肺癌靶向治疗学习课件

肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗1 1 肺癌的靶向治疗1 2000年世界范围内超过年世界范围内超过100万人死于肺癌万人死于肺癌美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从亡率从1930年以来一直呈上升趋势年以来一直呈上升趋势中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位，女性的第二位，成为中症死因的第一位，女性的第二位，成为中国第一大癌症国第一大癌症预计到预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超年我国每年肺癌发病人数将超过过100万，成为万，成为世界第一肺癌大国世界第一肺癌大国2 22000年世界范围内超过100万人死于肺癌2死死亡亡率率居居高高不不下下的的原原因因？肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴别诊断的重要方法鉴别诊断的重要方法分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向3 3死亡率居高不下的原因？肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴内内容容提提要要表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物多靶向治疗药物多靶向治疗药物其他肺癌靶向治疗其他肺癌靶向治疗4 4内容提要表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂4表皮生长因子及其受体酪氨酸表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂5 5表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂5表表皮皮生生长长因因子子及及其其受受体体系系统统人人EGFEGF受体（受体（human epidermal growth factor recepter human epidermal growth factor recepter HERHER）家族由）家族由4 4个成员组成分别称为个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)HER1(EGFR/erbB1)、HER2HER2（Neu/erbB2Neu/erbB2）、）、HER3HER3（erbB3erbB3）和）和 HER4HER4（erbB4erbB4）、）、均定位于细胞膜上。均定位于细胞膜上。erbB1erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。EGFREGFR有有1010余种不同的配体。余种不同的配体。EGFREGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLCNSCLC、乳腺、乳腺癌等。癌等。在肺癌个组织类型中，鳞癌的在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFREGFR表达最高，阳性率约表达最高，阳性率约80%80%，（鳞癌，（鳞癌EGFREGFR表达高但鳞癌对表达高但鳞癌对EGFR-TKIEGFR-TKI反应最低）；反应最低）；其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%30%-50%，小细胞肺癌一，小细胞肺癌一般不表达般不表达EGFREGFR。6 6表皮生长因子及其受体系统人EGF受体（human epide表皮生长因子及其受体系统表皮生长因子及其受体系统表皮生长因子受体与肿瘤的关系表皮生长因子受体与肿瘤的关系7 7表皮生长因子及其受体系统表皮生长因子受体与肿瘤的关系7表表皮皮生生长长因因子子受受体体的的活活化化与与信信号号传传导导EGFR由三部分组成：由三部分组成：1.胞外区，配体结合区胞外区，配体结合区 2.疏水跨膜区疏水跨膜区 3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK）C-末端末端3个亚区组成个亚区组成EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状态）在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导，但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致致二聚体二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪氨酸形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。8 8表皮生长因子受体的活化与信号传导EGFR由三部分组成：8金属蛋白酶金属蛋白酶结构域结构域Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 9 9金属蛋白酶结构域Blobel CP.Nat Rev Mol 金属蛋白酶结构域金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 1010 金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobelBlobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43Blobel CP.Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):32-43 1111Blobel CP.Nat Rev Mol Cell BiZhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-606Zhou BB,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):591-6061212Zhou BB,et al.Expert.Opin InvEGFR三三条条经经典典的的信信号号转转到到通通路路1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。