肾性骨病与血管钙化的内在联系及干预课件

骨的内分泌作用肾性骨营养不良与血管钙化的内在联系及干预2020/11/41骨的内分泌作用肾性骨营养不良与血管钙化的内在联系及干预2o骨的内分泌作用o肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系oROD与VC的干预2020/11/42骨的内分泌作用2020/11/42骨的内分泌作用o骨的内分泌功能的结构基础o成纤维细胞生长因子(FGF)23的产生、作用与调节o小结2020/11/43骨的内分泌作用骨的内分泌功能的结构基础2020/11/43结构基础（一）:成骨细胞与骨细胞2020/11/44结构基础（一）:成骨细胞与骨细胞2020/11/44结构基础（二）:骨组织的血管2020/11/45结构基础（二）:骨组织的血管2020/11/45FGF23的产生oFGF23由成骨细胞与骨细胞分泌，作用于肾、甲旁腺等靶器官，增加尿磷排泄；并抑制1-羟化酶，减少1,25-(OH)D3合成 2020/11/46FGF23的产生FGF23由成骨细胞与骨细胞分泌，作用于肾、FGF23的作用：调节磷稳态（一）FGF23FASEB J,20092020/11/47FGF23的作用：调节磷稳态（一）FGF23FASEB JFASEB J,20092020/11/48FASEB J,20092020/11/48FGF23调节磷稳态（二）：CKD患者血清Pi异位钙化健康人CKD患者肾功能Pi排泄2020/11/49FGF23调节磷稳态（二）：CKD患者血清Pi异位钙化FGF23调节磷稳态（三）：骨矿化Am J Physiol 2006 2020/11/410FGF23调节磷稳态（三）：骨矿化Am J Physiol Am J Physiol 2006 2020/11/411Am J Physiol 2006 2020/11/411NEJM 20082020/11/412NEJM 20082020/11/412FGF23的作用：抑制1-羟化酶Clin J Am Soc Nephrol 20102020/11/413FGF23的作用：抑制1-羟化酶Clin J Am Soc FGF23的作用：抑制PTH合成与分泌J Clin Invest 20072020/11/414FGF23的作用：抑制PTH合成与分泌J Clin InveFGF23的调节（一）：磷摄入J Clin Endocrinol Metab 20052020/11/415FGF23的调节（一）：磷摄入J Clin EndocrinFGF23的调节（二）：calcitrolJ Clin Invest 20072020/11/416FGF23的调节（二）：calcitrolJ Clin In小结J Clin Invest 20072020/11/417小结J Clin Invest 20072020/11/41o骨的内分泌作用o肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系oROD与VC的干预2020/11/418骨的内分泌作用2020/11/418肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)oROD病理类型及意义oCKD患者VC的特点oROD与VC的内在联系：骨的内分泌作用2020/11/419肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)ROD病理类型及意ROD病理类型（一）：TMV分类系统骨转化骨转化Turnover骨矿化骨矿化Mineralization骨含量骨含量Volume低转化低转化矿化不良矿化不良低骨量低骨量正常转化正常转化正常矿化正常矿化正常骨量正常骨量高转化高转化高骨量高骨量2020/11/420ROD病理类型（一）：TMV分类系统骨转化骨矿化骨含量低转化各型ROD发生率的演变情况Malluche.NDT.2004.i9-i13Malluche.NDT.2004.i9-i132020/11/421各型ROD发生率的演变情况Malluche.NDT.20CKD患者VC的特点闫铁昆，林珊，中华内科杂志，20102020/11/422CKD患者VC的特点闫铁昆，林珊，中华内科杂志，201020CKD患者VC的机制oVC是一个血管VSMC主动的、向成骨细胞转分化过程oCKD患者血清钙磷、VD、PTH的异常，骨密度与骨转化的异常异常均参与了VC的发生发展oBMPs、基质Gla蛋白、胎球蛋白A等骨调节分子也参与了VSMC向成骨细胞转分化的调节oVC过程存在RANK/RANL/OPG信号通路的激活2020/11/423CKD患者VC的机制VC是一个血管VSMC主动的、向成骨细胞VC是一个主动的、成骨样过程Circulation.2008闫铁昆，林珊，中华肾脏病杂志，2010Cbfa-1OPNCol-12020/11/424VC是一个主动的、成骨样过程Circulation.200VC与RANK/RANL/OPG信号通路激活Circulation.2008von