某药品现场质量控制和管理(-)课件

02.07.20241生产过程现场质量控制与管理生产过程现场质量控制与管理nn杨国栋杨国栋02.07.20242实施实施GMP的目的的目的 n消消灭灭差差错错（混混淆淆），避避免免污污染染和和交交叉叉污污染染，确确保保药药品品的的安安全全性性、有有效效性性和和均均一一性。性。02.07.20243GMP的四个基本要素的四个基本要素 n1.有有明明确确岗岗位位职职责责的的，由由经经过过适适当当培培训训的的合格人员组成的组织机构；合格人员组成的组织机构；n2.符合质量标准的原辅料；符合质量标准的原辅料；n3.适当的厂房、设施和设备；适当的厂房、设施和设备；n4.系系统统的的管管理理和和工工艺艺文文件件，如如工工艺艺规规程程、质质量量控控制制程程序序、质质量量标标准准及及其其他他标标准准操操作规程，保证制造的全过程受控。作规程，保证制造的全过程受控。02.07.20244具体的具体的GMP基本原则基本原则有下列有下列18点点 n1.药药品品生生产产企企业业必必须须有有合合理理的的组组织织机机构构及及足足够够的的资资历历合合格格的的与与生生产产的的药药品品相相适适应应的的技技术术人人员员承承担担药药品品生生产产和和质质量量管管理理，并清楚地了解自己的职责。并清楚地了解自己的职责。n2.操操作作者者应应进进行行培培训训，以以便便正正确确地地按按照照规规程操作。程操作。n3.应应保保证证产产品品采采用用批批准准的的质质量量标标准准进进行行生生产和控制。产和控制。02.07.20245GMP基本原则基本原则 n4.应应按按每每批批生生产产任任务务下下达达书书面面的的生生产产指指令令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。不能以生产计划安排来代替批生产指令。n5.所所有有生生产产加加工工应应按按批批准准的的工工艺艺规规程程进进行行，根根据据文文件件进进行行系系统统的的检检查查，并并证证明明能能够够按照质量要求和其规格标准生产药品。按照质量要求和其规格标准生产药品。n6.确确保保生生产产厂厂房房、环环境境、生生产产设设备备、卫卫生生符合要求。符合要求。02.07.20246GMP基本原则基本原则 n7.确确保保符符合合规规定定要要求求的的物物料料、包包装装容容器器和和标签。标签。n8.确保合适的贮存条件和运输设备。确保合适的贮存条件和运输设备。n9.确确保保生生产产全全过过程程有有严严密密的的有有效效的的控控制制和和管理。管理。02.07.20247GMP基本原则基本原则 n10.对对一一个个新新的的生生产产过过程程、生生产产工工艺艺及及设设备备和和物物料料进进行行验验证证，通通过过系系统统的的验验证证以以证明是否可以达到预期的结果。证明是否可以达到预期的结果。n11.任任何何变变更更应应按按程程序序进进行行评评价价和和审审批批，重大的变更应进行重新验证。重大的变更应进行重新验证。n12.确保有合格的质量检验人员、检验设确保有合格的质量检验人员、检验设备和实验室。备和实验室。02.07.20248GMP基本原则基本原则 n13.生生产产中中使使用用手手工工或或记记录录仪仪进进行行生生产产记记录录，以以证证明明已已完完成成的的所所有有生生产产步步骤骤是是按按确确定定的的规规程程和和指指令令要要求求进进行行的的，产产品品达达到到预预期期的的数数量量和和质质量量，任何出现的偏差都应记录和调查。任何出现的偏差都应记录和调查。n14.采采用用适适当当的的方方式式保保存存生生产产记记录录及及销销售售记记录录，根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。n15.对对产产品品的的贮贮存存和和销销售售中中影影响响质质量量的的危危险险降降到到最低限度。最低限度。02.07.20249GMP基本原则基本原则 n16.建立由销售渠道收回一批的有效系统。建立由销售渠道收回一批的有效系统。n17.了了解解市市售售产产品品的的用用户户意意见见，调调查查质质量量问问题题原原因因，提提出出处处理理措措施施和和防防止止再再发发生生的预防措施。的预防措施。n18.验验证证是是确确定定一一个个方方法法是是否否可可行行的的唯唯一一证据。证据。02.07.202410规范规范的控制要求的控制要求 n影影响响药药品品质质量量的的因因素素，既既有有人人员员素素质质、生生产产方方法法、检检验验监监控控技技术术等等内内在在原原因因，又又有有生生产产环环境境、厂厂房房设设施施、设设备备、原原辅辅材材料料等等外外部部原原因因。为为确确保保药药品品质质量量的的万万无无一一失失，规规范范对对生生产产中中影影响响质质量量的的主要因素，提出了基本控制要求主要因素，提出了基本控制要求02.07.202411规范规范基本控制要求基本控制要求 n训练有素的生产人员、管理人员训练有素的生产人员、管理人员n合格的厂房、设施、设备合格的厂房、设施、设备n合格的原料、包装材料合格的原料、包装材料n经过验证的生产方法经过验证的生产方法n可靠的检验、监控措施可靠的检验、监控措施n完善的售后服务完善的售后服务02.07.202412生产控制的关键生产控制的关键 SOPSOP的执行不允许有偏差。的执行不允许有偏差。杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。生产区现场人员的严格管理及控制。生产区现场人员的严格管理及控制。生产过程由专业人员执行和监控。生产过程由专业人员执行和监控。物物料料按按指指令令定定额额、定定量量发发放放及及中中转转，并并记录插签完备。记录插签完备。物料的中转、进入均有规定的程序。物料的中转、进入均有规定的程序。02.07.202413生产控制的关键生产控制的关键 n容容器器的的数数量量、清清洗洗均均有有明明确确、有有效效的的管管理理程程序及审核。序及审核。n防止物料的微生物污染。防止物料的微生物污染。n防止物料的变质及变化。防止物料的变质及变化。n物物料料在在生生产产区区域域内内要要隔隔离离存存放放，待待验验直直至至可可释放。释放。