加药药药药物的表面物的表面物的表面物的表面积积积积，改善，改善，改善，改善药药药药物的溶解度可提高物的溶解度可提高物的溶解度可提高物的溶解度可提高药药药药物的溶出速率。物的溶出速率。物的溶出速率。物的溶出速率。3精选可编辑ppt 2.1 药物溶出理论1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单n n2.2 2.2 2.2 2.2 影响溶出的影响溶出的影响溶出的影响溶出的药药物理化性物理化性物理化性物理化性质质（重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）（重点掌握）（1 1 1 1）药药物的溶解度物的溶解度物的溶解度物的溶解度溶解度与溶出速度呈正比溶解度与溶出速度呈正比药药物的溶解度是影响其溶出行物的溶解度是影响其溶出行物的溶解度是影响其溶出行物的溶解度是影响其溶出行为为的首要因素。的首要因素。的首要因素。的首要因素。难难溶性弱酸或弱碱性溶性弱酸或弱碱性溶性弱酸或弱碱性溶性弱酸或弱碱性药药物可制成其物可制成其物可制成其物可制成其强强碱或碱或碱或碱或强强酸酸酸酸盐盐 来提来提来提来提 高高高高C C C Cs s s s ，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。其他增溶方法：制其他增溶方法：制其他增溶方法：制其他增溶方法：制备备包合物、包合物、包合物、包合物、处处方中加入表面活方中加入表面活方中加入表面活方中加入表面活 性性性性剂剂等等等等不同的理化性不同的理化性不同的理化性不同的理化性质质与生理因素会影响与生理因素会影响与生理因素会影响与生理因素会影响药药物在胃物在胃物在胃物在胃肠肠道中的道中的道中的道中的溶解度。溶解度。溶解度。溶解度。这这些因素包括：些因素包括：些因素包括：些因素包括：药药物的物的物的物的结结晶形式、晶形式、晶形式、晶形式、亲执亲执行和行和行和行和pKpKpKpK、表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂的增溶、的增溶、的增溶、的增溶、摄摄入的食物以及胃入的食物以及胃入的食物以及胃入的食物以及胃肠肠道的道的道的道的pHpHpHpH。例如：例如：例如：例如：甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲 甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲钠盐脲钠盐dC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cm2 2 2 2 h)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cm2 2 2 2 h)h)h)h)口服口服口服口服 4h 1h4h 1h4h 1h4h 1h 血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低20%20%20%20%血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低40%40%40%40%4精选可编辑ppt2.2 影响溶出的药物理化性质（重点掌握）（1）药物的溶解n n 1 1 1 1）.多晶性多晶性多晶性多晶性 （PolymorphismPolymorphismPolymorphismPolymorphism）定定定定义义：化学：化学：化学：化学结结构相同的构相同的构相同的构相同的药药物，由于物，由于物，由于物，由于结结晶条件不同，可得到数种晶格晶条件不同，可得到数种晶格晶条件不同，可得到数种晶格晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，排列不同的晶型，排列不同的晶型，排列不同的晶型，这这种种种种现现象称象称象称象称为为多晶型（多晶型（多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphismpolymorphismpolymorphism）。多晶型）。多晶型）。多晶型）。多晶型包括：包括：包括：包括：稳稳定型、定型、定型、定型、亚稳亚稳定型、和无定型。定型、和无定型。定型、和无定型。定型、和无定型。