苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效的生物标志物与剂量课件

苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效的生物标志物与剂量苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效1背景 (续)既往的回顾性分析已发现治疗相关性高血压和骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)以及其他不良反应(AE)可作为舒尼替尼疗效的潜在的生物标志物13在一项舒尼替尼一线治疗中国mRCC患者的开放性、IV期研究中,中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为61、7 和133、4周(14、2 和 30、7个月),客观缓解率(ORR)为31、1%4在此项IV期研究中,我们对治疗过程中高血压或骨髓抑制的发生是否与治疗疗效有关进行了回顾性的分析1、Rini BI,Cohen DP,Lu DR,et al、J Natl Cancer Inst 2011;103:763773;2、Donskov F,Carus A,Barrios CH,et al、Presented at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress,Stockholm,Sweden,September 2327,2011;3、Donskov F,Michaelson MD,Puzanov I,et al、Presented at the 2012 European Society for Medical Oncology Congress,Vienna,Austria,September 28October 2,2012;4、Qin S-K,Jin J,Guo J,et al、Ann Oncol 2012;23(Suppl、9)(Abstract 851P)、背景(续)既往的回顾性分析已发现治疗相关性高血压和骨髓抑制IV期临床试验设计开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗ECOGPS0or1舒尼替尼50mg/天,口服服用4周/休息2周N=105主要终点:无进展生存期(PFS)次要终点:客观缓解率(ORR),总生存期(OS),一年生存概率,安全性指标QinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851PIV期临床试验设计开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索基线病人特征男性男性(%)(%)女性女性(%)(%)总计总计病人数(%)N=79(75、2)N=26(24、8)N=105(100)年龄(year)平均值(SD)55、8(12、2)51、0(14、4)54、6(12、9)范围17-7719-7317-77Body Mass Index(kg/m2)平均值(SD)24、1(3、8)23、1(3、1)23、9(3、7)范围17、2-39、717、6-31、917、2-39、7体重(kg)平均值(SD)69、7(13、0)59、9(9、0)67、3(12、8)转移灶部位 (M1:98、1%)肺转移 80(76、2%)淋巴转移 61(58、1%)肝转移16(15、2%)骨转移 23(21、9%)QinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851P基线病人特征男性(%)女性(%)总计病人数(%)N=79国人IVIV期中位 PFS:14 PFS:14、2 2 个月QinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851P国人IV期中位PFS:14、2个月QinSK,Ji国人IVIV期中位OS:30OS:30、7 7 个月QinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851P国人IV期中位OS:30、7个月QinSK,Jin最佳反应(按研究方案设置分析)RECISTN(103)%完全缓解/CR11、0%部分缓解/PR3130、1%疾病稳定/SD4745、6%(29、1%24w)疾病进展/PD1817、5%客观反应率/ORR31、1%(95%CI:22、340、9)疾病控制率/DCR*76、7%*DCR=CR+PR+SDQinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851P最佳反应(按研究方案设置分析)RECISTN(103)%完治疗相关不良反应治疗相关不良反应多数为多数为1-21-2级级,可耐受可耐受,可管理可管理NoNo、ofpatients(%)ofpatients(%)AEAEGrade1/2Grade1/2Grade3/4Grade3/4AllGradesAllGrades手足皮肤反应42(40)25(24)67(64)白细胞计数减少46(44)9(9)55(52)疲乏47(45)7(7)54(51)血小板计数减少31(30)23(22)54(51)腹泻44(42)7(7)51(49)食欲减退40(38)5(5)45(43)中性粒细胞计数减少26(25)15(14)41(39)高血压31(30)8(8)39(37)血红蛋白减少28(27)11(10)39(37)口腔溃疡28(27)2(2)30(29)味觉障碍29(28)029(28)白细胞减少症27(26)2(2)29(28)皮疹23(22)5(5)28(27)QinSK,JinJ,GuoJ,etal,European Society for Medical Oncology(ESMO)2013,Abstract851P治疗相关不良反应多数为1-2级,可耐受,可管理No、of回顾性分析疗效和安全性的相关性研究设计这项回顾性分析入组了在国人多中心,IVIV期临床中接受舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的患者、1 1抗肿瘤疗效终点:PFS,OS,and ORR,PFS,OS,and