n区区域域、设设备备、物物料料均均严严格格加加之之标标识识表表示示所所处处状态。状态。n生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或超过可接受的偏差。超过可接受的偏差。02.07.202414 生产过程中现场质量控制与管生产过程中现场质量控制与管理的目的理的目的 n消灭混淆（差错）和污染消灭混淆（差错）和污染02.07.202415混淆的定义：混淆的定义：n混混淆淆是是指指一一种种或或一一种种以以上上的的其其它它原原材材料料或成品与已标签好的原材料或成品相混。或成品与已标签好的原材料或成品相混。n原材料可指原料，辅料，包装材料等。原材料可指原料，辅料，包装材料等。02.07.202416混淆（混淆（Mix-upMix-up）的种类的种类n原材料的相混原材料的相混n原材料与产品的相混原材料与产品的相混n产品的相混产品的相混n包装材料的相混包装材料的相混n标签的相混标签的相混n同品种不同批号的相混同品种不同批号的相混n数字打印的相混数字打印的相混等等等等02.07.202417发生混淆常见的因素发生混淆常见的因素n了解了产生混淆的原因，就有利于在生了解了产生混淆的原因，就有利于在生产活动中杜绝事故的发生。产活动中杜绝事故的发生。02.07.202418厂房条件因素厂房条件因素 n1）生产区域过小生产区域过小n生生产产区区域域过过小小，易易使使操操作作人人员员心心理理压压力力加加大大，工工作作无无顺顺序序，生生产产区区域域过过小小，在在进进行行某某一一步步操操作作时时，物物料料不不能能集集中中堆堆放放或堆放混乱，易发生差错。或堆放混乱，易发生差错。n2）物流不合理物流不合理n如如物物流流走走向向反反复复出出现现，这这种种交交叉叉往往复复，易产生差错，物流合理应呈单向性。易产生差错，物流合理应呈单向性。02.07.202419厂房条件因素厂房条件因素 n3）同同一一房房内内生生产产不不同同品品种种或或不不同同规规格格的的产产品品，这这是是绝绝对对不不允允许许的的，是是百百分分之之百百的混淆。的混淆。n同同样样如如果果在在某某一一较较大大区区域域分分设设几几条条包包装装线线，中中间间没没有有隔隔墙墙分分开开，则则同同样样易易发发生生包装材料或成品的混淆。包装材料或成品的混淆。02.07.202420厂房条件因素厂房条件因素 n4）没有门或锁以及区域无标签）没有门或锁以及区域无标签n生生产产房房间间，尤尤其其是是有有粉粉尘尘的的房房间间没没有有门门的的话话，则则容容易易受受到到外外来来产产品品的的粉粉尘尘的的相相混混，也也易易污污染染其他区域的产品。其他区域的产品。n一一些些关关键键性性的的区区域域，如如果果不不安安装装门门锁锁，外外来来无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。n进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生产的产品，则易带来差错产的产品，则易带来差错02.07.202421设备因素设备因素n1）设备设计不合理：设备设计不合理：n设设备备设设计计本本身身不不合合理理，存存在在有有看看不不见见摸摸不不着着而而又积聚物料的死角，则易产生混淆。又积聚物料的死角，则易产生混淆。n2）设备无编号，设备无编号，BPR上无记录：上无记录：n有有关关的的主主要要设设备备、容容器器如如果果无无编编号号或或无无标标签签，BPR上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。n3）设备的清场或清洁不彻底：设备的清场或清洁不彻底：n清清洁洁或或清清场场不不彻彻底底，上上一一批批的的物物料料或或标标签签留留到到下一批，产生混淆。下一批，产生混淆。02.07.202422材料因素材料因素n1）装有物料的容器无标签或标签脱落装有物料的容器无标签或标签脱落n这这种种情情况况一一般般容容易易发发生生，工工作作过过程程中中千千万不能忽视。万不能忽视。n2）物料存放混乱或无容器盛放物料存放混乱或无容器盛放n如果同一批产品的有关物料不集中堆放，如果同一批产品的有关物料不集中堆放，生产时易产生差错。生产时易产生差错。02.07.202423人员因素人员因素n万万事事皆皆人人为为，所所有有差差错错几几乎乎都都是是人人引引起起的的，但但关关键键还还是是生生产产管管理理人人员员，据据统统计计，差差错错有有7080%应应归归罪罪于于管管理理人人员员，20%30%归罪于操作人员。归罪于操作人员。n1）管理人员管理不力）管理人员管理不力n管管理理人人员员本本身身不不遵遵守守GMP-SOP，或或不不指指导导操操作作人人员员或或监监督督不不力力，有有错错不不纠纠，这这必定会引起各种差错。必定会引起各种差错。02.07.202424人员因素人员因素 n2）工作压力过大，精神紧张）工作压力过大，精神紧张n人人在在高高度度紧紧张张的的情情况况下下易易发发生生工工作作差差错错，应应创创造一个和谐轻松的工作环境。造一个和谐轻松的工作环境。n3）人员的培训不够或工作态度不端正）人员的培训不够或工作态度不端正n培培训训是是提提高高员员工工素素质质的的一一个个最最重重要要的的手手段段，没没有足够培训的员工是不能进行生产操作的。有足够培训的员工是不能进行生产操作的。n员员工工工工作作态态度度不不端端正正，人人为为的的产产生生差差错错，应应严严肃处理。肃处理。02.07.202425制度因素制度因素n1）无双重复核制）无双重复核制n双双重重复复核核制制是是保保证证生生产产按按SOP及及工工艺艺要要求求进进行行操操作作的的必必要要手手段段，在在一一些些关关键键的的步骤如没有这一制度将带来极大的差错。步骤如没有这一制度将带来极大的差错。n2）无产量检查制）无产量检查制(或物料平衡检查制度或物料平衡检查制度)n一一些些关关键键操操作作后后，应应有有产产量量或或收收率率检检查查制制，以以确确保保物物料料量量的的正正确确，一一旦旦出出现现偏偏差，可立即进行调查。差，可立即进行调查。