氯吡格雷药学基础课件

氯吡格雷治疗的药学基础氯吡格雷治疗的药学基础1抗血小板治疗药物的发展历程氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷噻氯匹定噻氯匹定阿司匹林阿司匹林l1988年年FDA批准用于临床的抗血小板药物批准用于临床的抗血小板药物l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险l 第一个第一个噻吩吡啶类噻吩吡啶类 l 19911991年年FDAFDA批准批准l 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等l20012001年年SFDASFDA批准在中国上市批准在中国上市l疗效疗效/安全性被大量循证医学证实安全性被大量循证医学证实*普拉格雷普拉格雷*替格瑞洛替格瑞洛2氯吡格雷的活化活性代谢物活性代谢物SR26334非活性代谢物非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶85153氯吡格雷化合物结构通用名通用名:硫酸氢氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷类别类别:ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 分子量分子量=419.91.Clopidogrel Prescribing Information,US,February 2002.4COX(环氧酶环氧酶)ADP(二磷酸腺苷二磷酸腺苷)TXA2(血栓素血栓素A2)氯吡格雷氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogen receptor)Collagen thrombinTXA2ActivationTXA2氯吡格雷作用位点11.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.5动脉粥样硬化血栓形成：ACS、卒中和PAD的共同病理基础不稳定心绞痛不稳定心绞痛无无Q波心梗波心梗Q波心梗波心梗卒中卒中PAD共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成事件动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗心梗,卒中卒中,心血管死亡心血管死亡)斑块破裂斑块破裂血小板激活、粘附、聚集血小板激活、粘附、聚集血栓形成血栓形成6氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性自身没有活性),),活性代谢物与活性代谢物与血小板血小板P2Y12P2Y12受体不可逆结合受体不可逆结合,使血小板永久失活使血小板永久失活;n口服吸收后口服吸收后85%85%在肠道被脂酶水解灭活；在肠道被脂酶水解灭活；n15%15%在在肝脏肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是细胞转化为活性代谢物，起主要催化作用是细胞色素色素P450P450同工酶系同工酶系CYP3A4CYP3A4、CYP2C19CYP2C19，CYP2B6CYP2B6、CYP1A2CYP1A2也有一定作用；也有一定作用；n血浆非活性代谢产物的消除半衰期为血浆非活性代谢产物的消除半衰期为8 8小时小时，活性代谢，活性代谢物半衰期为物半衰期为3030分钟；分钟；n4 4倍倍剂量剂量，可使活性代谢产物浓度可使活性代谢产物浓度加倍加倍7氯吡格雷：药效动力学特性n单次口服单次口服75mg75mg后后2 2小时逐渐显效。小时逐渐显效。75mg/75mg/天连续给药的情况下，血小板聚集抑制天连续给药的情况下，血小板聚集抑制作用在给药第作用在给药第1 1天即显现，在给药天即显现，在给药第第5 5天达稳态天达稳态(5(5 M ADPM ADP诱导的血小板诱导的血小板聚集抑制聚集抑制率达率达4040-50%)-50%)；n负荷量负荷量300mg300mg快速起效，快速起效，3 3小时小时内达到全面抑制血小板聚集作用（内达到全面抑制血小板聚集作用（抑制率达抑制率达8080以上以上）；）；n停药停药5 5天血小板聚集功能恢复；天血小板聚集功能恢复；n在中度（肌酐清除率在中度（肌酐清除率30-60 ml/min30-60 ml/min），或重度（肌酐清除率），或重度（肌酐清除率5-15 ml/min5-15 ml/min）肾功）肾功能不全患者，能不全患者，75mg/75mg/天连续给药天连续给药8 8天后，体外测定天后，体外测定ADPADP诱导的血小板聚集抑制率下诱导的血小板聚集抑制率下降约降约2525n严重肝功能衰竭的患者，严重肝功能衰竭的患者，75mg/75mg/天连续给药天连续给药1010天后，体外测定天后，体外测定ADPADP诱导的血小板诱导的血小板聚集抑制率与健康受试者相似；聚集抑制率与健康受试者相似；8治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停药天数氯吡格雷停药天数 血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率停药后无反跳效应！停药后无反跳效应！975MG氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY 7DAY 28氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg250 mg b.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition 血小板聚集抑制血小板聚集抑制噻氯吡啶噻氯吡啶Boneu B,Destelle G(on behalf of CAPRIE study group).Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-94310300MG负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能11.Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.100-200204060801.536242748时间时间(小时小时)Mean inhibition(%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg(n=20/group)*健康受试者健康受试者11抑制血栓形成：氯吡格雷阿司匹林协同作用1.Herbert JM et al.Thromb Haemost 1998;80:51218.