革兰阴性菌感染治疗策略培训ppt课件

革革兰阴性菌感染治阴性菌感染治疗策略策略革兰阴性菌感染治疗策略120092009年年年年CHINETCHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌799225.78 金杆菌属金杆菌属2080.67 克雷伯菌属克雷伯菌属495916.00 摩根菌属摩根菌属1460.47 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌491215.84 产碱杆菌产碱杆菌1130.36 不动杆菌属不动杆菌属479615.47 气单胞菌属气单胞菌属1130.36 肠杆菌属肠杆菌属16845.43 沙门菌属沙门菌属990.32 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌16565.34 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属760.25 变形杆菌属变形杆菌属9072.93 志贺菌属志贺菌属740.24 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8942.88 普罗威登菌属普罗威登菌属370.12 沙雷菌属沙雷菌属3891.25 博特菌属博特菌属360.12 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属3451.11 多源菌属多源菌属320.10 其他假单胞菌其他假单胞菌3361.08 丛毛单胞菌丛毛单胞菌240.08 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌3111.00 奈瑟菌属奈瑟菌属130.04 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属3040.98 黄杆菌属黄杆菌属120.04 莫拉菌属莫拉菌属2360.76 其他其他2980.96 合计合计31002100.02革兰阴性菌感染治疗策略2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌株数2超级细菌（Superbugs）PDRSuperbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种：主要超级细菌菌种：3革兰阴性菌感染治疗策略超级细菌（Superbugs）PDRSuperbugs320092009年年年年1414家医院家医院家医院家医院1675016750株肠杆菌科细菌耐药率株肠杆菌科细菌耐药率株肠杆菌科细菌耐药率株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感亚胺培南亚胺培南1.398.4美罗培南美罗培南1.398.5厄他培南厄他培南2.496.7阿米卡星阿米卡星10.586.5头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦7.577.1哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦9.280.0头孢他啶头孢他啶22.770.8头孢吡肟头孢吡肟20.270.8庆大霉素庆大霉素42.056.04革兰阴性菌感染治疗策略2009年14家医院16750株肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌420092009年年1414家医院家医院1282312823株非株非发发酵菌耐酵菌耐药药率率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦20.558.3美罗培南美罗培南41.356.0阿米卡星阿米卡星36.359.8头孢他啶头孢他啶36.457.6头孢吡肟头孢吡肟37.654.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦39.055.9亚胺培南亚胺培南44.452.9厄他培南厄他培南54.924.7环丙沙星环丙沙星40.053.05革兰阴性菌感染治疗策略2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物5肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRPDR or XDR6革兰阴性菌感染治疗策略肠杆菌科细菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)MDRPDR o6Prevalence of ESBLsCHINET surveillance,China,2005-20097革兰阴性菌感染治疗策略Prevalence of ESBLs7革兰阴性菌感染治疗策7 染色体介导的头孢菌素酶染色体介导的头孢菌素酶Enterobacter cloacae8革兰阴性菌感染治疗策略 染色体介导的头孢菌素酶8革兰阴性菌感染治疗策略8ACT-1,DHA-1,CMY (Peking)DHA-1,CIT,ACT-1 (Shanghai)DHA-1 (Zhejiang)DHA-1,ACT-1(GuangZhou)DHA-1 is The Predominant Type in China质粒介导的头孢菌素酶质粒介导的头孢菌素酶9革兰阴性菌感染治疗策略ACT-1,DHA-1,CMYDHA-1,CIT,ACT-192005-2010年年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）肺杆肺杆株数株数20052136200628342007303720083435200945562010209310革兰阴性菌感染治疗策略2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青10年份革兰阴性菌株数非发酵菌株数铜绿假单胞菌株数菌株数百分比(%)菌株数百分比(%)200515234688545.2 264617.4 200620783835240.2 359117.3 200723637962840.7 398816.9 2008251841031641.0 413016.4 2009310021282341.4 491215.8 2010322841304740.4 478214.8 2005-2010年年CHINET监测非发酵菌监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例在革兰阴性菌中所占的比例11革兰阴性菌感染治疗策略年份革兰阴性菌株数非发酵菌株数铜绿假单胞菌株数菌株数百分1105-09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例12革兰阴性菌感染治疗策略05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例12革1213革兰阴性菌感染治疗策略13革兰阴性菌感染治疗策略13Acinetobacter