02.07.202426污染污染n1、定义、定义n污污染染是是指指原原材材料料或或产产品品被被微微生生物物或或其其他他外外来来物物所感染。所感染。n2、种类、种类n这里所述的污染是指药品受到：这里所述的污染是指药品受到：n微生物污染微生物污染n外来异物污染外来异物污染n激素污染激素污染n青霉素污染青霉素污染02.07.202427发生污染的常见因素发生污染的常见因素n（1）原材料因素）原材料因素n1）原材料在其生产过程中就带入了污染源。）原材料在其生产过程中就带入了污染源。n原原辅辅料料在在其其生生产产过过程程中中本本身身受受到到诸诸如如青青霉霉素素类类药药或或激激素素类类药药的的污污染染，将将会会使使我我们们的的产产品品也也存存在这些污染。在这些污染。n包包装装材材料料如如PVC薄薄膜膜，生生产产厂厂家家生生产产时时就就粘粘有有昆虫，将使我们的包装成品带了这些昆虫出厂。昆虫，将使我们的包装成品带了这些昆虫出厂。02.07.202428发生污染的常见因素发生污染的常见因素n2）存放物料的容器不合理）存放物料的容器不合理n容容器器不不能能上上盖盖，不不宜宜清清洗洗，不不易易干干燥燥等等情情况况下下，盛放的物料易受细菌或外来异物污染。盛放的物料易受细菌或外来异物污染。n3）原材料的运输条件不符合要求）原材料的运输条件不符合要求n运运输输时时野野蛮蛮装装卸卸，造造成成包包装装容容器器破破损损，引引起起污污染染，运运输输时时，应应有有遮遮挡挡的的物物品品没没有有按按要要求求遮遮挡挡，则则受受日日晒晒雨雨淋淋，引引起起细细菌菌繁繁殖殖或或受受外外界界异异物物感感染。染。02.07.202429发生污染的常见因素发生污染的常见因素n4）、取样或配料过程中可能带入污染源）、取样或配料过程中可能带入污染源n一一些些无无菌菌产产品品，其其原原辅辅料料在在取取样样或或配配料料时时都都有有严严格格的的要要求求，如如工工作作人人员员操操作作不不当，则易带入污染源。当，则易带入污染源。n或者取样不均匀，分析结果是假象，则或者取样不均匀，分析结果是假象，则导致产品污染。导致产品污染。02.07.202430发生污染的常见因素发生污染的常见因素n（2）内包装材料因素）内包装材料因素n1）不按要求进行清洗）不按要求进行清洗n一一些些产产品品的的内内包包装装材材料料，如如安安瓿瓿、输输液液瓶瓶、玻玻璃璃瓶瓶等等，需需进进行行清清洗洗后后使使用用，如如果果清清洗洗没没按按规定要求完成，则会留有污染源。规定要求完成，则会留有污染源。n2）灭菌不彻底）灭菌不彻底n有有些些内内包包装装材材料料清清洗洗后后还还需需灭灭菌菌处处理理，如如灭灭菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。02.07.202431发生污染的常见因素发生污染的常见因素n3）存放条件不好）存放条件不好n有有些些内内包包装装条条件件存存放放有有一一定定的的要要求求，或或者者清清洗洗后后要要有有特特定定存存放放条条件件和和存存放放时时间间，达达不不到到要要求求，则可能会受到外界异物或微生物污染。则可能会受到外界异物或微生物污染。n4）在操作处理过程中可能带入污染源。）在操作处理过程中可能带入污染源。n在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。n操操作作人人员员操操作作处处理理时时服服装装穿穿着着不不当当等等都都有有可可能能带入污染源带入污染源02.07.202432发生污染的常见因素发生污染的常见因素n(3)设备因素设备因素n1）生产设备设计不合理）生产设备设计不合理n设设备备本本身身带带有有死死角角，易易积积聚聚异异物物，易易长长菌，则易污染产品。菌，则易污染产品。n2）清洗、消毒不符要求）清洗、消毒不符要求n清洗不净，或留有残水存放，或生产前清洗不净，或留有残水存放，或生产前不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。02.07.202433发生污染的常见因素发生污染的常见因素n3）灭菌设备故障）灭菌设备故障n灭灭菌菌设设备备故故障障如如不不能能及及时时发发现现，可可能能造造成成灭灭菌菌不不彻彻底底或或不不均均匀匀，万万一一取取样样没没有有取到，则后果很严重。取到，则后果很严重。02.07.202434发生污染的常见因素发生污染的常见因素n(4)环境因素环境因素n1）通风或层流的问题）通风或层流的问题n通通风风、层层流流出出现现故故障障，不不能能保保持持应应有有正正压压，空空气气倒倒灌灌，将将污污染染源源带带入入生生产产区区，或或者者过过滤滤套套破破损损没没有有发发现现，导导致致外外界界异异物进入生产区造成污染。物进入生产区造成污染。n或或者者通通风风系系统统本本身身设设计计不不合合理理或或管管道道内内材料不合适，有异物逸出，污染生产区材料不合适，有异物逸出，污染生产区02.07.202435发生污染的常见因素发生污染的常见因素n2）地面、墙、天花板的材料不符要求）地面、墙、天花板的材料不符要求n这这些些材材料料应应选选用用没没有有粉粉尘尘逸逸出出的的材材料料，便便于于清清洗，否则将污染产品。洗，否则将污染产品。n地地面面与与墙墙的的相相交交不不应应呈呈直直角角，而而应应该该呈呈圆圆弧弧形形，以防水、尘粒积聚或长菌。以防水、尘粒积聚或长菌。n地地面面、墙墙、天天花花板板应应该该没没有有裂裂缝缝，否否则则易易产产生生细菌。细菌。n3）清洁不彻底）清洁不彻底n生产区域应根据生产区域应根据SOP生产区清洁规程进行清洗，生产区清洁规程进行清洗，否则易产生污染源。否则易产生污染源。02.07.202436发生污染的常见因素发生污染的常见因素n（5）生产过程的因素）生产过程的因素n1）敞开操作）敞开操作n生生产产时时，房房间间的的门门不不关关闭闭，或或有有盖盖的的设设备不上盖则也容易受到到污染。备不上盖则也容易受到到污染。n2）中间品储存不当）中间品储存不当n配配好好的的溶溶液液，压压制制好好的的片片子子，制制好好的的颗颗粒粒都都应应加加盖盖储储存存，并并随随相相应应生生产产条条件件存存放，而不能放置于比相应环境低的场所。放，而不能放置于比相应环境低的场所。