抑制凋亡和诱导血管生成。2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是信号转到途径：最显著的生物学效应是细胞增殖。细胞增殖。1313EGFR三条经典的信号转到通路1.STAT信号转导途径：主要表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，信号转导和抗血管生成等，其中信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最是目前最为主要的靶点。为主要的靶点。FDA批准用于临床治疗的批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物家族特异性药物分为两大类：分为两大类：1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如），如吉非替尼（吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（易瑞沙（Ireasa）和厄洛）和厄洛替尼（替尼（erlotinib）/特罗凯（特罗凯（Taceva）2.人源化单克隆抗体，如人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱特异性抗体爱必妥（必妥（cetuxmab）和）和HER2特异性抗体赫赛汀特异性抗体赫赛汀（trastuzumab）1414表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗肺癌分子靶向治疗常用的治疗小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制剂（剂（TKI）1515小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）15作作用用机机理理小分子的小分子的TKI通过通过 扩散进入肿瘤细胞内的扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合竞争性结合TK催化结构域的催化结构域的ATP结合结合位点，从而抑制位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗现靶向治疗1616作用机理小分子的TKI通过 扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性根根据据药药物物对对不不同同HER受受体体的的靶靶向向性性1.特异性抑制特异性抑制HER12.双重抑制双重抑制HER1和和HER23.抑制全部抑制全部HER家族（泛家族（泛HER抑制剂抑制剂)由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播散，而且散，而且90%的实体肿瘤细胞至少表达的实体肿瘤细胞至少表达1种种HER受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量，因此，双重或泛数量，因此，双重或泛HER-TK抑制可能更加有抑制可能更加有效。效。1717根据药物对不同HER受体的靶向性1.特异性抑制HER117根据抑制作用是否可逆分为根据抑制作用是否可逆分为不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用药剂量和给药次数，提高药物的耐受性药剂量和给药次数，提高药物的耐受性1818根据抑制作用是否可逆分为不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时吉吉非非替替尼尼（gefitinib）/易易瑞瑞沙沙（Ireasa）/ZD1839Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目目前主要在亚洲国家中被广泛应用。前主要在亚洲国家中被广泛应用。Gefitinib能可逆地抑制能可逆地抑制HER1-TK，对，对HER1-TK有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长。有效的抑制肿瘤细胞生长。1919吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）/Z临临床床研研究究Iressa是美国药品食品管理局是美国药品食品管理局(FDA)批准的用于治疗化疗批准的用于治疗化疗无效的晚期无效的晚期NSCLC的的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年年ASCO会议上公布会议上公布的的期临床研究期临床研究(IDEAL1、2)结果证明：单独用结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化期临床试期临床试验评估了验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为合并化疗的疗效，入选病例数分别为1098 例例(INTACT1)和和1037 例例(INTACT2)，结果表明，结果表明，Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后联合化疗并不明显改善疗效及预后。不推荐在晚期不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和的一线治疗中同时应用化疗和gefitinib。2020临床研究Iressa是美国药品食品管理局(FDA)批准的用临临床床研研究究以往全球范围的研究（以往全球范围的研究（IDEAL1和和IDEAL2）肯定了）肯定了Gefitinib在在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的的患者中的作用，推荐将其作为二，三线的治疗。