as NosocomialPathogenMostly in ICU:mechanical ventilation,catheterVentilator-associated pneumoniaSkin and soft-tissue infectionsWound infectionsUrinary tract infectionsSecondary meningitisBlood-stream infections14革兰阴性菌感染治疗策略Acinetobacter as Nosocomial Pa142009年年11家医院家医院1690株株铜绿假假单胞菌耐胞菌耐药率（率（%）对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿15革兰阴性菌感染治疗策略2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）对多152005-2010年年CHINET耐耐药监测铜绿假假单胞菌胞菌对碳青霉碳青霉烯类的耐的耐药率（率（%）铜绿铜绿株数株数20052646200635912007398820084130200949122010226516革兰阴性菌感染治疗策略2005-2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青16碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究外膜孔蛋白OprD2（mRNA的相对表达水平）7%7%61%61%19%19%13%13%OprDOprD缺失缺失OprDOprD表达显著降低表达显著降低OprDOprD表达降低表达降低OprDOprD表达不降低表达不降低碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌Real-time RT-PCRReal-time RT-PCR 外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2转录水平水平与与亚胺培南胺培南MICs值之之间的关系的关系l以管家基以管家基因因rspL为参为参照基因照基因l以野生株以野生株PAO1为对为对照菌株照菌株17革兰阴性菌感染治疗策略碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究外膜孔蛋白OprD21720092009年不年不动动杆菌碳青霉杆菌碳青霉烯类烯类耐耐药药率（率（%）(CHINET(CHINET数据）数据）18革兰阴性菌感染治疗策略2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%）(CHINET数据18碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）19革兰阴性菌感染治疗策略碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性(CHINET19鲍曼不动杆菌耐药机制L.Silvia Munoz-Price&Robert A.Weinstein.N Engl J Med.2008;358:1271-81.20革兰阴性菌感染治疗策略鲍曼不动杆菌耐药机制L.Silvia Munoz-Pric20OXA-23OXA-23是我国是我国CRABCRAB最主要的碳青霉最主要的碳青霉烯烯酶酶Zhou H,et al.JCM.2007,45:4054-405721革兰阴性菌感染治疗策略OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶Zhou H,21IncidenceofPathogensIsolatedfromPatientsIncidenceofPathogensIsolatedfromPatients HospitalizedwithHospitalizedwith PneumoniaPneumoniaClin Infect Dis 2010;51 Suppl 1:S81-7.SENTRY Antimicrobial Surveillance Program(2003-2008)22革兰阴性菌感染治疗策略Incidence of Pathogens Isolate22PercentageofbacterialisolatesassociatedwithPercentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection(NNIS)nosocomialinfection(NNIS)Clin Infect Dis 2005;41:848-54.In 1975In 200323革兰阴性菌感染治疗策略Percentage of bacterial isolat23非发酵菌耐药率变化（上海地区）非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据24革兰阴性菌感染治疗策略非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区24鲍曼不动杆菌占鲍曼不动杆菌占ICUICU院内获得性院内获得性肺炎病原菌的比肺炎病原菌的比例及对常用抗菌例及对常用抗菌药物的耐药率药物的耐药率Clin Infect Dis 2005:41:848-854ICU病房不动杆菌流行状况病房不动杆菌流行状况25革兰阴性菌感染治疗策略鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药25TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariableStudyInfectionLonger ICU stayLonger ventilator dependenceHigher MortalityreferenceRetrospectivematched cohort studyNosocomial bacteremiaYesYesNoIntensive Care Med 2003;29:4715Retrospective matched case-control studyVAPYesYesYesCrit CareMed 2003;31:2478-82SystematicreviewVAP and bacteremia Yes-YesCrit Care.2006;10(2):R48.Retrospectivematched cohort studyTrauma patientsYes-NoCrit Care Med 2010;38:2133-3826革兰阴性菌感染治疗策略The clinical impact of hospita26解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)-多药耐药多药耐药 