胸膜间皮瘤的诊治新进展课件

恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤malignant pleural mesothelioma（MPM）沈阳市第四人民医院沈阳市第四人民医院 肿瘤内科瘤内科 李雯君李雯君精选课件精选课件恶性胸膜间皮瘤沈阳市第四人民医院 肿瘤内科 李雯君精选课件1 源自胸膜源自胸膜间皮皮细胞的一种胞的一种 恶性性肿瘤瘤 在胸膜表面呈弥漫性生在胸膜表面呈弥漫性生长 12精选课件精选课件 源自胸膜间皮细胞的一种 恶性肿瘤2胸膜胸膜腹膜、心包膜、腹膜、心包膜、睾丸鞘膜睾丸鞘膜精选课件精选课件胸膜腹膜、心包膜、精选课件31恶性程度高性程度高2早期早期诊断困断困难3尚无确切有效的治尚无确切有效的治疗手段手段！预后差后差病死率高病死率高精选课件精选课件1恶性程度高2早期诊断困难3尚无确切有效的治疗手段！精选课件4流行病学流行病学男性男性发发病率高于女性，病率高于女性，50-60岁岁是是发发病高峰病高峰潜伏期潜伏期时间长发病率不断上升，病率不断上升，2010201020202020年达高峰年达高峰精选课件精选课件流行病学男性发病率高于女性，50-60岁是发病高峰潜伏期时间5致病因素致病因素首次接触石棉至首次接触石棉至MPM发发病，通病，通常需要常需要20年年-65年。年。精选课件精选课件致病因素石棉首次接触石棉至MPM发病，通常需要20年-65年6石棉暴露史石棉暴露史u 青石棉青石棉 致癌作用最致癌作用最强u 铁石棉石棉u 温石棉温石棉 尚不清尚不清精选课件精选课件石棉暴露史 青石棉精选课件7非石棉因素非石棉因素(1)u 矿物物纤维：沸石：沸石u 矿 物：物：镍、二氧化硅、二氧化硅、铍u 放射放射线u 有机化合物：聚胺基甲基乙有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉属、黄霉属物（黄曲霉素物（黄曲霉素B1B1相关复合物）、氧化乙相关复合物）、氧化乙烯u N-N-甲基甲基-N-N-亚硝基硝基脲类：3-3-甲基胆蒽、甲基胆蒽、甲基甲基亚硝硝脲、1-1-硝基硝基-5,6-5,6-二二氢尿尿嘧啶、乙乙烯雌酚雌酚 、石油、液、石油、液态石蜡石蜡精选课件精选课件非石棉因素(1)矿物纤维：沸石精选课件8非石棉因素非石棉因素(2)u 病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒u 慢性炎症：复慢性炎症：复发性肺部感染、性肺部感染、结核性胸核性胸 膜炎、复膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海性憩室炎、家族性地中海热u 职业暴露：鞋、皮革、暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石厂工人、石 化工人、石匠或化工人、石匠或职业暴露于暴露于铜、镍、橡、橡 胶、玻璃胶、玻璃纤维和粉末和粉末u 致癌致癌辅剂：3-3-甲基胆蒽甲基胆蒽-石棉、石棉、N-N-甲甲 基基-N-N-亚硝硝脲-石棉石棉u 遗传因素因素精选课件精选课件非石棉因素(2)病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒精选课件9遗传学学u 土耳其土耳其Cappodocian区域区域显示了示了 MPM的的遗传易感性易感性u 易感家族中易感家族中50%死于死于MPMu 常染色体常染色体显性性遗传u 染色体染色体1p,3p,9p和和6q缺失、缺失、22号号 染色体缺失染色体缺失精选课件精选课件遗传学 土耳其Cappodocian区域显示了 