作用，推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床肿年美国临床肿瘤学大会（瘤学大会（ASCO）上吉非替尼一线治疗有）上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的关注，一项是由台湾研究者报告的44例一线治疗例一线治疗NSCLC结果，入组的结果，入组的44例中，例中，39例为腺癌，例为腺癌，33例为非吸烟者，例为非吸烟者，有效率为有效率为54.5%，疾病控制率为疾病控制率为75%；另一项；另一项IFCT0401研究观察了吉非替尼在研究观察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为非替尼作为NSCLC初治的一线治疗耐受性好，客观有效初治的一线治疗耐受性好，客观有效率率13%，疾病控制率，疾病控制率30%；这些研究提示将来的靶向治疗；这些研究提示将来的靶向治疗“获益获益”人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚（几线）更人群的筛选较之肿瘤期别、使用早晚（几线）更为重要。为重要。2121临床研究以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定临临床床研研究究发表在发表在柳叶刀柳叶刀杂志上的杂志上的INTEREST研究研究结果显示，结果显示，gefitinib对晚期对晚期NSCLC患者的患者的疗效与多西他塞相似，但耐受性更好。疗效与多西他塞相似，但耐受性更好。2222临床研究发表在柳叶刀杂志上的INTEREST研究结果显示典型病例：女性患者，典型病例：女性患者，7878岁，入选本研究前未接受全岁，入选本研究前未接受全脑放疗，脑放疗，易瑞沙为其一线治疗，有效。易瑞沙为其一线治疗，有效。A：基线：基线 B：易瑞沙治疗：易瑞沙治疗4周后周后2323典型病例：女性患者，78岁，入选本研究前未接受全脑放疗，药药动动学学和和用用法法Gefitinib口服的生物利用度为口服的生物利用度为59%，进食不影响药物吸收进食不影响药物吸收血浆峰浓度出现在服药后血浆峰浓度出现在服药后3-7h，每日，每日1次给药可于次给药可于7-10天到天到达稳态血药浓度，平均达稳态血药浓度，平均终末半衰期为终末半衰期为41hGefitinib在在肝脏肝脏通过多种途径代谢，原型药物及多数代谢通过多种途径代谢，原型药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，少于产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，少于4%通过肾通过肾脏排泄。脏排泄。对于有吞咽困难的患者，可将片剂置于半杯饮用水中，溶对于有吞咽困难的患者，可将片剂置于半杯饮用水中，溶解后饮下，或鼻饲给药，解后饮下，或鼻饲给药，不得使用其他液体溶解。不得使用其他液体溶解。接受接受gefitinib治疗的女性，应避免妊娠和停止母乳喂养。治疗的女性，应避免妊娠和停止母乳喂养。2424药动学和用法Gefitinib口服的生物利用度为59%，进食不不良良反反应应消化系统：腹泻，恶心，呕吐，厌食，口腔粘膜消化系统：腹泻，恶心，呕吐，厌食，口腔粘膜炎和脱水性口腔溃疡。炎和脱水性口腔溃疡。皮肤和附件：皮肤毒性是皮肤和附件：皮肤毒性是EGFR-TKI所共有的不所共有的不良反应，呈良反应，呈剂量依赖性剂量依赖性，最常见的是皮疹，一般，最常见的是皮疹，一般为痤疮样皮疹。为痤疮样皮疹。代谢和营养：常见肝功能异常，主要轻中度转氨代谢和营养：常见肝功能异常，主要轻中度转氨酶升高，酶升高，升高明显尤以出现黄疸即予停药升高明显尤以出现黄疸即予停药。全身：轻度乏力，脱发，体重下降，外周性水肿全身：轻度乏力，脱发，体重下降，外周性水肿。2525不良反应消化系统：腹泻，恶心，呕吐，厌食，口腔粘膜炎和脱水性不不良良反反应应眼科：轻度结膜炎和睑炎，弱视眼科：轻度结膜炎和睑炎，弱视血液系统：出血，鼻出血和血尿，少见出血性膀血液系统：出血，鼻出血和血尿，少见出血性膀胱炎胱炎呼吸系统：呼吸系统：间质性肺病（间质性肺病（ILD），），少见但严重，可少见但严重，可直接导致死亡，治疗前有肺纤维化和直接导致死亡，治疗前有肺纤维化和PS评分差事评分差事发生发生ILD的高危因素，中位发生时间在的高危因素，中位发生时间在服药后第服药后第18天天，通常表现为急性呼吸困难，可伴发热，在，通常表现为急性呼吸困难，可伴发热，在证实证实ILD后，需短期应用糖皮质激素。后，需短期应用糖皮质激素。过敏反应：罕见。过敏反应：罕见。2626不良反应眼科：轻度结膜炎和睑炎，弱视26厄厄洛洛替替尼尼（erlotinib）用于晚期用于晚期NSCLC二线或者三线治疗的二线或者三线治疗的EGFR-TKI，口服剂量是口服剂量是150mg/d2004年年11月美国月美国FDA批准批准Tarceva作为标作为标准方案治疗无效的晚期准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三的二线或三线治疗方案。线治疗方案。中国上市的时间是中国上市的时间是2007.3.17商品名特罗凯（商品名特罗凯（Tarceva）2727厄洛替尼（erlotinib）用于晚期NSCLC二线或者三线临临床床研研究究Tarceva能提高经一线或二线化疗药物治疗能提高经一线或二线化疗药物治疗失败的失败的NSCLC 患者的生存率患者的生存率Tarceva 联合化疗药物治疗晚期联合化疗药物治疗晚期 NSCLC 的的两个两个 期临床试验表明，期临床试验表明，Tarceva 与顺铂与顺铂/吉西他滨联合或是吉西他滨联合或是 Tarceva 与卡铂与卡铂/紫杉醇紫杉醇联合，在提高患者的生存期、改善生活质联合，在提高患者的生存期、改善生活质量上，三药联合并未显示出优越性。量上，三药联合并未显示出优越性。其后续维持治疗阶段显示降低了死亡风险。其后续维持治疗阶段显示降低了死亡风险。2828临床研究Tarceva能提高经一线或二线化疗药物治疗失败的N特特罗罗凯凯维维持持治治疗疗显显示示获获益益Gatzemeier,Uetal.JClinOncol2007;25:15451552.0 0101020203030404050506060(周周)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0生存概率生存概率 (%)(%)化疗阶段化疗阶段Log-rank Log-rank p=0.0453p=0.0453特罗凯特罗凯+化疗化疗安慰剂安慰剂+化疗化疗2929特罗凯维持治疗显示获益Gatzemeier,U et alBR.21BR.21：特罗凯：特罗凯OSOS显著长于安慰剂显著长于安慰剂Shepherd F,et al.N Engl J Med 2005;353:123-32.