多晶型多晶型多晶型多晶型稳稳稳稳定型：定型：定型：定型：墒墒墒墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型：无定型：无定型：无定型：与上相反与上相反与上相反与上相反亚稳亚稳定型定型定型定型：介于两者之：介于两者之：介于两者之：介于两者之间间，常温下，常温下，常温下，常温下较稳较稳定定定定 可可可可缓缓慢慢慢慢渐变渐变成成成成稳稳定型定型定型定型注意：注意：注意：注意：1 1 1 1）制）制）制）制剂剂常常常常选亚稳选亚稳定型、无定型定型、无定型定型、无定型定型、无定型 2 2 2 2）晶型可）晶型可）晶型可）晶型可转变转变：熔融和加：熔融和加：熔融和加：熔融和加热热、粉碎与研磨、粉碎与研磨、粉碎与研磨、粉碎与研磨、贮贮存存存存5精选可编辑ppt 1）.多晶性（Polymorphism）多晶型稳定型：墒案例案例19751975年以前，我国生年以前，我国生产产的的氯氯霉素棕霉素棕榈榈酸酸酯酯（无味（无味氯氯霉素）霉素）原料、片原料、片剂剂及胶囊及胶囊剂剂均无治均无治疗疗作用。作用。A A A A型熔点型熔点型熔点型熔点较较较较高高高高为为为为9193919391939193，其，其，其，其结结结结构中构中构中构中酯键酯键酯键酯键的水解速度慢，会造成吸收不的水解速度慢，会造成吸收不的水解速度慢，会造成吸收不的水解速度慢，会造成吸收不良而良而良而良而丧丧丧丧失失失失药药药药理活性，属无效型；理活性，属无效型；理活性，属无效型；理活性，属无效型；B B B B型熔点型熔点型熔点型熔点较较较较低低低低为为为为8687868786878687，这这这这种种种种结结结结晶型容易晶型容易晶型容易晶型容易为酯为酯为酯为酯酶酶酶酶水解，且速度水解，且速度水解，且速度水解，且速度较较较较快，快，快，快，能能能能够释够释够释够释放出有效的放出有效的放出有效的放出有效的氯氯氯氯霉素而被机体吸收。霉素而被机体吸收。霉素而被机体吸收。霉素而被机体吸收。研究研究发现发现：具具具具A A A A、B B B B、C C C C三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；6精选可编辑ppt案例1975年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原n有机化合物中多晶型有机化合物中多晶型较普遍；普遍；n新新药制制剂研究研究时，一般，一般选用用亚稳定型；定型；例：例：磺胺甲氧磺胺甲氧嘧啶混混悬剂 磺胺甲氧磺胺甲氧嘧啶 磺胺甲氧磺胺甲氧嘧啶 （亚稳定型）定型）（稳定型）定型）减减缓措施：措施：加入高分子化合物：加入高分子化合物：Tween80 MC PVP Tween80 MC PVP CMC-Na CMC-Na 阿拉伯胶阿拉伯胶7精选可编辑ppt有机化合物中多晶型较普遍；7精选可编辑pptn 制成无定型制成无定型制成无定型制成无定型药药药药物物物物 一般，无定型一般，无定型一般，无定型一般，无定型药药物溶解物溶解物溶解物溶解时时不需要克服不需要克服不需要克服不需要克服结结晶能。所以溶解速度比晶能。所以溶解速度比晶能。所以溶解速度比晶能。所以溶解速度比结结晶型快，晶型快，晶型快，晶型快，疗疗效也更效也更效也更效也更优优。8精选可编辑ppt 制成无定型药物一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以2 2 2 2）表面活性）表面活性）表面活性）表面活性剂剂表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂可增加可增加可增加可增加药药物的溶解度物的溶解度物的溶解度物的溶解度通通过药物的物的lgP和水相中的溶解度能和水相中的溶解度能预测溶解度的增加溶解度的增加11种非甾体种非甾体类药物的增溶比与物的增溶比与lgP间的关系的关系9精选可编辑ppt2）表面活性剂表面活性剂可增加药物的溶解度通过药物的lgP和3 3）pHpH与与pKapKa弱酸与弱碱的溶解度由它弱酸与弱碱的溶解度由它弱酸与弱碱的溶解度由它弱酸与弱碱的溶解度由它们们的解离常数决定，即的解离常数决定，即的解离常数决定，即的解离常数决定，即pKapKapKapKa和溶和溶和溶和溶剂剂的的的的pHpHpHpH。特性溶解度指的是游离型酸或碱。特性溶解度指的是游离型酸或碱。特性溶解度指的是游离型酸或碱。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。化合物的溶解度。化合物的溶解度。化合物的溶解度。溶解度改溶解度改变，可用下式，可用下式计算：算：弱酸性弱酸性药物物 S=S0(1+Ka/H)弱碱性弱碱性药物物 S=S0(1+H)/Ka)S为依依赖于的溶解度，于的溶解度，S0是是药物的解离度，物的解离度，Ka是解离常数是解离常数因此，胃因此，胃肠肠道的道的pH是影响可离子化是影响可离子化药药物的最重要因素之一。