KossaHERANKL2020/11/425VC与RANK/RANL/OPG信号通路激活CirculatROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（一）o骨是机体最大的“钙磷库”，骨通过FGF23调节血磷，或在D3、PTH、降钙素等作用下释放或摄取钙磷，调节血清钙磷稳定o在CKD患者，肾排泄钙磷的能力受损，使骨对钙磷的缓冲作用变得更为重要；骨FGF23上调，使活性D3合成减少，钙磷代谢进一步紊乱o血管壁因此成为病理性“钙磷库”2020/11/426ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（一）ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（二）o血管钙化并非钙磷被动沉积，而是VSMC主动摄取钙磷、合成骨基质的过程o低转化骨病患者，骨组织对钙磷缓冲能力下降，导致高钙血症及血管钙化的发生o高转化骨病患者骨组织与血清磷、钙的交换过程明显加速，促进钙、磷在血管壁钙沉积 2020/11/427ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴”假说（二）o骨的内分泌作用o肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的内在联系oROD与VC的干预2020/11/428骨的内分泌作用2020/11/428ROD与VC的干预o针对ROD与VC的干预oROD与VC干预措施的“同”与“异”o小结2020/11/429ROD与VC的干预针对ROD与VC的干预2020/11/42针对ROD与VC的干预：降低血磷o靶目标o低磷饮食o磷结合剂 司维拉姆的多效性o透析液钙磷浓度、磷清除2020/11/430针对ROD与VC的干预：降低血磷靶目标2020/11/430司维拉姆的多效性o不含金属和钙、不可吸收、有多价阳离子，副作用较少o抑制甲旁亢，改善纤维性骨炎o不抑制PTH，可增加低转化性骨病患者骨形成率o明显改善去势大鼠的骨质疏松o可螯合胆酸，调节脂代谢o抑制氧化应激，减轻内膜斑块损害2020/11/431司维拉姆的多效性不含金属和钙、不可吸收、有多价阳离子，副作用其它措施o治疗甲旁亢o补充1,25-(OH)D3o二磷酸盐o雌激素oOPGoRANKL单克隆抗体2020/11/432其它措施治疗甲旁亢2020/11/432二膦酸盐o为焦磷酸类似物，可牢固结合羟基磷灰石，干扰骨形成与矿化o与破骨细胞接触后被吞噬，诱发破骨细胞凋亡，抑制骨吸收 o在各期CKD(包括透析)及肾移植患者中小样本研究中发现，可明显延缓甚至阻断血管钙化的进展，并改善CKD患者骨密度o对于存在低转化骨病风险的晚期CKD患者，建议在使用前行骨活检2020/11/433二膦酸盐为焦磷酸类似物，可牢固结合羟基磷灰石，干扰骨形成与矿RANKL单克隆抗体2009 CGS Annual Scientific Meeting2020/11/434RANKL单克隆抗体2009 CGS Annual ScieROD与VC干预措施的“同”与“异”oROD与VC干预措施的“同”与“异”o硬性终点与替代终点 FGF23是否可作为替代终点？2020/11/435ROD与VC干预措施的“同”与“异”ROD与VC干预措施的“小结o血管钙化是心血管事件与死亡率的重要预测因子，积极纠正血管钙化对于CKD患者的预后有重要意义o由于ROD对血管钙化的影响，尤其是低转化骨病与血管钙化的密切联系，对CKD患者的干预需要针对患者具体情况进行个体化处理，争取兼顾骨与血管两个组织oFGF23能否作为ROD与VC的干预的替代终点，尚须等待更多、更优质的循证医学证据的指导2020/11/436小结血管钙化是心血管事件与死亡率的重要预测因子，积极纠正血管谢谢！2020/11/437谢谢！2020/11/437