生存率(%)生存时间生存时间(月月)1007550250051015202530MST(Month):6.7 Vs.4.7 HR=0.73(0.60-0.87),p=0.001*(n=488)安慰剂安慰剂(n=243)特罗凯特罗凯死亡风险27%中位生存 42.5%1年生存率 45%3030BR.21：特罗凯OS显著长于安慰剂Shepherd F,临临床床研研究究一些临床一些临床期实验也证明期实验也证明Tarceva对对亚裔、女性、非吸烟、亚裔、女性、非吸烟、腺癌腺癌有效率高；也有研究招募了有效率高；也有研究招募了121名名B-期鳞癌患者期鳞癌患者服用服用Tarceva，总有效率为，总有效率为7.25%，分析意向性治疗人群，分析意向性治疗人群中无病生存期为中无病生存期为3.6月，中位生存期为月，中位生存期为5.7月，亚层分析显月，亚层分析显示有效率与吸烟，性别无关。示有效率与吸烟，性别无关。Miller等对等对TALENT研究进研究进行分析发现不吸烟者接受联合行分析发现不吸烟者接受联合Tarceva治疗者和对照化疗治疗者和对照化疗组的中位生存期分别为组的中位生存期分别为23个月和个月和10个月（个月（HR0.49）。）。对对TRIBUTE研究（研究（Tarceva与化疗联合的随机临床试验）与化疗联合的随机临床试验）者者Tarceva组组274例患者进行回顾性的基因分析显示，例患者进行回顾性的基因分析显示，EGFR突变率为突变率为13%，其生存期优于，其生存期优于TRIBUTE组中其他患组中其他患者（者（P0.001），在），在Tarceva联合化疗组中联合化疗组中EGFR突变者突变者的有效率较高的有效率较高（P0.05），），K-ras突变率为突变率为21%，其生存，其生存期明显低于其他接受期明显低于其他接受Tarceva联合化疗的患者。联合化疗的患者。3131临床研究一些临床期实验也证明Tarceva对亚裔、女性、非临临床床研研究究FAST-ACT研究是一项随机双盲的研究是一项随机双盲的2期临床试验，期临床试验，设计上选择使用设计上选择使用吉西他滨吉西他滨+顺铂或卡铂，序贯口服顺铂或卡铂，序贯口服erlotinib或安慰剂的方法，试验组患者于每个化或安慰剂的方法，试验组患者于每个化疗周期的第疗周期的第15天开始口服天开始口服erlotinib150mg/d，连，连续续2周，第周，第28天结束，每天结束，每4周周1疗程，连续疗程，连续6疗程，疗程，结束后持续口服结束后持续口服erlotinib直至疾病进展或者不能直至疾病进展或者不能耐受毒性反应耐受毒性反应7个国家个国家154患者纳入此项研究，患者纳入此项研究，94%亚洲人亚洲人结果显示结果显示中位无进展生存时间中位无进展生存时间7.2月，安慰剂组月，安慰剂组5.5月，有统计学差异（月，有统计学差异（p=0.005），尚待），尚待3期临床期临床研究进一步探讨研究进一步探讨3232临床研究FAST-ACT研究是一项随机双盲的2期临床试验，设药药动动学学和和用用法法Erlotinib至少在至少在进食前进食前1h或者进食后或者进食后2h服用，口服用，口服的生物利用度约服的生物利用度约60%，4h后达到血浆峰浓度，后达到血浆峰浓度，达到稳定血浆浓度需达到稳定血浆浓度需7-8天天半衰期半衰期约约36h主要由主要由肝脏肝脏有有CYP3A4代谢清除和通过胆道排泄，代谢清除和通过胆道排泄，患者的年龄、体重、性别与药物的清除无显著关患者的年龄、体重、性别与药物的清除无显著关系，吸烟可使药物清除率增加系，吸烟可使药物清除率增加24%65岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和岁上下两个年龄组患者未见有意义的安全性和药动学差异，药动学差异，老年患者不需要调整剂量老年患者不需要调整剂量应用应用erlotinib治疗的女性，同样建议避免妊娠和治疗的女性，同样建议避免妊娠和停止母乳喂养。停止母乳喂养。3333药动学和用法Erlotinib至少在进食前1h或者进食后2h不不良良反反应应Erlotinib的安全性与的安全性与gefitinib一样良好一样良好BR.21研究中报道研究中报道erlotinib的皮疹和腹泻的发生的皮疹和腹泻的发生率高于率高于gefitinib，分别为，分别为75%和和54%，严重程度，严重程度亦较高亦较高其他大于其他大于10%的不良反应有：食欲减退，疲劳，的不良反应有：食欲减退，疲劳，呼吸困难，咳嗽，恶心，感染，呕吐，口腔炎，呼吸困难，咳嗽，恶心，感染，呕吐，口腔炎，瘙痒，皮肤干燥，结膜炎，角膜炎，腹痛瘙痒，皮肤干燥，结膜炎，角膜炎，腹痛较少会发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠道出血较少会发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠道出血3434不良反应Erlotinib的安全性与gefitinib一样良不不良良反反应应偶有报道接受偶有报道接受erlotinib治疗的治疗的NSCLC患者或者其患者或者其他实体瘤患者可出现间质性肺病（他实体瘤患者可出现间质性肺病（ILD），甚至导），甚至导致死亡。发生率是致死亡。发生率是0.8%发生的发生的ILD包括：包括：肺炎，间质性肺炎，闭塞性细支肺炎，间质性肺炎，闭塞性细支气管炎，肺纤维化，气管炎，肺纤维化，ARDS和肺水肿和肺水肿可发生于治疗后可发生于治疗后5天天至至超过超过9月月，中位发生时间是，中位发生时间是47天天多数患者常有混杂因素诱导多数患者常有混杂因素诱导ILD发生：之前有化疗发生：之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病，肺转移或者肺部感染。放疗、原有实质性肺疾病，肺转移或者肺部感染。3535不良反应偶有报道接受erlotinib治疗的NSCLC患者或疗疗效效的的预预测测指指标标临床特征临床特征皮疹皮疹分子标志物分子标志物3636疗效的预测指标临床特征36临床特征临床特征对于亚裔、女性、无吸烟史和腺癌的患者，对于亚裔、女性、无吸烟史和腺癌的患者，应用应用gefitinib和和erlotinib治疗的客观缓解率治疗的客观缓解率较其他患者高较其他患者高ISEL试验亚组分析显示试验亚组分析显示亚裔和不吸烟亚裔和不吸烟是是gefitinib生产获益的预测指标生产获益的预测指标BR.21试验多因素分析显示试验多因素分析显示不吸烟、亚裔和不吸烟、亚裔和腺癌腺癌是是erlotinib治疗生存期延长的独立预测治疗生存期延长的独立预测指标指标3737临床特征对于亚裔、女性、无吸烟史和腺癌的患者，应用gefit哪种临床特征患者更能从特罗凯的治疗中获益？