ORR,使用RECISTRECIST标准,由研究者评估、2 2安全性:高血压,骨髓抑制,使用NCI-CTCAE,version 3NCI-CTCAE,version 3、0 0标准、1、QinS-K,JinJ,GuoJ,etal、Ann Oncol 2012;23(Suppl、9)(Abstract851P);2、TherasseP,ArbuckSG,EisenhauerEA,etal、J Natl Cancer Inst 2000;92:205216、回顾性分析疗效和安全性的相关性研究设计1、QinS-K,安全性分析高血压和骨髓抑制102102例患者入组了高血压分析,61(60%),61(60%)和60(59%)60(59%)治疗期间发生高血压,定义收缩压140 mmHg140 mmHg或舒张压90 mmHg90 mmHg、103103例患者入组了骨髓抑制分析,69(67%)69(67%)和58(56%)58(56%)治疗期间发生22中性粒细胞减少症 and 2 and 2级血小板减少症、QinSK,JinJ,GuoJ,etal,ASCOGenitourinarySymposium(ASCO GU)2013,Abstract426安全性分析高血压和骨髓抑制QinSK,JinJ,Gu治疗中高血压或骨髓抑制与舒尼替尼疗效的相关性NR,未达到;aFisher精确检验比较ORR;log-rank检验PFS和OS;bWald c-square 检验终点缓解率,%,或中位至疾病进展/生存事件时间,周HRP值a多因素分析,HR(P值)bSBP定义的高血压140mmHg(n=61)140mmHg(n=41)vs、140mmHgORR37、722-0、1277-PFS7126、90、6640、1310、611(0、0890)OSNR131、10、6920、18810、843(0、5611)DBP定义的高血压90mmHg(n=60)90mmHg(n=42)vs、90mmHgORR33、328、6-0、6686-PFS82、145、10、6280、08420、613(0、0865)OSNR131、10、6970、19580、873(0、6520)中性粒细胞减少2级(n=69)2级(n=34)vs、2度ORR37、717、6-0、044-PFS95、122、30、3640、00010、285(0、0001)OSNR41、10、3640、00020、337(0、0002)血小板减少2级(n=58)2级(n=45)vs、2度ORR39、720-0、0525-PFS120、323、60、3880、00040、362(0、0004)OSNR96、30、5820、04830、734(0、2895)治疗中高血压或骨髓抑制与舒尼替尼疗效的相关性NR,未达到;高血压与PFS,ORR的相关性中位时间(周)(n=61)(n=41(n=61)(n=41)(n=60)(n=42)(n=60)(n=42)P=0.131P=0.1277P=0.842P=0.6686SBPDBP高血压与PFS,ORR的相关性中位时间(周)(n=61)(发生中性粒细胞减少 2级患者OS显著高于未发生者时间(周)生存率0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090 100 110 120 130 140 150 160 170中性粒细胞减少 2级(n=69)：中位未达到中性粒细胞减少2级(n=34)：中位41.1周P=0.0002NR,未达到;NA,不适用发生中性粒细胞减少2级患者OS显著高于未发生者时间(周)发生血小板减少 2级的患者的OS显著优于未发生者0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090 100 110 120 130 140 150 160 170血小板减少 2级(n=58)：中位未达到血小板减少2级(n=45)：中位96.3周P=0.0483时间(周)生存率NR,未达到;NA,不适用发生血小板减少2级的患者的OS显著优于未发生者0.30.不良反应生物标志物研究结论与之前不良反应生物标志物的研究结果一致中性粒细胞减少症22级或血小板减少症22级与更优的ORR,ORR,PFSPFS和OSOS显著相关、发生高血压的患者较未发生高血压的患者有更高的ORR ORR 和更长的PFSPFS,OS OS、但这项分析中没有达到显著差异、需要大样本,前瞻性临床研究进一步验证QinSK,JinJ,GuoJ,etal,ASCOGenitourinarySymposium(ASCO GU)2013,Abstract426不良反应生物标志物研究结论与之前不良反应生物标志物的研究结果一项多中心回顾性药物调整研究方案一项多中心回顾性药物调整研究方案一项多中心回顾性药物调整研究方案:APhase-IImulticenterstudyofefficacyandsafetyofSunitinibgivenonanindividualizedscheduleasfirst-linetherapyformetastaticrenalcellcancer一项多中心回顾性药物调整研究方案:背景约50%的患者不能耐受sunitinib 50mg 4/2方案。较高的Sunitinib血药浓度-时间曲线下面积(AUC)同较好的反应、PFS、和OS相关。药物相关毒性是足量治疗剂量的标志。回顾性研究表明利用舒尼替尼治疗mRCC患者中,那些遭受最小的毒性的患者其缓解率(RR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均比预期的差。同一种剂量和服药方式不适合所有患者。18背景约50%的患者不能耐受sunitinib50mg4/背景:一项多中心回顾性药物调整研究方案调整药物剂量使得毒性反应小于等于2级。n对比组:标准用药方案:50mg4/2n组一:调整方案1:50mg2/1调整方案2:50mg1/1n组二:调整方案3:37、5mg持续给药调整方案4:25mg持续给药19背景:一项多中心回顾性药物调整研究方案调整药物剂量使得毒性反背景:总体PFS20背景:总体PFS20背景:OS21背景:OS21背景:反应率22背景:反应率22背景:PFS、OS 风险比25/37、5 mg 持续方案,50 mg 1-2/1 方案,相对 50mg 4/2 能使患者得到更大获益。背景:PFS、OS风险比25/37、5mg持续方案,感谢您的聆听！感谢您的聆听！24