02.07.202437发生污染的常见因素发生污染的常见因素n（6）人员因素）人员因素n1）人的健康状况不好）人的健康状况不好n操操作作人人员员患患有有传传染染性性疾疾病病，或或有有伤伤口口暴暴露露，易易对对药药品品产产生生污污染染，这这样样的的人人员员应应调调离离或或暂暂时时离离开生产部门。开生产部门。n2）操作人员不遵守穿衣规则）操作人员不遵守穿衣规则n人人的的头头发发、皮皮肤肤、口口腔腔等等部部位位，存存在在大大量量微微生生物物及及皮皮肤肤屑屑，如如果果不不穿穿戴戴工工衣衣衣衣帽帽、口口罩罩、手手套，则会直接污染产品。套，则会直接污染产品。02.07.202438发生污染的常见因素发生污染的常见因素n3）不按照）不按照GMP-SOP要求进行工作要求进行工作nSOP是是GMP实实施施的的细细则则，是是每每一一步步工工作作的的程程序序规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。n在在充充分分了了解解了了混混淆淆与与污污染染发发生生的的因因素素后后，就就能能有有目目的的地地去去加加以以防防范范，从从厂厂房房条条件件的的设设计计，设设备备容容器器的的设设计计制制造造或或选选购购，原原材材料料的的选选购购，包包装装材材料料的的选选购购，对对供供应应商商的的要要求求，对对自自身身及及员员工工素素质质的的提提高高，对对SOP的的制制订订和和修修改改等等，只只要要扣扣住住了了防防止止混混淆淆和和污污染染这这一一基基本本环环节节，可可以以说说生产管理就符合生产管理就符合GMP了。了。02.07.202439生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n1、生产基准技术文件的准备与发布：、生产基准技术文件的准备与发布：n批生产指令（包装指令）批生产指令（包装指令）n主配方主配方n批生产记录（包装记录）批生产记录（包装记录）n1.1生生产产部部将将生生产产文文件件按按要要求求复复制制，经经质质量保证部复核签字后，下达到车间。量保证部复核签字后，下达到车间。n1.2文件一经发布，必须严格执行，不得文件一经发布，必须严格执行，不得随意变更。随意变更。02.07.202440生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n2、物物料料的的准准备备发发放放：车车间间管管理理人人员员按按批批生生产产指指令令开开具具“限限额额领领料料单单”，由由各各工工序序负负责责人人复复核核、车车间间主主任任审审核核、签签字字后后，交交仓仓库库保保管管员员，保保管管员员复复核核后后按按单单备备送送物物料料，领领发发双双方方核核对对无无误误后后办办理理交交接接手手续并记录。续并记录。02.07.202441生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n3、开工准备：生产前操作人应确认、开工准备：生产前操作人应确认n3.1生生产产现现场场卫卫生生符符合合要要求求，清清场场合合格格，有前次有前次“清场合格证清场合格证”（副本）。（副本）。n3.2设设备备清清洁洁完完后后，有有“已已清清洁洁”和和“完完好好”标记。标记。n3.3计计量量器器具具与与称称量量范范围围相相符符，清清洁洁完完好好，有有“检定合格证检定合格证”并在检定有效期内。并在检定有效期内。n3.4所有物料、半成品均核对正确所有物料、半成品均核对正确02.07.202442生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n4、称量配料过程：、称量配料过程：n严严格格执执行行规规定定的的SOP及及“批批配配料料记记录录”上的各项指令。上的各项指令。n操操作作人人、复复核核人人要要独独立立操操作作，独独立立复复核，分别签名。核，分别签名。02.07.202443生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n复核要求：复核要求：n各种物料与各种物料与“批配料记录批配料记录”一致无误一致无误n物料确经质量保证部检验合格物料确经质量保证部检验合格n称称量量的的数数量量（包包括括折折算算的的量量）与与“批批配配料记录料记录”一致一致n及时记录称量数据及时记录称量数据n容器标记齐全，内容完整，准确无误容器标记齐全，内容完整，准确无误02.07.202444生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n5、生产操作：、生产操作：n严严格格执执行行批批生生产产（包包装装）指指令令、批批记记录及录及SOP，不得随意变更。，不得随意变更。nQA、各各工工序序班班组组长长要要随随时时监监控控，确确保保各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。n批生产记录应及时随产品流转。批生产记录应及时随产品流转。02.07.202445生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n6、工工序序管管理理宜宜采采取取有有效效的的措措施施防防止止混混淆淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。和差错，防止交叉污染及微生物污染。n不不同同品品种种、规规格格的的制制剂剂生生产产和和包包装装不不得在同一室内同时进行。得在同一室内同时进行。n品品种种、规规格格相相同同而而批批号号不不同同的的产产品品在在同同一一室室内内进进行行包包装装时时，必必须须采采取取有有效效的的隔离措施。隔离措施。02.07.202446生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n做做好好状状态态标标记记（各各工工序序、各各设设备备、物物料料、半成品）半成品）n严格执行卫生管理规程和清洁规程。严格执行卫生管理规程和清洁规程。