药物性肝损伤课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。定义v在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。定义在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。vDILI（药物性肝损伤）可以发生在以往没有（药物性肝损伤）可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过的药物及保健品已超过30000种，明确可以种，明确可以引起引起DILI的药物超过的药物超过1000种，因此，种，因此，DILI已已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题成为一个不容忽视的严重公共卫生问题DILI（药物性肝损伤）可以发生在以往没有肝病史的健康者或原2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。流行病学流行病学v由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%50%，暴发性肝衰竭的15%30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发病率约14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。流行病学由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%50%，3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。流行病学流行病学v在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。流行病学在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即相代谢及相代谢。发病机制及病理生理要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);发病机制及病理生理相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。发病机制及病理生理相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v有些药物仅需相代谢，有些药物则需要相及相代谢才能完成。肝脏中相及相代谢酶的基因在人群中具有为多变性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。发病机制及病理生理有些药物仅需相代谢，有些药物则需要相8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。发病机制及病理生理在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v药物主要通过两种机制来造成肝损伤：v发病机制及病理生理药物主要通过两种机制来造成肝损伤：10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。发病机制及病理生理发病机制及病理生理v 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用作用v机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应发病机制及病理生理药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用毒性作用v药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物经CYP代谢产12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用毒性作用v造成膜的损害、钙ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用造成膜的损害、钙A13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用毒性作用v药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用药物及其代谢产物亦可14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物及其中间代谢产物对肝脏的直接药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用毒性作用药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应v（1）过敏性(免疫特异质)v（2）代谢性(代谢特异质)。机体对药物的特异质反应（1）过敏性(免疫特异质)16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应v过敏性：主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。机体对药物的特异质反应过敏性：主要是由于药物或其活性代谢产物17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。机体对药物的特异质反应机体对药物的特异质反应v代谢性：主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。机体对药物的特异质反应代谢性：主要与个体药物代谢酶遗传多态18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病分类疾病分类v按病程特征药物性肝损伤：v（1）为急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退).v（2）慢性药物性肝病(6月或再次肝损伤)。疾病分类按病程特征药物性肝损伤：19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病分类疾病分类v急性药物性肝病按照临床表现特征（根据国际医学科学理事会的标准）：v（1）肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP5）（2）胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALPALT/ALP2）。疾病分类急性药物性肝病按照临床表现特征（根据国际医学科学理事20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病分类疾病分类v临床上还有亚临床性肝损伤，亦称肝脏的适应性反应，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范围上限的3倍，常常自行回复,但如为特异质或过敏体质，继续用药有可能发生严重致命的不良反应，需引起注意。疾病分类临床上还有亚临床性肝损伤，亦称肝脏的适应性反应，仅表21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾病，其中急性肝损伤约占报告病例数的9O%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。临床表现药物性肝病可以表现为目前所知任何类型急性或慢性肝脏疾22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出现前12天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查ALT、AST明显增高，可伴有血清胆红素升高；亦可表现为脂肪肝型，临床特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。临床表现急性药物型肝病若为肝细胞型，可表现为肝炎型，在黄疸出23资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v一般在连续用药35天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查ALT及AST明显增高，血清胆红素一般低17.1mol/L，亦可高达51.3mol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，本病预后差，如不及时停药，病死率很高。临床表现一般在连续用药35天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上24资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单纯淤胆型，临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。临床表现急性药物型肝病还可表现为肝内胆淤型药物性肝炎，包括单25资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆伴炎症型肝炎可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查胆红素、ALT、AST、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。混合型药物性肝炎既有肝炎型的表现亦有胆汁淤积的表现。临床表现生化检查AST增高，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常；淤胆26资料仅供参考,不当之处，请联系改正。临床表现临床表现v根据临床类型不同，慢性药物性肝病可以有慢性活动性肝炎或脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病等表现，如为血管病变包括肝静脉血栓、肝小静脉闭塞症(VOD)、非肝硬化性门脉高压（特发性门脉高压），临床上主要为门脉高压的表现。如出现腹水、肝脏肿大、腹部膨隆及黄疸等，VOD患者可出现肝衰竭，表现为血清胆红素迅速升高、体重明显增加，示V0D病情严重，病死率近100%。临床表现根据临床类型不同，慢性药物性肝病可以有慢性活动性肝炎27资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v治疗原则包括立即停用有关或可疑药物（治疗关键）、促进致肝损药物清除和应用解毒剂、应用肝细胞保护剂、治疗肝功能衰竭。疾病治疗治疗原则包括立即停用有关或可疑药物（治疗关键）、促28资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v立即停药：立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切可疑的损肝药物，多数病例在停药后能恢复疾病治疗立即停药：一旦确诊或怀疑与药有关，应立即停用一切29资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v支持治疗：支持治疗：v注意休息，对重症患者应绝对卧床休息。v补充足量热量、足量的蛋白质、多种维生素如维生素C、E、B等以利肝细胞修复和再生。疾病治疗支持治疗：30资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v解毒治疗：解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻、活性炭吸附等措施消除胃肠残留的药物，采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换等方法快速去除体内的药物；解毒剂的应用:包括非特异性如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、UDCA、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等及特异性螯合剂如二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、依地酸钙钠等。疾病治疗解毒治疗：急性中毒的患者可采取洗胃、导泻、活性炭31资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v抗炎保肝治疗：抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保肝药物治疗，包括以抗炎保肝为主的甘草酸制剂类、抗自由基损伤为主的硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、保护肝细胞膜为主的多烯磷脂酰胆碱、促进肝细胞代谢：腺苷蛋氨酸、葡醛内酯、复合辅酶、门冬氨酸钾镁、促进肝细胞修复、再生的促肝细胞生长因子、促进胆红素及胆汁酸代谢的腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁、熊去氧胆酸等。一些中药制剂如护肝宁、护肝片、双环醇、五酯胶囊等也可选择。症状严重者、重度黄疸在没有禁忌症的情况下可短期应用糖皮质激素治疗。原则上要尽可能的精简用药。疾病治疗抗炎保肝治疗：根据患者的临床情况可适当选择抗炎保32资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病治疗疾病治疗v肝衰竭的治疗：肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工肝支持疗法。对病情严重，进展较快者，肝移植可能是唯一有效的治疗措施。疾病治疗肝衰竭的治疗：包括内科支持治疗、必要时可考虑人工33资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病预后疾病预后v一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预后多数良好。经适当治疗后，大多数于13个月内肝功能逐渐恢复正常。少数发生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，需人工肝支持或肝移植治疗，病死率较高；慢性药物性肝损害，临床表现隐匿，常常不能及时诊断和停药而预后不好。慢性肝内胆汁淤积，轻者预后较好，重者黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，预后较差。疾病预后一般来说，急性药物性肝损害如能及时诊断、及时停药，预34资料仅供参考,不当之处，请联系改正。疾病预防疾病预防v要了解药物性肝病的最新信息，尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测,合用保肝药（抗肿瘤药等）；避免超剂量服药和疗程过长，避免频繁用药或多种药物混合应用，高度重视中草药引起的肝损伤；注意原有疾病可能诱发药物性肝损伤，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用；避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素如：空腹服药；长期营养不良状态下服药；嗜酒者或饮酒后服药；与苯巴比妥或氯丙嗪类药物同时服用；加强宣教，合理用药；及时报告药物应用中出现的不良反应；加强药物性肝病的监测；完善上市后药物不良反应的报告系统；建立、健全药物性肝病的数据库。疾病预防要了解药物性肝病的最新信息，尽量避免应用有肝损伤的药35资料仅供参考,不当之处，请联系改正。谢谢谢谢36