精选课件10病理【病理【WHO（2004）】）】上皮上皮样50%以上以上预后后较好好肉瘤肉瘤样双相性双相性促促结缔组织增生性增生性2%易易误诊，预后差后差精选课件精选课件病理【WHO（2004）】上皮样肉瘤样双相性促结缔组织精选课11恶性上皮性上皮样（1）精选课件精选课件恶性上皮样（1）精选课件12恶性上皮性上皮样（2）精选课件精选课件恶性上皮样（2）精选课件13恶性上皮性上皮样（3）精选课件精选课件恶性上皮样（3）精选课件14恶性肉瘤性肉瘤样精选课件精选课件恶性肉瘤样精选课件15双相性双相性精选课件精选课件双相性精选课件16 项 目目 MPM 腺癌腺癌 (%positive)(%positive)粘液卡粘液卡红 35 5060PAS 偶偶 60奥辛奥辛兰 3050 罕罕见(hyaluronidase digestion)与腺癌与腺癌鉴别精选课件精选课件 项 目 17超微超微结构构精选课件精选课件超微结构精选课件18免疫免疫组化化精选课件精选课件免疫组化精选课件19免疫免疫组化化精选课件精选课件免疫组化精选课件20鉴别鉴别腺癌与腺癌与间间皮瘤的抗体皮瘤的抗体腺癌腺癌间间皮瘤皮瘤u细细胞角蛋白（胞角蛋白（cytokeratinCK）+u波形蛋白（波形蛋白（Vimentin）+/-+/-u癌胚抗原（癌胚抗原（CEAM7072）+/-uLeuM1+/-uB72.3+/-uBer-Ep4+/-u钙钙网膜蛋白（网膜蛋白（Calretinin）-+uCK5-+uHBME-1-+u*血小板血小板调节调节素（素（TM）-+u*上皮膜抗原（上皮膜抗原（EMA）+u分泌成分分泌成分+-u人胎人胎盘产盘产乳素乳素+-uLewisbloodgroupantigen+-u*血血小小板板调调节节素素（ThrombomodulinTM）在在内内皮皮细细胞胞、间间皮皮细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞、室管膜室管膜细细胞、胞、缄缄默默细细胞阳性。胞阳性。u*EMA间间皮瘤以胞膜阳性皮瘤以胞膜阳性为为主，腺癌以胞主，腺癌以胞浆浆阳性阳性为为主。主。精选课件精选课件鉴别腺癌与间皮瘤的抗体 21恶恶性胸膜性胸膜间间皮瘤与肺腺癌的免疫皮瘤与肺腺癌的免疫组组化比化比较较CK7(+)CK5&6(+)TTF-1(-)Vim(+)E-ca(+)EGFR(+)P53(-)BCL-2(-)D2-40(+)MC(+)精选课件精选课件恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较CK7(+)精选课件22CK7（细胞角蛋白）胞角蛋白）u许许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角蛋白。蛋白。CK7通常在下列腺癌中表达：通常在下列腺癌中表达：u1肺肺u2乳腺乳腺u3卵巢（卵巢（浆浆液性和粘液性液性和粘液性肿肿瘤）瘤）u4子子宫颈肿宫颈肿瘤瘤u5胆管上皮和胆管癌胆管上皮和胆管癌u6膀胱移行膀胱移行细细胞癌胞癌精选课件精选课件CK7（细胞角蛋白）许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角蛋白。23CK5/CK6u分子量分子量为为58KD和和56KD的角蛋白，存在的角蛋白，存在于于鳞鳞状上皮、状上皮、导导管上皮的基底管上皮的基底细细胞、肌胞、肌上皮上皮细细胞和胞和间间皮皮细细胞，腺上皮不表达胞，腺上皮不表达u用于用于鳞鳞癌和腺癌癌和腺癌别别，间间皮瘤和腺癌的皮瘤和腺癌的鉴鉴别别u导导管上皮良管上皮良恶恶性增生的性增生的鉴别鉴别精选课件精选课件CK5/CK6精选课件24TTF-1（甲状腺（甲状腺转录因子因子-1）u在肺癌中的表达在肺癌中的表达:75%的肺非小的肺非小细细胞癌胞癌（NSCLCs)阳性表达，腺癌阳性表达，腺癌(ACs)明明显显高于高于鳞鳞癌癌(SCC)，90%以上的原以上的原发发性小性小细细胞肺癌胞肺癌(SCLC)表达阳性表达阳性,TTF-1在非小在非小细细胞肺癌（胞肺癌（NSCLCs)阳性表达阳性表达强强度与病度与病人的人的预预后成呈后成呈负负相关，可作相关，可作为为一一项项独立独立的的预预后指后指标标，肺的典型性，肺的典型性类类癌癌(TCS)均均为为阴性，表明小阴性，表明小细细胞肺癌和非小胞肺癌和非小细细胞肺胞肺癌可能有一个不同于癌可能有一个不同于TCS的共同起源的的共同起源的理理论论。