n各工序生产操作的衔接要严格执行批生各工序生产操作的衔接要严格执行批生产指令、批生产记录的相关要求。如有产指令、批生产记录的相关要求。如有偏差，要按偏差，要按“生产过程偏差处理管理规生产过程偏差处理管理规程程”执行。执行。02.07.202447生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n7、各各工工序序完完成成的的半半成成品品的的管管理理应应符符合合以以下下规规定：定：n贮贮于于相相应应的的容容器器内内，每每容容器器均均应应做做好好状状态态标标记记，标标明明：品品名名、规规格格、生生产产批批号号、数数量量、生生产产日日期、经手人等。期、经手人等。按按批批堆堆放放或或上上架架贮贮存存，摆摆放放整整齐齐、牢牢固固，禁禁止直接接触地面。止直接接触地面。n在在指指定定贮贮存存区区域域（中中贮贮间间或或中中间间站站）贮贮存存，色色标正确。标正确。02.07.202448生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n8、中中间间站站（中中储储间间）贮贮存存物物料料，半半成成品品要要严严格格递递交交手手续续、复复核核，记记录录，有有明明显显的状态标记。的状态标记。02.07.202449生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n9、生生产产过过程程、半半成成品品都都必必须须在在质质量量保保证证部部QA检检查查员员的的严严格格监监控控下下，无无质质量量保保证证部部QA检检查查员员发发放放的的各各种种放放行行凭凭证证，不不得得继续操作。继续操作。02.07.202450生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n10、生生产产过过程程的的各各关关键键工工序序要要严严格格进进行行收收率率计计算算，若若超超出出规规定定范范围围或或生生产产中中发发生生异异常常情情况况，要要按按“生生产产过过程程偏偏差差处处理理管管理理规规程程”进进行行分分析析调调查查，采采取取的的措措施施要要经经质质量量保保证证部部批批准准、在在QA检检查查员员的的严严格控制下实施。格控制下实施。02.07.202451生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n11、产产品品批批号号的的编编制制执执行行“批批号号管管理理规规程程”，批号更换时应详细记录。，批号更换时应详细记录。02.07.202452生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n12、生生产产记记录录要要真真实实、详详细细、准准确确、及及时时；管管理理人人员员要要及及时时复复核核、签签字字并并对对发发生生的的异异常常和和偏偏差差作作出出调调查查、解解释释和和处处理理，详细记录。详细记录。02.07.202453生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n13、各各工工序序记记录录要要由由车车间间主主任任严严格格进进行行批审计。批审计。n14、有有毒毒、有有害害、高高活活性性、易易燃燃、易易爆爆等等危危险险岗岗位位要要严严格格执执行行安安全全操操作作规规程程，并采取有效的防范措施。并采取有效的防范措施。02.07.202454生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n15、生生产产过过程程中中的的不不合合格格品品要要严严格格执执行行“不不合合格格半半成成品品、成成品品管管理理规规程程”的的有有关规定，不得擅自处理。关规定，不得擅自处理。02.07.202455生产过程管理的基本内容生产过程管理的基本内容n16、每每工工序序每每批批产产品品生生产产结结束束，要要严严格格执执行行“结结料料、退退料料标标准准工工作作程程序序”，各各岗位不应存有多余的物料。岗位不应存有多余的物料。n17、每每批批生生产产结结束束按按规规定定的的清清场场规规程程进进行清场。行清场。02.07.202456 四、批生产记录的主要内容四、批生产记录的主要内容 n1、封面、封面n品名、规格、批号、品名、规格、批号、n工艺规程（或工艺规程（或SOP）编号）编号n生产日期、归档日期、批产量生产日期、归档日期、批产量n质量情况（质量标准）质量情况（质量标准）n生产主管审核签字生产主管审核签字nQA人员审核签字人员审核签字02.07.202457批生产记录的主要内容批生产记录的主要内容n2、目录、目录n2.1记录记录n2.2凭证凭证n3、批生产指令、批生产指令n3.1产品品名、规格、批号、计划批量产品品名、规格、批号、计划批量n计划生产日期、制订人、审批人计划生产日期、制订人、审批人02.07.202458批生产记录的主要内容批生产记录的主要内容n3.2处方（工艺规程）编号处方（工艺规程）编号n物料清单（品名、批号、处方量、纯度、物料清单（品名、批号、处方量、纯度、化验单号、实际量）计算过程化验单号、实际量）计算过程02.07.202459批生产记录的主要内容批生产记录的主要内容n4、具体操作步骤及记录、具体操作步骤及记录n41生产前检查记录生产前检查记录n清清洁洁卫卫生生、设设备备状状况况、文文件件、清清场场合合格格证、环境参数记录（温度、湿度、压差）证、环境参数记录（温度、湿度、压差）n42物料核对及称量复核物料核对及称量复核n43设备参数及设置核对设备参数及设置核对02.07.202460批生产记录的主要内容批生产记录的主要内容n44具体操作过程记录具体操作过程记录n45过程控制及中间体控制记录过程控制及中间体控制记录n46物料平衡物料平衡n47清场及检查记录清场及检查记录n48主管人员审核签字主管人员审核签字02.07.202461批生产记录的主要内容批生产记录的主要内容n5、偏偏差差及及异异常常情情况况记记录录及及调调查查处处理理（包包括返工记录）括返工记录）n6、各种化验单据及状态标志凭证、各种化验单据及状态标志凭证n7、产品释放审查单、产品释放审查单02.07.202462批号管理批号管理 n1批号的定义批号的定义n在规定限度内具有同一性质和质量，并在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一个生产批，以一组数字数量的药品为一个生产批，以一组数字作为识别标记，谓之作为识别标记，谓之“批号批号”。