特罗凯 OS(月)安慰剂 OS(月)l特罗凯能延长各种临床特征患者的总生存期“女性、腺癌、不吸烟、亚裔”从特罗凯治疗中“获益更多”3838哪种临床特征患者更能从特罗凯的治疗中获益？特罗凯 OS(临临床床特特征征在中国，由于受被动吸烟影响的人数众多，患者在中国，由于受被动吸烟影响的人数众多，患者报告的吸烟史不能反映实际烟草暴露量，因此报告的吸烟史不能反映实际烟草暴露量，因此病病理类型理类型可能是预测可能是预测EGFR-TKI客观疗效较为可靠客观疗效较为可靠的因素。的因素。吴一龙用吴一龙用COX模型多因素分析发现，模型多因素分析发现，腺癌是生存腺癌是生存获益的标志获益的标志对于对于EGFR-TKI这类药物，生存率提高与这类药物，生存率提高与肿瘤是肿瘤是否明显缩小否明显缩小并不具有直接的因果关系并不具有直接的因果关系除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外，除了肿瘤明显缩小的患者能够从治疗中获益外，疾病稳定疾病稳定的患者也可能从中获益的患者也可能从中获益3939临床特征在中国，由于受被动吸烟影响的人数众多，患者报告的吸烟皮皮 疹疹皮疹可能是皮疹可能是erlotinib治疗治疗NSCLC的一种生存获益的一种生存获益信号信号在在BR.21研究中，发生研究中，发生2级以上皮疹患者的中位生级以上皮疹患者的中位生存期达到存期达到11.1月，而月，而1级和无皮疹患者的中位生存级和无皮疹患者的中位生存期分别为期分别为7.1和和3.3月，多变量分析提示皮疹可预月，多变量分析提示皮疹可预测生存测生存皮疹与生存的相关性同样在皮疹与生存的相关性同样在TRUST研究中得到了研究中得到了证明，证明，1级或无皮疹患者的无进展生存时间为级或无皮疹患者的无进展生存时间为18周周，而，而2级以上皮疹患者的无进展生存时间为级以上皮疹患者的无进展生存时间为36周周4040皮 疹皮疹可能是erlotinib治疗NSCLC的一种生B BR R.2 21 1:皮皮疹疹是是生生存存获获益益的的信信号号Wacker,B.et al.Clin Cancer Res 2007;13:3913-21.不包括在入组28日内死亡的患者多变量分析中含协同关系生存率1.00.750.500.250061218243036生存期(月)2+度(n=223)中位:11.1 个月1度(n=135)中位:7.1 个月0度(n=86)中位:3.3 个月4141BR.21:皮疹是生存获益的信号Wacker,B.et分分子子标标志志物物EGFR突变：许多研究已经证实突变：许多研究已经证实TKI疗效与疗效与EGFR突变突变存在相关性。存在相关性。所有肺癌特有的所有肺癌特有的EGFR突变都存在于酪氨酸突变都存在于酪氨酸激酶区，多见于激酶区，多见于不吸烟者、女性、亚裔和不吸烟者、女性、亚裔和腺癌腺癌，这些患予，这些患予TKI治疗的缓解率高。治疗的缓解率高。亚裔突变发生率为亚裔突变发生率为25%-50%，远高于欧美，远高于欧美国家的国家的10%EGFR突变者突变者TKI治疗的缓解率为治疗的缓解率为77%，无，无突变者缓解率为突变者缓解率为10%4242分子标志物EGFR突变：许多研究已经证实TKI疗效与EGFR分分子子标标志志物物EGFR扩增和表达水平扩增和表达水平：EGFR蛋白过度表蛋白过度表达与达与gefitinib治疗的缓解率和生存期有关。治疗的缓解率和生存期有关。EGFR突变多见于腺癌、不吸烟者、女性、突变多见于腺癌、不吸烟者、女性、和亚裔，而基因扩增见于不同的患者亚组，和亚裔，而基因扩增见于不同的患者亚组，与吸烟、人种和病理类型无关。与吸烟、人种和病理类型无关。EGFR突变患者不论单用化疗还是突变患者不论单用化疗还是erlotinib联合化疗，治疗的缓解率和生存期均优于联合化疗，治疗的缓解率和生存期均优于野生型野生型。EGFR突变可能是突变可能是最有潜力最有潜力的预测指标。的预测指标。4343分子标志物EGFR扩增和表达水平：EGFR蛋白过度表达与ge患患者者选选择择Gefitinib或或erlotinib对既往化疗失败的晚对既往化疗失败的晚期期NSCLC患者有较好的疗效和安全性，同患者有较好的疗效和安全性，同时口服给药方便，适合长期治疗，因此主时口服给药方便，适合长期治疗，因此主要在化疗失败的晚期要在化疗失败的晚期NSCLC中广泛应用中广泛应用这类药物可为这类药物可为PS评分差或不能耐受化疗评分差或不能耐受化疗的的晚期患者和老年患者提供一个新的治疗选晚期患者和老年患者提供一个新的治疗选择。择。4444患者选择Gefitinib或erlotinib对既往化疗失败EGFR-TKI的的研研究究进进展展EGFR-TKI的一线治疗的一线治疗韩国一项韩国一项2期研究显示期研究显示gefitinib一线治疗不一线治疗不吸烟腺癌的缓解率为吸烟腺癌的缓解率为69%，1年生存率为年生存率为73%西班牙西班牙Paz-Ares报道了报道了40例突变患者例突变患者erlotinib一线治疗缓解率一线治疗缓解率82%，中位无疾病，中位无疾病进展生存期进展生存期13.3月月一线治疗一线治疗突变患者突变患者与标准化疗比较，缓解与标准化疗比较，缓解率高、疗效持久且安全性好。率高、疗效持久且安全性好。4545EGFR-TKI的研究进展EGFR-TKI的一线治疗45EGFR-TKI的的研研究究进进展展第二代第二代EGFR-TKI：如果如果EGFR-TKI不可逆性不可逆性抑制受体抑制受体TK或者或者同时抑制同时抑制EGFR其他同源受体，其抗肿瘤活其他同源受体，其抗肿瘤活性可能进一步增强。性可能进一步增强。细胞培养显示对由细胞培养显示对由T790M突变诱导的突变诱导的gefitinib/erlotinib耐药细胞株仍然有杀伤耐药细胞株仍然有杀伤作用。作用。EKB-569；HKI-272；CI-1033等等4646EGFR-TKI的研究进展第二代EGFR-TKI：46EGFR-TKI的的研研究究进进展展EKB-569：不可逆性不可逆性EGFR-TKI，最大耐受剂量，最大耐受剂量75mg/d，剂量限制性毒性为，剂量限制性毒性为3度腹泻。度腹泻。Yoshimura报道了报道了2例发例发生生EGFR突变且对突变且对gefitinib耐药的晚期耐药的晚期NSCLC予以予以EKB-569治疗有效治疗有效HKI-272：是不可逆性双重是不可逆性双重EGFR-TKI，能同时抑制，能同时抑制EGFR和和HER-2通路。