肝肾功能障碍患者的合理用药课件

第四章第四章 肝、肝、肾功能障碍患者的合理用功能障碍患者的合理用药第四章 肝、肾功能障碍患者的合理用药第一第一节 肝功能障碍患者的合理用肝功能障碍患者的合理用药肝功能障碍肝功能障碍对药动学的影响学的影响肝功能障碍肝功能障碍对药物反物反应性的影响性的影响肝功能肝功能损害程度与害程度与药物清除的关系物清除的关系肝功能障碍的用肝功能障碍的用药原原则2第一节 肝功能障碍患者的合理用药肝功能障碍对药动学的影响2肝功能障碍肝功能障碍对药动学的影响学的影响fu：药物在血液中未与血物在血液中未与血浆蛋白蛋白结合的分数合的分数Q：肝：肝脏的血流量的血流量ER：药物随血液流物随血液流经肝肝脏时的抽提率的抽提率CLint：药物的内在清除率物的内在清除率药物物血血浆蛋白蛋白结合率合率、肝血流量肝血流量、肝肝脏内在清除率内在清除率是影响是影响药物肝清除率的独立因素。物肝清除率的独立因素。肝功能障碍患者影响肝功能障碍患者影响药动学的主要病生学的主要病生变化包括：肝血流量减少，低蛋白血症，肝化包括：肝血流量减少，低蛋白血症，肝代代谢能力降低。能力降低。3肝功能障碍对药动学的影响fu：药物在血液中未与血浆蛋白结合急性肝炎：急性肝炎：药物血物血浆蛋白蛋白结合率下降；合率下降；药物清除基本正常或物清除基本正常或仅轻度降低。度降低。个体个体间变异程度主要取决于肝异程度主要取决于肝细胞胞损害程度与速度。害程度与速度。对乙乙酰氨基酚氨基酚过量中毒的患者，出量中毒的患者，出现急性急性严重肝重肝细胞胞损伤：半衰期明：半衰期明显延延长。药物半衰期物半衰期2.7 h2.7 h延延长至至10-12 h10-12 h。4急性肝炎：药物血浆蛋白结合率下降；药物清除基本正常或仅轻慢性肝炎与肝硬化：慢性肝炎与肝硬化：药物生物利用度增大；物生物利用度增大；门-腔静脉血液分流腔静脉血液分流药物血物血浆蛋白蛋白结合率下降；合率下降；肝肝脏药物清除率下降。物清除率下降。肝功能障碍：使内源性肝功能障碍：使内源性结合物合物质如如胆胆红素和胆酸素和胆酸增多，可增多，可竞争性将争性将药物从血物从血浆蛋白蛋白结合位点上置合位点上置换下来。下来。肝硬化患者的肝肝硬化患者的肝组织细胞色素胞色素P P450450含量降低，胆汁分泌能力也减小。含量降低，胆汁分泌能力也减小。5慢性肝炎与肝硬化：肝功能障碍：使内源性结合物质如胆红素和胆酸羧苄西林的半衰期延西林的半衰期延长：肝肝肾功能正常功能正常时半衰期半衰期1h1hHRSHRS时半衰期半衰期24h24h肝肝肾综合征（合征（HRSHRS）：）：严重肝病重肝病时发生的一种生的一种进行性功能性行性功能性肾衰竭。其衰竭。其肾脏缺乏明确的病理学改缺乏明确的病理学改变，多，多发生于晚期肝硬化，也生于晚期肝硬化，也见于急性肝衰竭等肝于急性肝衰竭等肝病病终末期。末期。药物消除物消除严重受阻，半衰期明重受阻，半衰期明显延延长。6羧苄西林的半衰期延长：肝肾综合征（HRS）：严重肝病时发生的限制性代限制性代谢药物物肝清除率与肝清除率与血血浆中游离型中游离型药物分数成正比物分数成正比，药物物经肝代肝代谢清除受限于清除受限于蛋白蛋白结合合，这种种类型的型的药物，称物，称为-。肝提取率肝提取率ER0.3ER0.7ER0.7肝硬化患者若出肝硬化患者若出现门腔静脉血液分流腔静脉血液分流时，将，将显著增加著增加这类药物的生物利用度。物的生物利用度。