02.07.202463批号管理批号管理n2批号的用途批号的用途n药药品品的的每每一一生生产产批批都都有有指指定定的的永永久久批批号号。药药品品的的批批号号一一旦旦确确定定，所所有有用用于于生生产产的的原原辅辅料料、包包装装材材料料、中中间间体体以以及及质质量量保保证证部部的的检检验验、放放行行，仓仓库库成成品品储储存存及及市市场场销销售售都都以以此此作作为为主主要要鉴鉴别别标标志志。根根据据批批号号，应应能能查查明明该该批批药药品品的的生生产产时时间间及及批批记记录录，进进而而追追溯溯该该批批药药品品的的生生产产历历史史。因因此此，批批号号应应明明显显标标于于批批记记录录的的每每个个部部分分，及及药品的标签和包装物上。药品的标签和包装物上。02.07.202464批号管理批号管理n3分批原则分批原则n3.1批批号号的的划划分分必必须须具具有有质质量量的的代代表表性性，以以期期质质量量前前后后均均匀匀一一致致。有有时时有有必必要要将将一一个个批批量量的的产产品品分分成成好好几几个个小小批批次次生生产产，然然后后把把这这些些小小批批次次合合在在一一起起最最后后形形成成质质量量前前后后相相一一致致的的一一个个批批次次。需需要要注注意意的的是是在在分分装装、灌灌封封一一批批成成品品时时，必需确认所用设备具有同一性能。必需确认所用设备具有同一性能。n每每一一类类产产品品批批号号的的划划分分在在1998年年版版的的GMP附附录中已详细列出。录中已详细列出。02.07.202465批号管理批号管理n4批号的编制方法批号的编制方法n如：如：“940128”即即94年年1月生产的第月生产的第28批产品。批产品。n生生产产部部在在下下达达生生产产通通知知单单的的同同时时下下达达批批生生产产批批号号，生生产产车车间间各各工工序序应应按按照照此此生生产产批批号号组组织织每每批批生生产产，并并应应建建立立“批批流流转转记记录录”，详详细细记记录录产产品品在在生生产产过过程程中中各各个个步步骤骤的的批批号号，随随半半成成品品移移交交下下工工序序，当当发发生生特特殊殊情情况况时时，必必须须详详细细记记录批号变化及变化的原因，纳入批生产记录。录批号变化及变化的原因，纳入批生产记录。02.07.202466批号管理批号管理n如如（1）从从中中药药原原料料到到制制剂剂，再再到到包包装装的的生产过程中可能出现批号更换的情况；生产过程中可能出现批号更换的情况；n（2）可可能能出出现现批批号号后后加加编编副副批批号号的的情情况；况；n（3）可能出现混合批号的情况；）可能出现混合批号的情况；n（4）可能出现返工批号的情况；等。）可能出现返工批号的情况；等。02.07.202467清场管理清场管理n1清场时间清场时间n*生产结束后生产结束后n*更换品种、规格或批号前更换品种、规格或批号前n2清场要求清场要求n2.1各工序所生产的产品应移置指定贮存区域。各工序所生产的产品应移置指定贮存区域。n2.2地地面面、门门窗窗、室室内内照照明明灯灯、风风口口、墙墙面面、开开关关箱箱等等设设施施外外壳壳等等符符合合相相应应级级别别的的清清洁洁要要求求，室内不得存放与生产无关的杂品。室内不得存放与生产无关的杂品。02.07.202468清场管理清场管理n2.3使使用用的的设设备备、工工具具、容容器器应应无无异异物物并并符符合合相应级别的清洁要求。相应级别的清洁要求。n2.4非非专专用用设设备备、管管道道、容容器器、工工具具应应按按规规定拆洗或灭菌。定拆洗或灭菌。n2.5同同一一设设备备连连续续加加工工同同一一产产品品时时其其清清洁洁周周期按规定的、经过验证的清洁周期进行。期按规定的、经过验证的清洁周期进行。n2.6包包装装工工序序更更换换品品种种及及规规格格或或批批号号时时，多多余余的的标标签签及及包包装装材材料料应应全全部部处处理理，不不得得在在生生产产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。02.07.202469清场管理清场管理n3清清场场后后由由清清场场者者认认真真填填写写“批批清清场场记记录录”，由由班班组组长长检检查查清清场场对对象象及及记记录录后后签签署署检检查查情情况况并并签签字字，最最后后经经工工序序负负责责人人或或QA检检查查员员确确认认并并发发放放“清清场场合合格格证证”。“批批清清场场记记录录”和和“清清场场合合格格证证”（正正本本）入入当当批批生生产产记记录录，“清清场场合合格证格证”（副本）入下批次生产记录。（副本）入下批次生产记录。02.07.202470领发料标准工作程序领发料标准工作程序n1领料程序领料程序n车车间间管管理理人人员员根根据据批批生生产产指指令令（包包装装指指令令）、主主配配方方开开具具“限限额额领领料料单单”，交交车间主任审核签字。车间主任审核签字。n工序负责人根据生产进度，将工序负责人根据生产进度，将“限额领限额领料单料单”交仓库保管员。交仓库保管员。02.07.202471领发料标准工作程序领发料标准工作程序n2备料程序备料程序n2.1仓仓库库保保管管员员认认真真核核对对“限限额额领领料料单单”无无误误后后，按按照照物物料料先先进进先先出出的的原原则则，将将所所需需物物料料一一一备齐，填写一备齐，填写“实发数量实发数量”、和物料进厂编号。、和物料进厂编号。n2.2须须拆拆零零的的物物料料应应根根据据其其性性质质在在指指定定区区域域拆拆包、称重、转移，在此过程中应注意以下几点：包、称重、转移，在此过程中应注意以下几点：n*物料转移应在规定的洁净区内进行。物料转移应在规定的洁净区内进行。02.07.202472领发料标准工作程序领发料标准工作程序n新新容容器器要要求求清清洁洁，取取样样器器具具应应清清洁洁、专专用用，避避免交叉污染。