-100-80-60-40-20005101520253035404550Time(minutes)颈动脉血流颈动脉血流(%降低降低)Clopidogrel plus ASA(10 mg/kg plus 10 mg/kg)Clopidogrel(10 mg/kg)ASA(10 mg/kg)安慰剂动物试验模型动物试验模型121.Makkar RR et al.Eur Heart J 1998;19:153846.对照组(未灌注)栓子重 20 mgASA 10 mg/kg IV栓子重 18 mg氯吡格雷 5 mg/kg IV栓子重 8 mg氯吡格雷5 mg/kg IV 加 ASA 10 mg/kg IV 栓子重 1 mg支架模型支架模型抑制血栓形成：氯吡格雷阿司匹林协同作用13符合质量标准的符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异同一种药物为何会产生药效差异?15现代化学药物的发展历程现代化学药物的发展历程天然产物及粗制剂drug法语法语”drogue-dried herb”藥 汉字汉字“使人快乐的草使人快乐的草”单体化合物制剂高纯度药物手性药物晶体药物药效成分以特定晶型状态存药效成分以特定晶型状态存在的固体药物在的固体药物16晶型药物晶型药物(polymorphic drugs)n18321832年俄国科学家乌勒年俄国科学家乌勒(F.W(F.W hler)hler)首次发现固体化学物质的多首次发现固体化学物质的多晶型现象；晶型现象；(同质异晶同质异晶)n国际上从国际上从19801980s s 年开始采取年开始采取“药用晶型药用晶型”专利保护和产品质专利保护和产品质量控制量控制;(结构专利，晶型专利结构专利，晶型专利)n我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前中国药典中国药典仅仅对对2 2个药品个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查。规定晶型检查。17氯吡格雷晶型的转化过程氯吡格雷晶型的转化过程Form IForm II氯吡格雷晶型氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性具有最佳的热力学稳定性相关专利号：US Pat.App No.20070117837 French Pat App No.980746418氯吡格雷的两种晶型构象比较氯吡格雷的两种晶型构象比较晶型I：单斜晶型.晶型II：正交晶型(波立维)(仿制品)19INN:International Non-proprietary Name，国际非专利名称3D结构结构Data on file赛诺菲安万特公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型赛诺菲安万特公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型 I&晶型晶型 II晶型晶型 I 单斜晶型单斜晶型立体构象立体构象 理化稳定性更高的结构理化稳定性更高的结构理化稳定性较差理化稳定性较差=90=90 硫酸氢氯吡格雷硫酸氢氯吡格雷INN&多晶型多晶型 晶型晶型II 正交晶型正交晶型立体构象立体构象20氯吡格雷晶型的转化过程氯吡格雷晶型的转化过程Form IForm II氯吡格雷晶型氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性具有最佳的热力学稳定性相关专利号：ZL99807458.6 http:/ 20032003年年,比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的1818种声称含氯种声称含氯吡格雷的波立维吡格雷的波立维仿制药；这仿制药；这1818种仿制药的质量直接与波立维种仿制药的质量直接与波立维 相比较相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果18个个copies,5个国家个国家印度印度,中国中国,阿根廷阿根廷,乌拉圭乌拉圭,多米尼加共和国多米尼加共和国 23 含量测定含量测定9个仿制品低于允许范围个仿制品低于允许范围95105含量含量1.5%!Gomez Y et al.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2004;34:34134826病人数病人数与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较中国急救医学06年7月第26卷第7期27溶出度比较美国药典（美国药典（USP 第第24版版):30 分钟溶出达分钟溶出达75%(Q75%)结果结果3批原研批原研 9496%样本样本 :2个样品不符合规定个样品不符合规定No.3:仅仅 51.3%No.13:60.9%When the other time points were also taken into account,several copies showed different,much faster or non homogeneous28某仿制品（说明书截图)波立维(说明书截图）2930波立维波立维312010年年3月月25号欧洲药政局号欧洲药政局(EMA)发布公告发布公告召回八个批次声称含召回八个批次声称含“氯吡格雷氯吡格雷”的印度仿制药的印度仿制药CHMP鉴于对这些生产厂鉴于对这些生产厂GMP资质的考察，出于对上述仿制药质量资质的考察，出于对上述仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知的担忧，欧洲药政局发布召回通知这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为“苯磺酸氯吡格雷苯磺酸氯吡格雷”，由同一家印度厂生产（由同一家印度厂生产（Glochem Industries Ltd）32小小 结结n各国仿制药质量显示出很大的不稳定性各国仿制药质量显示出很大的不稳定性n多数仿制药质量与原研比有差距多数仿制药质量与原研比有差距杂质含量偏高杂质含量偏高有效含量偏低有效含量偏低体外溶出度数据离散体外溶出度数据离散抗氧剂含量偏高抗氧剂含量偏高n保障药品质量才能保障用药安全！保障药品质量才能保障用药安全！33谢谢 谢谢！34