精选课件精选课件TTF-1（甲状腺转录因子-1）在肺癌中的表达:75%的肺非25Vim（波波纹纹蛋白蛋白，Vimentin）u一种一种细细胞中胞中间丝间丝蛋白抗体，在多数蛋白抗体，在多数软组软组织肿织肿瘤均可表达，但瘤均可表达，但纤维细纤维细胞胞较较明明显显，在一些上皮性在一些上皮性肿肿瘤也有阳性反瘤也有阳性反应应。常用。常用作作间间叶源与上皮源叶源与上皮源肿肿瘤的第一瘤的第一线鉴别线鉴别抗抗体体。精选课件精选课件Vim（波纹蛋白，Vimentin）一种细胞中间丝蛋白抗体，26E-CaE-Ca（E E钙钙粘附蛋白粘附蛋白）u介介导细导细胞胞间间粘粘连连作用的跨膜糖蛋白，其作用的跨膜糖蛋白，其功能功能丧丧失引起失引起细细胞之胞之间连间连接的破坏，主接的破坏，主要用于要用于肿肿瘤侵瘤侵袭袭和和转转移方面的研究。移方面的研究。精选课件精选课件E-Ca（E钙粘附蛋白）介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功27EGFR（表皮生（表皮生长因子受体）因子受体）u研究表明在研究表明在许许多多实实体体肿肿瘤中存在瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。的高表达或异常表达。EGFR与与肿肿瘤瘤细细胞的增殖、血管生成、胞的增殖、血管生成、肿肿瘤侵瘤侵袭袭、转转移移及及细细胞凋亡的抑制有关。胞凋亡的抑制有关。uEGFR的的过过表达在表达在恶恶性性肿肿瘤的演瘤的演进进中起中起重要作用，胶重要作用，胶质细质细胞、胞、肾肾癌、肺癌、前癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织组织中都有中都有EGFR的的过过表达。表达。精选课件精选课件EGFR（表皮生长因子受体）精选课件28P53P53u肿瘤抑制基因，突瘤抑制基因，突变型型P53P53蛋白蛋白稳定表达，定表达，P53P53蛋白阳性表明蛋白阳性表明肿瘤瘤预后差。后差。精选课件精选课件P53肿瘤抑制基因，突变型P53蛋白稳定表达，P53蛋白阳性29bcl-2u这这种蛋白抑制种蛋白抑制细细胞凋亡。胞凋亡。u免疫免疫组组化表达化表达u1通常套区（通常套区（mantle zone）的小）的小B淋巴淋巴细细胞和胞和许许多多T细细胞表胞表达达bcl-2u2bcl-2常在常在t(14;18)(q32;q21)染色体易位所致的染色体易位所致的滤滤泡性淋巴瘤泡性淋巴瘤中中过过表达，可在表达，可在85%的的滤滤泡性淋巴瘤和泡性淋巴瘤和20%的染色体易位的染色体易位t(14:18)所致的弥漫性大所致的弥漫性大B细细胞淋巴瘤中胞淋巴瘤中检测检测到，也可在无染色到，也可在无染色体易位的淋巴瘤中表达。体易位的淋巴瘤中表达。u3可在胸腺表达，髓可在胸腺表达，髓质细质细胞多胞多见见，皮，皮质细质细胞少胞少见见u4在正常乳腺上皮在正常乳腺上皮细细胞中呈胞中呈强强染色染色,而在正常乳腺外周基而在正常乳腺外周基质细质细胞中胞中仅仅部分部分细细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应应，尤其是，尤其是老年患者、低老年患者、低级别级别、肿肿瘤体瘤体积积小或雌孕激素受体阳性者。随着小或雌孕激素受体阳性者。随着肿肿瘤瘤进进展表达呈减少的展表达呈减少的趋势趋势，他莫昔芬（，他莫昔芬（Tamoxifen）可以减）可以减少少这这种表达，种表达，导导管内原位癌通常管内原位癌通常为为阴性表达（阴性表达（1/35阳性），肺阳性），肺和胃和胃肠肠道道肿肿瘤很少阳性。瘤很少阳性。