血血浆蛋白蛋白结合率下降一般不会增加合率下降一般不会增加这类药物的清除和物的清除和总的的药物物浓度，但血中度，但血中游离型游离型药物物浓度可升高，度可升高，导致致药效增效增强，因此低白蛋白血症者需，因此低白蛋白血症者需调整整这类药的的剂量。量。fu*Clint远大于大于Q,CLH=Q8非限制性代谢药物药物随血液进入肝脏后几乎都被代谢消除，肝清除肝功能障碍肝功能障碍对药物反物反应性的影响性的影响对镇静静药敏感性增高：地西泮。敏感性增高：地西泮。常用常用剂量即可能致肝病患者出量即可能致肝病患者出现定向障碍，甚至定向障碍，甚至诱发昏迷。昏迷。对髓袢利尿髓袢利尿药的反的反应性降低：性降低：肝病患者常有高肝病患者常有高醛固固酮水平，螺内水平，螺内酯作作为肝病患者的主要用肝病患者的主要用药。对ACEIACEI和非甾体和非甾体类抗炎抗炎药引起的急性引起的急性肾衰竭的衰竭的风险性增高。性增高。9肝功能障碍对药物反应性的影响对镇静药敏感性增高：地西泮。9肝功能肝功能损害与害与药物清除的关系物清除的关系1.肝肝脏疾病疾病严重程度的重程度的评估估一般采用一般采用Child-Puph分分级法法对肝病肝病严重度重度进行行评估。估。见P77。10肝功能损害与药物清除的关系1.肝脏疾病严重程度的评估10肝肝严重程度与不同重程度与不同CYPCYP酶活性衰减的关系活性衰减的关系图4-14-1P78肝肝脏疾病疾病时，药物的清除率随肝病物的清除率随肝病严重程度的加重而降低，但不同的重程度的加重而降低，但不同的药物代物代谢酶所所对应的内在清除率降低的速度与程度并不一致。的内在清除率降低的速度与程度并不一致。CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4的的酶活性下降快而明活性下降快而明显，而而CYP2D6CYP2D6与葡萄糖与葡萄糖醛酸酸转移移酶的活性下降的活性下降较慢且程度也慢且程度也较小。小。2.2.肝肝脏疾病疾病严重程度与重程度与药物清除的关系物清除的关系11肝严重程度与不同CYP酶活性衰减的关系图4-1P78肝脏疾肝功能障碍肝功能障碍时的用的用药原原则1.尽量尽量选择不不经肝肝脏清除又清除又对肝肝脏无毒的无毒的药物。物。2.精精简用用药种种类，减少或停用无特异性治，减少或停用无特异性治疗作用的作用的药物。物。3.避免避免选用需在肝用需在肝脏中代中代谢活化的前体活化的前体药物，直接物，直接选用活性母用活性母药。4.结合合Child-Puph分分级及有关生化及有关生化检查，评估肝功能受估肝功能受损程度，参照程度，参照药物消除物消除对肝功能的依肝功能的依赖度，度，药物本身及其代物本身及其代谢物的肝毒性大小等因素，平衡物的肝毒性大小等因素，平衡选择用用药。5.正确解正确解读血血药浓度度监测结果（考果（考虑血血浆蛋白蛋白结合率、活性代合率、活性代谢物的影响）。物的影响）。6.充分考充分考虑肝功能障碍肝功能障碍时机体机体对某些某些药物敏感性的物敏感性的变化。化。停停药，充分的卧床休息，充分的卧床休息，对肝肝脏的修复效果更好。的修复效果更好。12肝功能障碍时的用药原则1.尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒的第二第二节 肾功能障碍患者的合理用功能障碍患者的合理用药肾功能障碍功能障碍对药动学的影响学的影响肾功能障碍功能障碍对药效学的影响效学的影响肾功能障碍患者功能障碍患者给药方案的方案的调整整13第二节 肾功能障碍患者的合理用药肾功能障碍对药动学的影响13肾功能障碍功能障碍对药动学的影响学的影响吸收吸收分布分布胃胃肠道功能；首道功能；首过代代谢；体液；体液pH值酸性酸性药物血物血浆蛋白蛋白结合率下降合率下降碱性碱性药物血物血浆蛋白蛋白结合率正常或合率正常或轻度下降度下降低蛋白血症；低蛋白血症；代代谢产物堆物堆积，竞争位点；争位点；白蛋白构象白蛋白构象变化。