物的最重要因素之一。10精选可编辑ppt3）pH与pKa溶解度改变，可用下式计算：因此，胃肠道的pH实实例：胃例：胃例：胃例：胃肠肠道各区道各区道各区道各区pHpHpHpH变变化明化明化明化明显显：禁食禁食禁食禁食时时胃的胃的胃的胃的pHpHpHpH为为1-21-21-21-2，小，小，小，小肠肠上端的上端的上端的上端的pHpHpHpH为为5-6.55-6.55-6.55-6.5，对对于弱碱性于弱碱性于弱碱性于弱碱性药药物，如果物，如果物，如果物，如果进进食后食后食后食后马马上上上上服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小药药物的溶解度。弱酸物的溶解度。弱酸物的溶解度。弱酸物的溶解度。弱酸类药类药物，如物，如物，如物，如呋呋塞米塞米塞米塞米（pKa3.9pKa3.9pKa3.9pKa3.9），在餐前的胃内容物中是相），在餐前的胃内容物中是相），在餐前的胃内容物中是相），在餐前的胃内容物中是相对对不溶的，溶解不溶的，溶解不溶的，溶解不溶的，溶解现现象首先象首先象首先象首先发发生在小生在小生在小生在小肠肠上端。上端。上端。上端。弱酸性弱酸性药物物 S=S0(1+Ka/H)弱碱性弱碱性药物物 S=S0(1+H)/Ka)11精选可编辑ppt实例：胃肠道各区pH变化明显：禁食时胃的pH为1-2，小肠上4 4 4 4）形成复合物）形成复合物）形成复合物）形成复合物通通通通过络过络合助溶作用可增加合助溶作用可增加合助溶作用可增加合助溶作用可增加药药物的溶解度，如咖啡因与安息香物的溶解度，如咖啡因与安息香物的溶解度，如咖啡因与安息香物的溶解度，如咖啡因与安息香盐盐或水或水或水或水杨杨酸酸酸酸1:11:11:11:1络络合。合。合。合。药药物与物与物与物与环环糊精形成包合物也可增加糊精形成包合物也可增加糊精形成包合物也可增加糊精形成包合物也可增加药药物的溶解度。物的溶解度。物的溶解度。物的溶解度。某种某种某种某种药药物物物物带带有溶媒而构成的有溶媒而构成的有溶媒而构成的有溶媒而构成的结结晶称晶称晶称晶称为为溶溶溶溶剂剂化物化物化物化物。溶溶溶溶剂剂是水是水是水是水则则称称称称为为水合物水合物水合物水合物 溶溶溶溶剂剂是有机物是有机物是有机物是有机物则则称称称称为为有机溶有机溶有机溶有机溶剂剂化物化物化物化物 无水称无水称无水称无水称为为无水物无水物无水物无水物 药药物在水中的溶解度和溶解的速度物在水中的溶解度和溶解的速度物在水中的溶解度和溶解的速度物在水中的溶解度和溶解的速度为为 水合物水合物水合物水合物 无水物无水物无水物无水物 有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物5)5)5)5)溶溶溶溶剂剂剂剂化物化物化物化物12精选可编辑ppt4）形成复合物某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。5)通常无水物比水合物溶出快，因此在制通常无水物比水合物溶出快，因此在制通常无水物比水合物溶出快，因此在制通常无水物比水合物溶出快，因此在制备备备备溶液溶液溶液溶液剂时剂时剂时剂时，应应应应考考考考虑虑虑虑溶液溶液溶液溶液浓浓浓浓度低于水合物的溶解度，避免溶度低于水合物的溶解度，避免溶度低于水合物的溶解度，避免溶度低于水合物的溶解度，避免溶质转变为稳质转变为稳质转变为稳质转变为稳定的水合物而析出定的水合物而析出定的水合物而析出定的水合物而析出结结结结晶晶晶晶水合物水合物水合物水合物无水物无水物无水物无水物有机化合物有机化合物有机化合物有机化合物13精选可编辑ppt通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度（2 2 2 2）溶出的有效面）溶出的有效面）溶出的有效面）溶出的有效面积积：以下影响溶出的有效面：以下影响溶出的有效面：以下影响溶出的有效面：以下影响溶出的有效面积积，进进而影响而影响而影响而影响药药物的溶出速率。物的溶出速率。物的溶出速率。物的溶出速率。溶出的有溶出的有溶出的有溶出的有效面效面效面效面积积积积1 1、粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小：S=(6/d)(W/D)S=(6/d)(W/D)2 2 2 2、润润湿：疏水性湿：疏水性湿：疏水性湿：疏水性药药物物物物难难以被水以被水以被水以被水润润湿，接触角大，造成湿，接触角大，造成湿，接触角大，造成湿，接触角大，造成药药物与物与物与物与 体液的接触面体液的接触面体液的接触面体液的接触面积积小，影响小，影响小，影响小，影响药药物的溶出。