最大耐受剂量通路。最大耐受剂量320mg/d，剂量限制，剂量限制性毒性为性毒性为3度腹泻。最新研究发现存在罕见度腹泻。最新研究发现存在罕见HER-2突变并突变并对对erlotinib耐药的耐药的NSCLC细胞株能被细胞株能被HKI-272杀灭。杀灭。CI-1033：是完全：是完全ErbB-TKI，对，对EGFR、HER-2和和ErbB-4的的TK产生非特异性、不可逆性抑制。长期每日口服为产生非特异性、不可逆性抑制。长期每日口服为150mg/d。4747EGFR-TKI的研究进展EKB-569：不可逆性EGFR-以以表表皮皮生生长长因因子子受受体体为为靶靶点点的的单单抗抗治治疗疗肺肺癌癌进进展展针对针对EGFR进行抗肿瘤治疗的另一策略，使用单进行抗肿瘤治疗的另一策略，使用单克隆抗体阻断配体与克隆抗体阻断配体与EGFR 结合。结合。目前研制出抗目前研制出抗EGFR受体细胞外成分的特异性单受体细胞外成分的特异性单克隆抗体，其中嵌合型克隆抗体，其中嵌合型人鼠人鼠IgG1抗体抗体cetuximab被批准用于结直肠癌和头颈部癌的治疗，另外两被批准用于结直肠癌和头颈部癌的治疗，另外两个人源化抗个人源化抗EGFR抗体抗体panitumumab和和matuzumab处于研发初期处于研发初期FLEX研究显示研究显示EGFR单克隆抗体单克隆抗体-cetuximab成成为继贝伐单抗之后又一个与化疗联用有生存获益为继贝伐单抗之后又一个与化疗联用有生存获益的靶向药物。的靶向药物。KIM等的一项等的一项2期研究显示期研究显示cetuximab联合多烯紫联合多烯紫杉醇是晚期杉醇是晚期NSCLC安全有效的二线治疗方案。安全有效的二线治疗方案。4848以表皮生长因子受体为靶点的单抗治疗肺癌进展针对EGFR进行抗尚尚待待解解决决的的问问题题不同抗体之间有效性和安全性的区别不同抗体之间有效性和安全性的区别皮疹和治疗结果相关性的机制皮疹和治疗结果相关性的机制与细胞毒性药物或其他靶向药物联合的效与细胞毒性药物或其他靶向药物联合的效果果分子标志物预测临床疗效的价值分子标志物预测临床疗效的价值4949尚待解决的问题不同抗体之间有效性和安全性的区别49抗肿瘤新生血管药物抗肿瘤新生血管药物5050抗肿瘤新生血管药物50概概 论论 肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程演进的复杂过程实体肿瘤的生长和转移有赖于实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成新生血管的形成，抗血管生，抗血管生成的肿瘤治疗具有抗瘤谱广、不易产生耐药性及药物易于成的肿瘤治疗具有抗瘤谱广、不易产生耐药性及药物易于达到靶部位的特点。达到靶部位的特点。肿瘤发生的早期，肿瘤细胞可通过组织渗透而维持其生长，肿瘤发生的早期，肿瘤细胞可通过组织渗透而维持其生长，但当但当肿瘤直径超过肿瘤直径超过1-2mm后，肿瘤必须形成提供自身营养后，肿瘤必须形成提供自身营养的新生血管，否则将长期处于直径的新生血管，否则将长期处于直径1-2mm一下的微小、休一下的微小、休眠状态。眠状态。血管生成对大多数实体肿瘤的生长和转移至关重要，抑制血管生成对大多数实体肿瘤的生长和转移至关重要，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，肿瘤血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括包括抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，VEGF）或受体和阻断内皮细胞增殖）或受体和阻断内皮细胞增殖。5151概 论 肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步肿肿瘤瘤新新生生血血管管的的形形成成血管生成是指在原有微血管的基础上通过血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽生芽生”的方式形成的新生毛细血管的方式形成的新生毛细血管肿瘤血管的形成还可以通过肿瘤血管的形成还可以通过“血管发生血管发生”的方式。肿瘤组织分泌的因子，如血管内的方式。肿瘤组织分泌的因子，如血管内皮细胞生长因子（皮细胞生长因子（VEGF），可促进骨髓中），可促进骨髓中前提细胞的释放，促进肿瘤微血管的形成。前提细胞的释放，促进肿瘤微血管的形成。5252肿瘤新生血管的形成血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽生内内源源性性促促血血管管生生成成因因子子肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式，诱发体内多种细胞旁分泌和自分泌的不同形式，诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应，这种反应能否发生因子介导产生的瀑布式反应，这种反应能否发生取决于取决于血管生成促进因子血管生成促进因子和和血管生成抑制因子血管生成抑制因子间间的平衡状态的平衡状态人体内存在多种促血管生成因子，如人体内存在多种促血管生成因子，如VEGF，碱，碱性成纤维细胞生长因子（性成纤维细胞生长因子（bVEGF）,内皮抑素等，内皮抑素等，当两者间的平衡状态被打破，血管促进因子表达当两者间的平衡状态被打破，血管促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时，肿瘤血管开始或产生高于血管生成抑制因子时，肿瘤血管开始形成。形成。5353内源性促血管生成因子肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通血血管管内内皮皮生生长长因因子子血管内皮生长因子（VEGF）在原发肿瘤的生长，转移肿瘤的形成及血管生长中都起着重要作用。VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。VEGF能够刺激血管内皮细胞的增生，包括肺癌在内的大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织。