化。患者患者肾功状功状态血血药总浓度度游离型游离型药物物浓度度结合型合型药物物浓度度g/mlg/mlg/mlg/ml%g/mlg/ml%肾功能不全功能不全5.05.00.80.816164.24.28484肾功能正常功能正常10.010.00.80.88 89.29.29292表表4-3 4-3 肾功能不同的功能不同的癫痫患者苯妥英患者苯妥英钠血血药浓度的比度的比较苯妥英苯妥英钠的目的目标浓度度10-20g/ml10-20g/ml，因，因监测的是血的是血药总浓度，故正常的度，故正常的1/21/2或或1/31/3为肾功不全的功不全的标准准值。14肾功能障碍对药动学的影响吸收胃肠道功能；首过代谢；体液pH值P81肾脏疾病疾病对药物代物代谢的影响的影响代代谢药物物举例例肾脏疾病疾病时代代谢速率速率氧化氧化苯妥英苯妥英钠正常或加快正常或加快还原原氢化可的松化可的松减慢减慢水解水解血血浆酯酶血血浆肽酶组织肽酶普普鲁卡因卡因血管血管紧张素素胰胰岛素素减慢减慢正常正常减慢减慢结合合葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合合乙乙酰化化甘氨酸甘氨酸结合合O-O-甲基化甲基化硫酸硫酸结合合氢化可的松化可的松普普鲁卡因胺卡因胺对氨基水氨基水杨酸酸甲基多巴甲基多巴对乙乙酰氨基酚氨基酚正常正常减慢减慢减慢减慢正常正常正常正常代代谢15P81肾脏疾病对药物代谢的影响代谢药物举例肾脏疾病时代谢速率肾功能障碍功能障碍对药动学的影响学的影响排泄排泄药物物经肾脏的的净排泄量排泄量=药物的物的肾小球小球滤过量量+肾小管分泌量小管分泌量-肾小管重吸收量小管重吸收量药物以原形物以原形经肾脏排泄的比例；排泄的比例；肾功能受功能受损的程度。的程度。肾功能障碍功能障碍对药动学的影响：主要是排泄降低。学的影响：主要是排泄降低。16肾功能障碍对药动学的影响排泄药物经肾脏的净排泄量=药物的肾小肾功能障碍功能障碍对药效学的影响效学的影响肾功能障碍患者功能障碍患者对一些一些药物的反物的反应性会性会发生生变化。化。对CNSCNS抑制抑制药敏感；敏感；发生低血容量的患者生低血容量的患者对降降压药高度敏感；高度敏感；因有出血因有出血倾向，抗凝向，抗凝药作用增作用增强；引起引起钠潴留的潴留的药(NSAID)可造成水可造成水肿和心衰；和心衰；常常导致高致高钾，需注意螺内，需注意螺内酯、ACEIACEI和和补钾的的协同同胆碱胆碱酯酶活性下降，活性下降，对胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂更敏感。更敏感。17肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者对一些药物的反应性会肾功能障碍患者功能障碍患者给药方案的方案的调整整P P8383剂量量D D不不变，延，延长给药间隔隔 r；给药间隔隔不不变，减少，减少剂量量D Dr r。r=Dr=D100kr=100k+100*CLcrk CLcr 已知已知kr未知未知18肾功能障碍患者给药方案的调整P83剂量D不变，延长给药间隔r=Dr=D100kr=100k+100*CLcrk CLcr 已知已知kr未知未知19r=100kr=100k+10