物的溶出。物的溶出。物的溶出。3 3 3 3、溶出体、溶出体、溶出体、溶出体积积：溶出体：溶出体：溶出体：溶出体积积的增加可增大的增加可增大的增加可增大的增加可增大浓浓度差，使溶出速度增加。度差，使溶出速度增加。度差，使溶出速度增加。度差，使溶出速度增加。4 4 4 4、扩扩散能力：散能力：散能力：散能力：Stokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-Einstein方程可描述方程可描述方程可描述方程可描述扩扩散速度和黏散速度和黏散速度和黏散速度和黏 度之度之度之度之间间的关系：的关系：的关系：的关系：D=t/6 D=t/6 D=t/6 D=t/65 5 5 5、扩扩散散散散层层厚度和溶出厚度和溶出厚度和溶出厚度和溶出时间时间禁食状禁食状禁食状禁食状态态态态：胃：胃：胃：胃肠肠肠肠道运道运道运道运动动动动，内，内，内，内容物停滞，容物停滞，容物停滞，容物停滞，扩扩扩扩散散散散层层层层界限界限界限界限，药药药药物物物物转转转转运运运运时间时间时间时间进进食状食状食状食状态态态态：食物引起胃：食物引起胃：食物引起胃：食物引起胃肠肠肠肠收收收收缩缩缩缩，混合效率，混合效率，混合效率，混合效率，扩扩扩扩散散散散层层层层厚度厚度厚度厚度，扩扩扩扩散和吸收的速率可能比禁食散和吸收的速率可能比禁食散和吸收的速率可能比禁食散和吸收的速率可能比禁食15精选可编辑ppt（2）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的3.3.3.3.药药物在胃物在胃物在胃物在胃肠肠道中的道中的道中的道中的稳稳定性（了解）定性（了解）定性（了解）定性（了解）（1 1 1 1）受胃）受胃）受胃）受胃肠肠道的道的道的道的pHpHpHpH的影响的影响的影响的影响硝酸甘油片和硝酸戊四醇硝酸甘油片和硝酸戊四醇硝酸甘油片和硝酸戊四醇硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯酯，口服后，水解失效，口服后，水解失效，口服后，水解失效，口服后，水解失效，疗疗效很低效很低效很低效很低 （2 2 2 2）受胃）受胃）受胃）受胃肠肠道道道道酶酶（上皮（上皮（上皮（上皮细细胞内胞内胞内胞内酶酶系、系、系、系、肠肠内菌内菌内菌内菌丛丛）降解作用）降解作用）降解作用）降解作用阿司匹林的脱乙阿司匹林的脱乙阿司匹林的脱乙阿司匹林的脱乙酰酰化、水化、水化、水化、水杨酰杨酰胺与葡萄糖胺与葡萄糖胺与葡萄糖胺与葡萄糖醛醛酸的酸的酸的酸的结结合、合、合、合、左旋多巴反左旋多巴反左旋多巴反左旋多巴反应应及蛋白、多及蛋白、多及蛋白、多及蛋白、多肽类药肽类药物等得物等得物等得物等得酶酶解破坏。解破坏。解破坏。解破坏。防止防止防止防止药药物在胃物在胃物在胃物在胃肠肠道不道不道不道不稳稳定的方法定的方法定的方法定的方法制成制成制成制成药药物的物的物的物的衍生物和前体衍生物和前体衍生物和前体衍生物和前体药药物物物物，提高，提高，提高，提高药药物的物的物的物的稳稳定性定性定性定性 青霉素青霉素青霉素青霉素氨氨氨氨苄苄青霉素青霉素青霉素青霉素 红红霉素霉素霉素霉素红红霉素丙酸霉素丙酸霉素丙酸霉素丙酸酯酯 竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素三乙三乙三乙三乙酰酰竹桃霉素在胃中竹桃霉素在胃中竹桃霉素在胃中竹桃霉素在胃中稳稳定定定定制制制制剂剂包衣包衣包衣包衣技技技技术术也是防止也是防止也是防止也是防止药药物在胃液中不物在胃液中不物在胃液中不物在胃液中不稳稳定的有效措施定的有效措施定的有效措施定的有效措施16精选可编辑ppt3.药物在胃肠道中的稳定性（了解）（1）受胃肠道的pH的影主要内容：主要内容：主要内容：主要内容：药药物自身理化性物自身理化性物自身理化性物自身理化性质质影响胃影响胃影响胃影响胃肠肠道吸收。道吸收。道吸收。道吸收。掌握固体口服制掌握固体口服制掌握固体口服制掌握固体口服制剂剂中，影响中，影响中，影响中，影响药药物溶出的原理。物溶出的原理。物溶出的原理。物溶出的原理。重点掌握影响重点掌握影响重点掌握影响重点掌握影响药药物溶出的因素。物溶出的因素。物溶出的因素。物溶出的因素。了解影响了解影响了解影响了解影响药药物在胃物在胃物在胃物在胃肠肠道中道中道中道中稳稳定性的因素。定性的因素。定性的因素。定性的因素。thank you17精选可编辑ppt主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。thank you