医院获得医院获得MRSA-55.9%社区获得社区获得MRSA-毒力强毒力强万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌VRE)-耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)-我国还没有我国还没有多药耐药鲍曼不动杆菌多药耐药鲍曼不动杆菌多药耐药铜绿假单胞菌多药耐药铜绿假单胞菌产超广谱产超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLS）革兰阴性菌）革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌喹诺酮类药物耐药的细菌喹诺酮类药物耐药的细菌 27革兰阴性菌感染治疗策略解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战27革兰阴性菌感染治疗策27MIC(g/mL)SIRS=Susceptible I=IntermediateR=ResistantLowHighBacterial Population32Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints28革兰阴性菌感染治疗策略MIC(g/mL)SIRS=SusceptibleL28针对耐药菌人类应对策略开发新的抗菌药物开发新的抗菌药物 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类碳青霉烯类 替加环素替加环素开发灭活酶抑制剂开发灭活酶抑制剂 最主要的是最主要的是-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂通过现有抗菌药物的联合通过现有抗菌药物的联合利用抗菌药物的利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案参数设计给药方案29革兰阴性菌感染治疗策略针对耐药菌人类应对策略开发新的抗菌药物29革兰阴性菌感染治疗29应对-内酰胺抗生素耐药策略开发对开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类碳青霉烯类 开发开发-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 开发开发-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 利用抗菌药物的利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案参数设计给药方案30革兰阴性菌感染治疗策略应对-内酰胺抗生素耐药策略开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素30site of action of beta-lactamases31革兰阴性菌感染治疗策略site of action of beta-lactama31Chemical structures of beta-lactams32革兰阴性菌感染治疗策略Chemical structures of beta-la32chemical structures of beta-lactamase inhibitors used in clinicalpractice 33革兰阴性菌感染治疗策略chemical structures of beta-la33Introduction克拉维酸克拉维酸小棒链霉菌小棒链霉菌舒巴坦舒巴坦制药工业制药工业他唑巴坦制药工业制药工业其他其他研制开发研制开发1970197819802010三种三种-内酰胺酶抑制剂均与内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似（青霉素结构类似（右图：青霉素右图：青霉素G钠钠）34革兰阴性菌感染治疗策略Introduction克拉维酸小棒链霉菌舒巴坦制药工业他唑34抑制剂作用克拉维酸克拉维酸VSVS舒巴坦舒巴坦克拉维酸克拉维酸可在可在G-细菌中诱导产生细菌中诱导产生-内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道 ：舒巴坦优于克拉维酸：舒巴坦优于克拉维酸CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,Jan.2010,p.160201 35革兰阴性菌感染治疗策略抑制剂作用克拉维酸VS舒巴坦克拉维酸可在G-细菌中诱导产生35F.D.Wang et al.International Journal of Antimicrobial Agents 23(2004)590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究36革兰阴性菌感染治疗策略F.D.Wang et al.Internation36头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦与其他舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较内酰胺类抗菌活性比较J.Clin.Microbiol.25(9):1725-172937革兰阴性菌感染治疗策略头孢哌酮-舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较J.Clin3738革兰阴性菌感染治疗策略38革兰阴性菌感染治疗策略3820株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果*抗菌药物MIC(g/ml)药敏结果MIC范围MIC50MIC90SIRPRL256-512512512100%PRL/CA#8-51225651230%20%50%TZP64-51212851230%70%TZP/CA8-5121651255%20%25%SCF16-128641285%25%75%SCF/CA0.5-3223285%15%0%CEP256256256100%CEP/CA1-256425670%10%20%CAZ8-2561625615%50%35%CAZ/CA1-128412875%25%CTX64-2561282560%100%CTX/CA2560.2525675%25%CN0.5-256825645%55%AK2-256425650%50%FEP25670%525%IMP0.06-640.256490%10%CIP2561625640%60%FOX2-256425660%535%39革兰阴性菌感染治疗策略20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果*抗39复合制剂的作用问题在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是母体母体酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用恢复母体抗菌活性的作用大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好的协同作用的协同作用母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的量量40革兰阴性菌感染治疗策略复合制剂的作用问题在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是母体4040-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌(Binding to PBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体：伯氏疏螺旋体41革兰阴性菌感染治疗策略-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因41肠杆菌科细菌复合制剂的作用发挥抗菌作用的是母体发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂保护母体的抗菌活性酶抑制剂保护母体的抗菌活性母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要合适的量母体和酶抑制剂均需要合适的量42革兰阴性菌感染治疗策略肠杆菌科细菌复合制剂的作用发挥抗菌作用的是母体42革兰阴性菌42头孢哌酮/舒巴坦铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍伯克霍尔尔德菌属：主要抗菌作用成份德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科杆菌科细菌：主要抗菌作用成份菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦43革兰阴性菌感染治疗策略头孢哌酮/舒巴坦铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮43革43MICMICStrategies to Improve Efficacy:Strategies to Improve Efficacy:Dose EscalationDose Escalation0.10.11010100100100010001 1Concentration(Concentration(g/mL)g/mL)0 01212242420204 48 81616Time(hours)Time(hours)Dose(g)Dose(g)2 x Dose(g)2 x Dose(g)Nicolau DP.Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.44革兰阴性菌感染治疗策略MICStrategies to Improve Effic44MIC45革兰阴性菌感染治疗策略MIC45革兰阴性菌感染治疗策略45舒普深舒普深1.5g可提供更好的可提供更好的PK/PD舒普深两种剂型常规剂量的舒普深两种剂型常规剂量的TMIC比较显示，给药方式优先度为比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h。2,3,5舒普深舒普深(1:1)2g q12h(1:1)2g q12h MICMIC%TMIC%TMIC*64649 9 323223 23 161637 37 8 851 51 4 465 65 2 280 80 1 194 94 0.50.5108 108 0.250.25122 122 0.1250.125136 136 0.06250.0625150 150 舒普深舒普深(2:1)3g q12h(2:1)3g q12hMICMIC%TMIC%TMIC*646422 22 323235 35 161648 48 8 862 62 4 475 75 2 288 88 1 1102 102 0.50.5115 115 0.250.25128 128 0.1250.125142 142 0.06250.0625155 155 2.舒普深1.5g说明书；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46*基于舒普深药代动力学参数计算。46革兰阴性菌感染治疗策略舒普深1.5g可提供更好的PK/PD舒普深两种剂型常规剂量的46如何选择抗菌药物？如何选择抗菌药物？社区获得革兰阴性菌感染社区获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后）碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后）的感染的感染47革兰阴性菌感染治疗策略如何选择抗菌药物？社区获得革兰阴性菌感染47革兰阴性菌感染治47一、社区获得性（发作的）革兰阴一、社区获得性（发作的）革兰阴性菌感染性菌感染病原菌分布病原菌分布耐药状况（危险因素评估）耐药状况（危险因素评估）抗菌药物选择抗菌药物选择48革兰阴性菌感染治疗策略一、社区获得性（发作的）革兰阴性菌感染病原菌分布48革兰阴性48GuangzhouGuangzhouZhejiangZhejiangShanghaiShanghaiBeijingBeijingWuhanWuhanHenaHenan n Hong Hong KongKong菌株来源菌株来源1.1.2002-20032002-2003年年2.2.中国中国7 7个地区个地区3.3.社区获得性感染社区获得性感染病人分离的革兰病人分离的革兰阴性菌共阴性菌共20992099株株49革兰阴性菌感染治疗策略GuangzhouZhejiangShanghaiBeiji492099株革兰阴性菌分布株革兰阴性菌分布Antimicrob Agents Chemother.2006 Jan;50(1):374-8.50革兰阴性菌感染治疗策略2099株革兰阴性菌分布Antimicrob Agents 50主要肠杆菌科细菌耐药性主要肠杆菌科细菌耐药性All(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9Antimicrob Agents Chemother.2006 Jan;50(1):374-8.51革兰阴性菌感染治疗策略主要肠杆菌科细菌耐药性AllE.coliKlebsiell51 Species Distribution of GNB Causing IAIs Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates,ChinaChina,SMART,2002-200,SMART,2002-2007 752革兰阴性菌感染治疗策略 Species Distribution of GNB C52 Rates of ESBL-producing Rates of ESBL-producing E.coliE.coli and and K.pneumoniaeK.pneumoniae from from Community-onset Community-onset (Data from SMART 48 h in China)(Data from SMART 48 h in