免交叉污染。n*拆拆开开的的物物料料容容器器在在称称取取完完物物料料后后应应及及时时在在洁洁净净区区封封口口，加加贴贴“封封签签”，注注明明发发出出物物料料量量和和剩剩余余物物料料量量，发发出出物物料料用用于于生生产产的的产产品品品品名名、生产编号，发料人签名。并转回物料原贮存处。生产编号，发料人签名。并转回物料原贮存处。n*物物料料转转移移到到新新容容器器后后，应应及及时时将将新新容容器器封封口口，贴贴签签并并注注明明：品品名名、进进厂厂编编号号、重重量量；物物料料用用于于生生产产的的品品名名、生生产产批批号号；发发料料人人签签名名、日期。日期。02.07.202473领发料标准工作程序领发料标准工作程序n3发料、收料程序发料、收料程序n3.1仓仓库库保保管管员员按按“限限额额领领料料单单”批批准准的的物物料料及及数数量量发发料料，将将物物料料送送至至车车间间物物料料收收料料区区门门口口，按按物物料料进进入入生生产产车车间间的的管理规定进入车间。管理规定进入车间。02.07.202474领发料标准工作程序领发料标准工作程序n3.2工工序序负负责责人人与与仓仓库库保保管管员员当当面面按按“限限额额领领料料单单”逐逐项项清清点点物物料料，检检查查核核对对品品名名、进进厂厂编编号号、批批号号、数数量量，检检验验报报告告书书与与“合合格格证证”。如如发发现现前前述述各各项项中中有有与与材材料料“限限额额领领料料单单”不不符符或或无无合合格格证证，工工序序负负责责人人应应拒拒收收，并并及及时时通通知车间管理人员或知车间管理人员或QA检查员采取措施。检查员采取措施。n3.3确认无误后，由收、发料人分别在确认无误后，由收、发料人分别在“限额限额领料单领料单”上签字，日期。上签字，日期。02.07.202475领发料标准工作程序领发料标准工作程序n4整理帐卡整理帐卡n4.1工工序序负负责责人人应应及及时时将将收收到到的的物物料料码码放放整整齐齐，作作好好状状态态标标记记，注注明明品品名名、进进厂厂编编号号、数数量量、规规格格、用用于于生生产产品品种种及及生生产产批批号号等等，应应有有合合格格标标记记。并并及及时时将将“限限额额领领料料单单”收收编编，做做好好记记录。录。n4.2仓库保管员发、送料完毕需马上填写台帐及仓库保管员发、送料完毕需马上填写台帐及货位卡，填写货物去向、数量及结存情况，保货位卡，填写货物去向、数量及结存情况，保证帐、卡、物相符，并将证帐、卡、物相符，并将“限额领料单限额领料单”作为作为发货凭证妥善保存。发货凭证妥善保存。02.07.202476配料标准操作程序配料标准操作程序 n1配料人员至少配料人员至少2人。人。n2详细阅读生产指令和主配方。详细阅读生产指令和主配方。n3检检查查计计量量器器具具：清清洁洁；计计量量范范围围；周检合格证；有效期。周检合格证；有效期。n4配配料料、取取料料的的容容器器具具：清清洁洁、标标记记情况。情况。n5配配料料间间的的环环境境情情况况：清清场场合合格格证证与与生产证生产证02.07.202477配料标准操作程序配料标准操作程序 n6按主配方对物料进行逐一核对、称量。按主配方对物料进行逐一核对、称量。n核核对对物物料料的的品品名名、代代号号、批批号号、合合格格证证、物物理理外观及是否在效期内；外观及是否在效期内；n称称量量后后，放放于于规规定定的的容容器器内内，填填写写称称量量单单（注注明明生生产产的的品品名名、批批号号、批批量量、规规格格及及称称量量的的物物料料品品名名、代代号号、批批号号、检检验验证证号号、数数量量），由由称称量量人人签签名名，注注明明日日期期，贴贴于于容容器器外外，详详细细填填写批配料记录。写批配料记录。02.07.202478配料标准操作程序配料标准操作程序 n7复核人复核：复核人复核：n对上述过程进行监督复核；对上述过程进行监督复核；n独立地确认物料经质量保证部检验合格；独立地确认物料经质量保证部检验合格；n物物料料的的名名称称、代代号号、批批号号、数数量量与与主主配配方一致无误；方一致无误；n容器外标记准确无误。容器外标记准确无误。n在在外外标标记记上上签签字字，并并复复核核批批配配料料记记录录，签字。签字。02.07.202479配料标准操作程序配料标准操作程序 n8经经质质量量保保证证部部QA检检查查员员审审核核后后，在批配料记录上签字。在批配料记录上签字。n9注注意意：（1）称称量量过过程程所所用用器器具具应应每料一个，不得混用，避免交叉污染。每料一个，不得混用，避免交叉污染。n（2）如发现配料数值有差异，必须）如发现配料数值有差异，必须及时分析、报告，找出原因，做出合理及时分析、报告，找出原因，做出合理的解释，并在配料记录上记录，参加分的解释，并在配料记录上记录，参加分析、处理的人员签字。析、处理的人员签字。02.07.202480物料平衡管理物料平衡管理 n1每每个个品品种种各各关关键键生生产产工工序序的的批批生生产产指指令令（批批包包装装指指令令）都都必必须须明明确确规规定定平平衡衡率率和和收收率率的的计计算算方方法法，以以及及根根据据验验证证结结果果确确定定的的平平衡衡率率和和收收率合格范围。率合格范围。n2平衡率计算的基本要求平衡率计算的基本要求n2.1平衡率计算：平衡率计算：n实际值实际值n平衡率平衡率=-100%n理论值理论值02.07.202481物料平衡管理物料平衡管理n其其中中：理理论论值值为为按按照照所所用用的的原原料料（包包装装材材料料）量量，在在生生产产中中无无任任何何损损失失或或差差错错的的情情况况下下得得出出产品的最大数量。产品的最大数量。n实际值为生产过程中实际产出量，包括：实际值为生产过程中实际产出量，包括：n*本工序产出量本工序产出量n*能能收收集集到到的的废废品品量量、生生产产中中抽抽取取的的样样品品量量（检品）（检品）n*丢丢弃弃的的不不合合格格物物料料（如如：捕捕尘尘系系统统、真真空空系系统中收集的残余物）统中收集的残余物）02.07.202482物料平衡管理物料平衡管理n2.2在在生生产产过过程程中中如如有有跑跑料料现现象象，操操作作人人员员应应及及时时报报告告，并并详详细细记记录录跑跑料料过过程程及及数数量量。