精选课件精选课件bcl-2精选课件30D2-40u首次是作首次是作为为淋巴管内皮淋巴管内皮细细胞特异性胞特异性标记标记物物应应用用于于肿肿瘤淋巴管形成的研究。瘤淋巴管形成的研究。uD2-40对间对间皮瘤的皮瘤的诊诊断和断和鉴别诊鉴别诊断也有重要价断也有重要价值值。据据报报道道80%-100%上皮上皮样间样间皮瘤皮瘤细细胞胞D2-40胞胞质质和膜阳性。尽管和膜阳性。尽管calretinin是是间间皮分化比皮分化比较较特异特异的的标记标记物，但二者物，但二者联联合合应应用可提高用可提高恶恶性性间间皮瘤皮瘤和和转转移性腺癌的移性腺癌的鉴别鉴别，因后者，因后者D2-40表达阴性。表达阴性。早期研究早期研究认为认为D2-40在在诊诊断肉瘤断肉瘤样间样间皮瘤的敏皮瘤的敏感性非常低，但近来一感性非常低，但近来一项项研究研究发现发现podoplanin/D2-40在肉瘤在肉瘤样间样间皮瘤皮瘤诊诊断中的敏断中的敏感性高于感性高于calretinin，D2-40可在可在72%（11/14）肉瘤肉瘤样间样间皮瘤中表达，其皮瘤中表达，其诊诊断肉瘤断肉瘤样间样间皮瘤的皮瘤的敏感性和特异性分敏感性和特异性分别为别为86%和和96%。精选课件精选课件D2-40首次是作为淋巴管内皮细胞特异性标记物应用于肿瘤淋巴31MC（间皮皮细胞）胞）u主要分布于主要分布于间皮皮细胞中，其他腺上皮一胞中，其他腺上皮一般不表达，主要用于般不表达，主要用于恶性性间皮瘤的皮瘤的诊断。断。在在鉴别诊断断时，恶性性间皮瘤的皮瘤的MC阳性阳性部位部位应为胞膜，而其他腺癌多胞膜，而其他腺癌多为胞胞浆阳阳性。性。精选课件精选课件MC（间皮细胞）主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一般不表达，32国国际恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤TNM分期系分期系统精选课件精选课件国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期系统精选课件33国国际恶性胸膜性胸膜间皮瘤皮瘤TNM分期分期组合合精选课件精选课件国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期组合精选课件34临床表床表现及体征及体征u常常见见症状症状n胸痛胸痛n呼吸困呼吸困难难n体重降低体重降低u其他症状其他症状n咳嗽咳嗽-声嘶声嘶u发热发热-盗汗盗汗u95%的患者出的患者出现现胸腔胸腔积积液液u体征体征n呼吸音降低或消失呼吸音降低或消失 n单侧单侧胸腔的胸腔的“固定固定”，呈，呈“冰冰冻冻胸胸”n胸廓运胸廓运动动受限受限 精选课件精选课件临床表现及体征常见症状精选课件35影像学影像学检查u大量胸腔大量胸腔积液液 u胸膜增厚包胸膜增厚包绕肺肺组织u胸膜胸膜处有多个大有多个大肿块u肺内多肺内多发小小结节u纵隔淋巴隔淋巴结肿大大u肺不肺不张u气胸气胸u胸壁胸壁结节精选课件精选课件影像学检查大量胸腔积液 纵隔淋巴结肿大精选课件36胸壁胸壁结节精选课件精选课件胸壁结节精选课件37胸膜大胸膜大肿块和和纵隔淋巴隔淋巴结肿大大精选课件精选课件胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大精选课件38胸腔胸腔积液液精选课件精选课件胸腔积液精选课件39肺内肺内结节精选课件精选课件肺内结节精选课件40实验室室检查u14%-15%病人半胱氨酸升高病人半胱氨酸升高,u 显显示叶酸缺乏示叶酸缺乏u 12%VB12缺乏缺乏u 32%B6缺乏缺乏u 60-90%血小板增多血小板增多(大于大于40万万)u贫贫血血uLDH升高升高精选课件精选课件实验室检查14%-15%病人半胱氨酸升高,精选课件41诊断（一）断（一）u 病史病史u 胸部胸部CTCTu MRI