5454血管内皮生长因子血管内皮生长因子（VEGF）在原发肿瘤的生长靶向作用于靶向作用于VEGF通路治疗策略通路治疗策略抗抗-VEGF抗体抗体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂抗抗-VEGF受体抗体受体抗体可融解可融解VEGF受体受体5555靶向作用于VEGF通路治疗策略抗-VEGF抗体55抗抗-VEGF抗抗体体贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组人源化抗）是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。单克隆抗体。2006年报道的随机年报道的随机3期临床试验，将期临床试验，将TC（紫杉醇（紫杉醇+卡铂）随机分成联合或者不联合贝伐单抗卡铂）随机分成联合或者不联合贝伐单抗（15mg/m2，每，每3周一次，持续周一次，持续1年），研究年），研究878例晚期非鳞型例晚期非鳞型NSCLC（2期临床试验表明鳞癌患期临床试验表明鳞癌患者用药后出血风险增大），结果显示贝伐单抗组者用药后出血风险增大），结果显示贝伐单抗组在在有效率、无进展生存期（有效率、无进展生存期（PFS）和稳定期）和稳定期（OS）都显著优于对照组）都显著优于对照组美国美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为作为NSCLC标准的标准的一线一线治疗方案治疗方案5656抗-VEGF抗体贝伐单抗（bevacizumab）是一种重组抗抗-V VE EG GF F抗抗体体2007年年ASCO年会由年会由Manegold等报道了一等报道了一项多中心项多中心3期临床研究，比较两个不同剂量期临床研究，比较两个不同剂量的贝伐单抗（的贝伐单抗（7.5mg/kg和和15mg/kg）联合）联合吉西他滨吉西他滨/顺铂（顺铂（GC）方案与单纯）方案与单纯GC化疗化疗的差异，结果显示联合贝伐单抗能明显延的差异，结果显示联合贝伐单抗能明显延长长无进展生存期无进展生存期，并且治疗的缓解率和缓，并且治疗的缓解率和缓解持续时间也增加。解持续时间也增加。5757抗-VEGF抗体2007年ASCO年会由Manegold等报V VE EG GF F受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制剂剂Zatima（ZD6474）；索拉非尼）；索拉非尼（sorafenib）；舒尼替尼（）；舒尼替尼（sunitinib）；）；AZD2174 AZD2174联合联合gefitinib的试验正在进行中的试验正在进行中5858VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂Zatima（ZD6474）；索抗抗-V VE EG GF F受受体体抗抗体体目的在于降低目的在于降低VEGF与与VEGF受体的亲和力，受体的亲和力，达到抑制肿瘤新生血管的目的达到抑制肿瘤新生血管的目的5959抗-VEGF受体抗体目的在于降低VEGF与VEGF受体的亲和可可融融解解V VE EG GF F受受体体（V VE EG GF F-T Tr ra ap p）目前有关目前有关VEGF-Trap联合多西紫杉醇的联合多西紫杉醇的3期期临床研究正在进行中临床研究正在进行中6060可融解VEGF受体（VEGF-Trap）目前有关VEGF-T内内源源性性抑抑制制血血管管生生成成物物质质为了调节血管生成的平衡，人体内除存在为了调节血管生成的平衡，人体内除存在许多促血管生成物质外，同时也存在多种许多促血管生成物质外，同时也存在多种抑制血管生成的物质，其中有相当部分来抑制血管生成的物质，其中有相当部分来自一些蛋白质的水解片段，如：自一些蛋白质的水解片段，如：内皮抑素内皮抑素（endostatin），），纤溶酶原降解片段纤溶酶原降解片段angiostatin等，它们大都表现出较强的抑等，它们大都表现出较强的抑制血管生成活性制血管生成活性。6161内源性抑制血管生成物质为了调节血管生成的平衡，人体内除存在许内内皮皮抑抑素素（endostatin）Endostatin能特异性的抑制内皮细胞增生能特异性的抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移并明显抑制肿瘤的生长和转移可选择性地引起内皮细胞凋亡可选择性地引起内皮细胞凋亡可通过与纤维母细胞生长因子竞争及通过可通过与纤维母细胞生长因子竞争及通过阻止阻止G0/G1期向期向S期转变等不同途径抑制内期转变等不同途径抑制内皮细胞增殖皮细胞增殖Endostatin还可以与传统的化疗、放疗联还可以与传统的化疗、放疗联合应用，具有明显的合应用，具有明显的协同作用协同作用。6262内皮抑素（endostatin）Endostatin能特异性内内皮皮抑抑素素（e en nd do os st ta at ti in n）我国首次将重组人内皮抑素（我国首次将重组人内皮抑素（endostar，恩度）开发成抗肿瘤药物恩度）开发成抗肿瘤药物恩度不是单纯的恩度不是单纯的endostatin，是在其母体，是在其母体上创造性的添加了上创造性的添加了9个氨基酸的新型个氨基酸的新型endostatin，不仅使，不仅使endostatin稳定性提稳定性提高高，半衰期延长半衰期延长，而且，而且生物活性增加生物活性增加。6363内皮抑素（endostatin）我国首次将重组人内皮抑素（e内内皮皮抑抑素素（e en nd do os st ta at ti in n）国内的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、国内的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心多中心3期临床试验，评价了期临床试验，评价了NP（长春瑞滨（长春瑞滨+顺铂）联合恩度与顺铂）联合恩度与NP联合安慰剂治疗晚联合安慰剂治疗晚期期NSCLC的有效性和安全性的有效性和安全性结果显示，结果显示，恩度与恩度与NP方案联合，能提高晚方案联合，能提高晚期期NSCLC的的RR及中位及中位TTP且安全性较好。且安全性较好。