能能收收集集到到的的跑跑料料量量也也应应计计入入实实际值的范围之内。际值的范围之内。02.07.202483物料平衡管理物料平衡管理n3物物料料平平衡衡时时需需进进行行平平衡衡率率和和收收率率计计算算的主要工序及计算单位的主要工序及计算单位n3.1固体制剂（以重量计算）固体制剂（以重量计算）n混混粉粉、混混合合制制粒粒干干燥燥总总混混（加辅料后）（加辅料后）n制制丸丸、制制片片、胶胶囊囊分分装装包包衣衣贴贴签签包装后成品包装后成品02.07.202484物料平衡管理物料平衡管理n3.2液液体体制制剂剂（包包装装前前以以“体体积积”计计算，包装后以算，包装后以“万支万支”计算）计算）n配配制制过过滤滤精精滤滤灌灌装装灯灯检检包装包装n3.3前处理、提取（以重量或体积计算）前处理、提取（以重量或体积计算）n净净料料干干燥燥加加工工浓浓缩缩、清清膏膏干干燥、干膏燥、干膏制粉制粉炮制炮制02.07.202485物料平衡管理物料平衡管理n4数据处理数据处理n4.1凡凡平平衡衡率率和和收收率率在在合合格格范范围围之之内内，经经QA检查员检查签发检查员检查签发“流转证流转证”，可以递交下工序。，可以递交下工序。n4.2凡凡平平衡衡率率和和收收率率高高于于或或低低于于合合格格范范围围，应应立立即即贴贴示示“待待查查”标标志志，不不能能递递交交下下工工序序，并并由由工工序序负负责责人人填填写写“偏偏差差处处理理单单”，通通知知车车间间管管理理人人员员及及QA检检查查员员按按“生生产产过过程程偏偏差差处处理理”的规定进行调查、处理，并记录。的规定进行调查、处理，并记录。02.07.202486物料平衡管理物料平衡管理n4.3应应由由质质量量保保证证部部定定期期对对各各工工序序收收率率及及产产品品的的总总体体的的物物料料平平衡衡进进行行回回顾顾性性验验证证，为为工工艺艺改改进进、技技术术革革新新及及技技术术标标准准文件的修订提供参考。文件的修订提供参考。n5.各规定工序进行物料平衡计算后，认真各规定工序进行物料平衡计算后，认真填写填写“物料平衡单物料平衡单”，并入批记录。，并入批记录。02.07.202487结料、退料管理结料、退料管理n1结料程序结料程序n1.1车车间间每每个个品品种种的的每每个个批批次次生生产产结结束束后后都都必必须须进进行行物物料料平平衡衡，将将所所用用的的物物料料结结算算清清楚楚，使使用用物物料料与与剩剩余余物物料料之之和和要要与领用物料相等。与领用物料相等。n1.2物物料料结结算算发发生生偏偏差差时时，按按“生生产产过过程程偏偏差差处处理理规规程程”进进行行调调查查分分析析并并及及时时处理。处理。02.07.202488结料、退料管理结料、退料管理n2退料程序退料程序n2.1每每个个产产品品的的每每个个批批次次生生产产结结束束及及物物料料平平衡衡结结算算后后，要要及及时时将将剩剩余余物物料料退退回回中中间间站站或或原原辅辅料贮存处。更换产品时剩余物料必须退回仓库。料贮存处。更换产品时剩余物料必须退回仓库。n2.2工工序序负负责责人人根根据据结结余余物物料料及及批批记记录录填填写写“退退料料单单”，注注明明所所退退物物料料的的品品名名、编编号号（批批号号）、检验报告书号、数量，退库原因、日期等。、检验报告书号、数量，退库原因、日期等。n2.3QA检检查查员员对对所所退退物物料料进进行行复复检检，复复检检内内容如下：容如下：02.07.202489结料、退料管理结料、退料管理n*尚尚未未开开包包的的物物料料是是否否完完整整，封封口口是是否否严严密密，数数量量与与批批记记录录上上所所示示领领用用余余量量是是否否符符合合。确确认认所所余余物物料料无无污污染染、数数量量准准确确，即即在在退退料料单单上上签签署署物物料料使使用用意意见见（继继续续使使用用、在在限限定定时时间间内内使使用用、检检验验后使用后使用），并签名。），并签名。02.07.202490结料、退料管理结料、退料管理n已已经经开开封封的的零零散散包包件件的的物物料料，其其开开封封、取取料料、结结料料是是否否在在与与生生产产洁洁净净级级别别要要求求相相适适应应的的洁洁净净区区操操作作，数数量量与与所所示示领领用用余余量量是是否否相相符符。确确认认所所余余物物料料无无污污染染、无无混混杂杂、数数量量准准确确，即即在在退退料料单单上上签签署署物物料料使使用用意意见见（继继续续使使用用、在在限限定定时时间间内内使使用用、检检验验后后使使用用）并并签签名名，然然后执行后执行2.6项。项。02.07.202491结料、退料管理结料、退料管理n2.4如如质质量量保保证证部部QA检检查查员员对对剩剩余余物物料料的的质质量量产产生生怀怀疑疑时时，由由该该工工序序负负责责人人填填写写“请请验验单单”请请质质量量保保证证部部QC检检验验员员到到车间取样检验。车间取样检验。n2.5当当质质量量保保证证部部QA检检查查员员核核对对剩剩余余生生产产物物料料的的数数量量与与批批记记录录上上领领用用余余量量不不符符时时，应应检检查查批批生生产产（包包装装）记记录录，查查找找差错原因，填写记录。差错原因，填写记录。02.07.202492结料、退料管理结料、退料管理n2.6将将剩剩余余物物料料贴贴上上标标签签和和封封条条。标标签签上上应应注注明明品品名名、规规格格、批批号号、退退料料量量；封封条条上上注注明明封封口人与日期。由工序负责人将退料送到仓库。口人与日期。由工序负责人将退料送到仓库。n2.7由由质质量量保保证证部部检检验验的的剩剩余余物物料料，如如检检验验结结果果合合格格，则则经经质质量量保保证证部部QA检检查查员员审审核核，在在退退料料单单上上签签署署物物料料使使用用意意见见（继继续续使使用用、在在限限定定时时间间内内使使用用、检检验验后后使使用用）并并签签名名后后，重复重复2.6项程序。项程序。02.07.202493结料、退料管理结料、退料管理n2.8由由质质量量保保证证部部检检验验的的剩剩余余物物料料，如如检检验验结结果果不不合合格格，则则经经质质量量保保证证部部QA检检查查员员审审核核，在在退退料料单单上上签签署署物物料料处处