MRI优于胸于胸CTCT，能清楚，能清楚显示被胸水掩示被胸水掩盖的盖的MPMMPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情隔、膈肌及膈下腹膜受累情况况u PET PET 有利有利TNMTNM分期分期精选课件精选课件诊断（一）病史精选课件42诊断（二）断（二）u 胸膜活胸膜活检u 胸水特点：胸水特点：-粘稠、血性、比重高、蛋白含量高粘稠、血性、比重高、蛋白含量高 、乳酸脱、乳酸脱氢酶及其同功及其同功酶增高增高 -大量增生大量增生间皮皮细胞胞%-找到找到间皮瘤皮瘤细胞胞精选课件精选课件诊断（二）胸膜活检精选课件43胸腔胸腔镜精选课件精选课件胸腔镜精选课件44治治疗模式模式u肿肿瘤的瘤的综综合治合治疗疗 包括外科、放包括外科、放疗疗和化和化疗疗的的综综合治合治疗疗。n外科治外科治疗疗基于目的不同主要有三大基于目的不同主要有三大类类：控制胸水；多：控制胸水；多种模式治种模式治疗疗前的减瘤等。前的减瘤等。n放放疗疗：调调强强适形放适形放疗疗的初步的初步临临床研究床研究结结果是取得令人果是取得令人鼓舞的，但仍需前瞻性的鼓舞的，但仍需前瞻性的临临床床对对照研究。照研究。n不能切除的病人可以考不能切除的病人可以考虑虑化化疗疗培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂n尚在探索的治尚在探索的治疗疗模式：胸膜内模式：胸膜内光光动力力疗法法photodynamic therapy（PDT），基因和免疫治），基因和免疫治疗疗尚尚无无III期的期的临临床研究。床研究。u胸水的胸水的处处理理 反复引流；胸腔内注反复引流；胸腔内注药药；胸腔内的；胸腔内的热热灌注化灌注化疗疗等等精选课件精选课件治疗模式肿瘤的综合治疗 包括外科、放疗和化疗的综合治疗。精选45治治疗模式模式精选课件精选课件治疗模式精选课件46外科治外科治疗uMPM中中约1015%可手可手术u肿物局限物局限 外科手外科手术切除切除术后后5年生年生率率15%u手手术方法方法 胸膜剥脱胸膜剥脱术、胸膜外肺切、胸膜外肺切除除术u术后生存后生存 6.7 21个月个月u上皮型上皮型间皮瘤皮瘤:手手术+放放疗+胸腔内化胸腔内化疗,中位生存中位生存15个月。个月。2年生存率年生存率 41%精选课件精选课件外科治疗MPM中约1015%可手术精选课件47放射治放射治疗uMPM进展期展期 因因肿块引起的症状引起的症状u早期胸穿刺部位早期胸穿刺部位u胸部手胸部手术疤痕疤痕精选课件精选课件放射治疗MPM进展期 因肿块引起的症状精选课件48Click to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add textClick to add text只接受支持治只接受支持治疗：中位生存期中位生存期 67个月个月单药化化疗：有效率有效率 0.39%中位生存期中位生存期 6.8个月个月化学治化学治疗精选课件精选课件只接受支持治疗：单药化疗：有效率 49化学治化学治疗MPM的突破的突破u 吉西他吉西他滨（健（健择）+顺铂u 培美曲塞（力比泰）培美曲塞（力比泰）+顺铂精选课件精选课件化学治疗MPM的突破 吉西他滨（健择）+顺铂精选课件50JMCH研究研究（样本量最大、随机化、多中心的本量最大、随机化、多中心的III期期临床床试验）450精选课件精选课件JMCH研究（样本量最大、随机化、多中心的III期临床试51研究中的新治研究中的新治疗方案方案u抗血管形成治抗血管形成治疗：贝伐伐单抗抗u靶向治靶向治疗 ：吉非替尼、厄洛替尼：吉非替尼、厄洛替尼u免疫治免疫治疗 ：白介素：白介素-2、干、干扰素素u光光动力治力治疗 ：术中先行切除病灶，中先行切除病灶，继而胸内照射而胸内照射u基因治基因治疗 精选课件精选课件研究中的新治疗方案抗血管形成治疗：贝伐单抗精选课件52精选课件精选课件Thanks for listening！精选课件53