肺鳞癌个体化治疗现状与前景讲课ppt课件

肺鳞癌个体化治疗现状与前景肺鳞癌个体化治疗现状与前景1优选肺鳞癌个体化治疗现状与前景优选肺鳞癌个体化治疗现状与前景肺鳞状细胞癌l组织学亚型与吸烟状态显著相关l近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌l组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要l免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性肺鳞状细胞癌组织学亚型与吸烟状态显著相关P40,P63,CK晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型l12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例NNSCLC治疗经历的历程80s90s20s21s铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗NSCLC治疗经历的历程80s90s20s21晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GPNPTPDP肺鳞癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042以铂类为基础的化疗：1980s1990sl无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终-改变剂量强度-改变联合方案l并未证实哪一种药物优于顺铂单药GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,1998以铂类为基础的化疗：1980s1990s无数建立在90年代中期铂类单药/旧方案联合化疗vs.新药两药联合化疗l1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用l没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉西他滨长春瑞滨多西他赛90年代中期铂类单药/旧方案联合化疗vs.新药两药联合StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月30-40%35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石StudyDrugs#Pts%,St.IV%,OR方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCSc研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1,8,15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理1:11:1紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(70vs70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区主要终点:独立审评的ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变SocinskiMA,BondarenkoI,KarasevaNA,etal.JClinOncol,2012,30(17):2055-62研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA0主要终点ORR-组织学分层缓解解比例比例鳞癌癌N=450P0.00141%24%33%25%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%主要终点ORR-组织学分层缓解比例鳞癌P0.00141%nab-P+CP+CRR/HRP值值鳞癌鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.68010%10%的药物相关不良事件的药物相关不良事件Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别3级4级所有级别3级4级腹泻701013321皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000皮肤瘙痒810%的药物相关不良事件SoriaJC,eta研究结论lLUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究l在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%l阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组l阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势l两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似l阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.研究结论LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的IIISandler,et al.NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)E4599疗效：总体人群OS显著延长Sandler,etal.NEJM20061.00Sandler,et al.NEJM 2006E4599疗效：总体人群PFS显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405 个事件)Sandler,etal.NEJM2006E4599CP(n=440)贝伐珠单抗+CP(n=427)级别(%)级别(%)345345p 值所有出血事件0.74.410%的药物相关不良事件FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用JThoracOncol.恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间2003;21(16):3016-24卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件)50.初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未未PDPD吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8初治晚期肺鳞静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义副反应，但无统计学意义(P0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害 恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：恩度：RR51.9%、DCR81.5%历史数据：全国历史数据：全国IV期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：RR51.9%、取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？针对关键驱动基因的靶向治疗以及免疫靶向治疗选择敏感细胞毒药物针对关键驱动基因选择敏感细胞毒药物目录l肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！l肺鳞癌的未来方向-肺鳞癌的遗传学特点信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗目录从组织学分型到分子学分型的演变JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49腺癌腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌鳞癌34%腺癌55%鳞癌鳞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知从组织学分型到分子学分型的演变JClinOncol.2肺鳞癌基因组特点Nature，2012l71肺鳞癌病人标本lNGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013ASCO肺鳞癌基因组特点Nature，201271肺鳞癌病人标本基因肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点 发病率(%)临床相关性潜在的激酶抑制剂PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0941、XL147、BKM120 FGFR1 扩增 9.7-21曾吸烟Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810 DDR2突变2.2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼OxnardGR,etal.JClinOncol.2013;31:1097-1104肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点发病率(%)临床相关ClinCancerRes.2012;18:2443-51药物研究期别药物研究期别靶点靶点单药单药/联合联合研究期别研究期别针对FGFR1BGJ398PanFGFR单药I期AZD4547PanFGFR单药I期E-3810PanFGFR,VEGFR单药I期FP1039FGF单药I期TK1256FGFR,VEGRR,PDGFR单药I期针对DDR2DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2单药II期针对BRAFG5K2118436BRAF单药II期针对PI3KCAPF-04691502PI3K,mTOR联合I期BKM120PI3K单药II期针对AKT1MK2206PanAKT联合I期针对METCrizotinibMET，ALK单药I期联合XL184MET,RET,VEGFR2单药II期MetMabMET联合III期目前肺鳞癌正在进行的研究目前肺鳞癌正在进行的研究ClinCancerRes.2012;18:2443-CheckMate017CheckMate017：比较：比较NivolumabNivolumab和多西他赛治疗经和多西他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的治的晚期或转移性肺鳞癌的IIIIII期临床研究期临床研究l研究设计：一次预设一次预设OS的期中分析的期中分析在在DBL时时(2014年年12月月15日日)，发生，发生199个死亡事件个死亡事件(最终分析所需要的最终分析所需要的86%)预设中期分析时优效性预设中期分析时优效性OS边界边界P0.03分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用IIIB/IV期 SQ NSCLC既往1次含铂双药化疗ECOG PS 0-1PD-L1分析需要的既往治疗(存档或现制)肿瘤样本N=272Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至PD或出现不可接受的毒性N=135多西他赛75mg/kg IV Q3W直至PD或出现不可接受的毒性N=137主要终点：OS其他终点：研究者评估 ORR研究者评估 PFSPD-L1相关表达和疗效安全性LCSSRSpigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.CheckMate017：比较Nivolumab和多西他赛治