6464内皮抑素（endostatin）国内的一项随机、双盲、安慰剂抗抗肿肿瘤瘤血血管管生生成成治治疗疗中中的的“血血管管正正常常化化”既往认为抗肿瘤血管生成治疗能破坏肿瘤既往认为抗肿瘤血管生成治疗能破坏肿瘤的血管系统以减少肿瘤的养料供给，进而的血管系统以减少肿瘤的养料供给，进而可以达到治疗肿瘤的目的，可以达到治疗肿瘤的目的，最近研究表明，抗肿瘤血管生成药物能使最近研究表明，抗肿瘤血管生成药物能使具有异常结构和功能的肿瘤血管系统具有异常结构和功能的肿瘤血管系统“正正常化常化”（normolization），），从而使其他抗从而使其他抗肿瘤药物和氧气更有效地到达瘤体，产生肿瘤药物和氧气更有效地到达瘤体，产生最佳的最佳的抗肿瘤疗效抗肿瘤疗效6565抗肿瘤血管生成治疗中的“血管正常化”既往认为抗肿瘤血管生成治多靶向治疗药物多靶向治疗药物6666多靶向治疗药物66概概 述述研究表明，大部分肿瘤并非由单一信号转研究表明，大部分肿瘤并非由单一信号转到通路所支配，针对多靶点进行抑制可能到通路所支配，针对多靶点进行抑制可能取得更大疗效。取得更大疗效。凡德他尼（凡德他尼（ZD6474、vandetanib）索拉非尼（索拉非尼（sorafenib）舒尼替尼（舒尼替尼（sunitinib）胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子1受体（受体（IGF-1R）抗体）抗体6767概 述研究表明，大部分肿瘤并非由单一信号转到通路所支配，针凡德他尼（凡德他尼（ZD6474ZD6474、vandetanibvandetanib）Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和RET酪氨酸激酶。2期临床研究比较了vandetanib 300mg/d和gefitinib 250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效，与gefitinib相比，vandetanib明显延长了PBS6868凡德他尼（ZD6474、vandetanib）Vandeta索索拉拉非非尼尼（sorafenib）Sorafenib不但可以阻断不但可以阻断Raf/MEK/ERK通路所介通路所介导的信号转导，还能够抑制多种受体酪氨酸激酶导的信号转导，还能够抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK），其中包括与促进新生血管有关的），其中包括与促进新生血管有关的VEGFR-2,VEGFR-3与与PDGRF-,以及其他肿瘤生以及其他肿瘤生长相关因子。长相关因子。Gatzemeier报道了一项报道了一项2期临床试验，期临床试验，52例例4期期NSCLC患者接受了患者接受了sorafenib 400mg，bid，30例获得疾病稳定，例获得疾病稳定，15例病灶有不同程度的缩小，例病灶有不同程度的缩小，无疾病进展生存期（无疾病进展生存期（PFS）是）是11.9周周常见的不良反应是腹泻，手足皮肤反应和乏力常见的不良反应是腹泻，手足皮肤反应和乏力6969索拉非尼（sorafenib）Sorafenib不但可以阻断舒舒尼尼替替尼尼（sunitinib）sunitinib能够抑制能够抑制80多种酪氨酸激酶和多多种酪氨酸激酶和多种生长因子受体。种生长因子受体。2006年年Scoinski等在等在ASCO年会报道了一年会报道了一项项2期临床研究，期临床研究，63例一线化疗失败的例一线化疗失败的NSCLC,口服口服sunitinib 50mg/d，连续，连续4周，周，6例获得部分缓解，例获得部分缓解，12例疾病控制例疾病控制3-4度毒性反应最常见的是乏力。度毒性反应最常见的是乏力。7070舒尼替尼（sunitinib）sunitinib能够抑制80胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子1 1受受体体（I IG GF F-1 1R R）抗抗体体在在NSCLC中中胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子明显上调，能够促明显上调，能够促进肿瘤细胞增殖，促进肿瘤生长信号转导进肿瘤细胞增殖，促进肿瘤生长信号转导CP-751871是是IGF-1R的完全人源化的完全人源化IgG2单克隆单克隆抗体，能够抑制自磷酸化作用，诱导受体内化。抗体，能够抑制自磷酸化作用，诱导受体内化。2007年年ADCO年会的一项年会的一项2期临床试验对期临床试验对b及及 期复发期复发NSCLC患者进行研究，患者接受紫杉醇患者进行研究，患者接受紫杉醇200mg/m2、卡铂、卡铂AUC6和和CP-751871 10mg/kg治疗，每治疗，每3周周1次次6周期，以后可用周期，以后可用CP-751871维维持治疗，最多达持治疗，最多达17次，结果显示，总缓解率次，结果显示，总缓解率46%，腺癌组有效率，腺癌组有效率38%，鳞癌组有效率达，鳞癌组有效率达71%常见的不良反应是高血糖及常见的不良反应是高血糖及3/4度脱水。度脱水。7171胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体在NSCLC中胰岛其他肺癌靶向治疗其他肺癌靶向治疗7272其他肺癌靶向治疗72其其他他肺肺癌癌靶靶向向治治疗疗细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白激酶蛋白激酶C C抑制剂抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂（基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIMMPI）血管生成抑制剂：沙利度胺（血管生成抑制剂：沙利度胺（thalidomidethalidomide）环氧化酶环氧化酶-2-2抑制剂抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂AuroraAurora激酶抑制剂激酶抑制剂肺癌靶向疫苗肺癌靶向疫苗7373其他肺癌靶向治疗细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂73沙沙利利度度胺胺（t th ha al li id do om mi id de e）Thalidomide曾作为镇静止吐药广泛使用，后因曾作为镇静止吐药广泛使用，后因为明显的胎儿畸形于为明显的胎儿畸形于1962年被禁用年被禁用近年来发现其有明显的近年来发现其有明显的抗血管生成和抗炎抗血管生成和抗炎作用作用Pujol等进行了等进行了thalidomide治疗对化疗有效的广治疗对化疗有效的广泛期小细胞肺癌的泛期小细胞肺癌的3期前瞻性研究，对化疗有效的期前瞻性研究，对化疗有效的92例患者随机分成两组，例患者随机分成两组，thalidomide组中位生组中位生成期成期11.7月，安慰剂组月，安慰剂组8.7月月Thalid