China)6000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析血症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis.2010 Jan 1;50(1):40-8.57革兰阴性菌感染治疗策略西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，57影响预后的因素影响预后的因素Clin Infect Dis.2010 Jan 1;50(1):40-8.58革兰阴性菌感染治疗策略影响预后的因素Clin Infect Dis.2010 J58头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对产舒巴坦对产ESBLsESBLs菌株菌株MICMIC分布分布59革兰阴性菌感染治疗策略头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布59革兰阴性菌感59PK/PDPK/PD参数模拟（头孢哌酮参数模拟（头孢哌酮2g2g）MIC90（64ug/ml)TMICs 60%以上以上MIC（8ug/ml)MIC32ug/ml60革兰阴性菌感染治疗策略PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g）MIC90 MI60亚胺培南对产亚胺培南对产ESBLsESBLs菌株菌株MICMIC分布分布61革兰阴性菌感染治疗策略亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布61革兰阴性菌感染治疗策61美罗培南和亚胺培南的血浆浓度美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g）MIC90Dreetz M et al.Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南（常规剂量：（常规剂量：0.5 Q6H0.5 Q6H；最少剂量：；最少剂量：0.5 Q8H0.5 Q8H）TMICs 40%以上以上62革兰阴性菌感染治疗策略美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g）MIC90Dreetz 62二、医院内获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染ESBLsESBLs高比例高比例不动杆菌明显增加不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加63革兰阴性菌感染治疗策略二、医院内获得革兰阴性菌感染ESBLs高比例63革兰阴性菌感63Prevalence of ESBLsCHINET surveillance,China,2005-200964革兰阴性菌感染治疗策略Prevalence of ESBLs64革兰阴性菌感染治疗64Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(5):528-531美国医护安全监测网（美国医护安全监测网（NHSN）：）：多重耐药多重耐药G-菌感染菌感染65革兰阴性菌感染治疗策略Infect Control Hosp Epidemiol 6505-0905-09年年 CHINETCHINET监测不动杆菌占监测不动杆菌占革兰阴性菌比例革兰阴性菌比例66革兰阴性菌感染治疗策略05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例66革66不动杆菌耐药性（不动杆菌耐药性（CHINETCHINET数据）数据）%year67革兰阴性菌感染治疗策略不动杆菌耐药性（CHINET数据）%year67革兰阴性菌感6720092009年年1111家医院家医院19001900株不株不动动杆菌属杆菌属(鲍鲍曼不曼不动动86.1%)86.1%)细细菌的耐菌的耐药药率（率（%）汪复等，汪复等，CHINET，200968革兰阴性菌感染治疗策略2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%68恰当的抗菌药物选择？恰当的抗菌药物选择？需评估致病菌需评估致病菌v肠杆菌可能性大？（肠杆菌可能性大？（ESBLsESBLs高）高）v非发酵菌可能性大？（不动杆菌：非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRABCRAB）抗菌药物使用剂量抗菌药物使用剂量69革兰阴性菌感染治疗策略恰当的抗菌药物选择？需评估致病菌69革兰阴性菌感染治疗策略69静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MICMIC的关系的关系Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(1):461-3.S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志世界医学杂志.1998;2(7):59-62.（不动杆菌）（不动杆菌）不动杆菌不动杆菌（泰能或美平剂量最小：（泰能或美平剂量最小：1.0Q8H）70革兰阴性菌感染治疗策略静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌M70被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/ml舒巴坦对不动杆菌有内源性抗舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分布分布71革兰阴性菌感染治疗策略被舒巴坦的浓度g/ml舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照71PK/PD参数模拟参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用舒巴坦协同和相加作用TMICs 50%以上以上72革兰阴性菌感染治疗策略PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值头72如果如果CRAB治疗选舒普深治疗选舒普深您认为舒巴坦的量应该是多少？您认为舒巴坦的量应该是多少？A A：1.0 Q12H1.0 Q12H B B：1.0 Q8H1.0 Q8H C C：1.0 Q6H1.0 Q6H D D：1.0 Q4H1.0 Q4H73革兰阴性菌感染治疗策略如果CRAB治疗选舒普深您认为舒巴坦的量应该是多少？73革兰73 临床病例临床病例患者沈患者沈，女，女，50502010-5-112010-5-11行桥小脑角肿瘤切除术行桥小脑角肿瘤切除术术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于于5 5月月1616日行腰大池持续引流日行腰大池持续引流2010-5-202010-5-20开始开始发热发热，体温，体温3939度，度，头痛头痛明显明显74革兰阴性菌感染治疗策略 临床病例患者沈，女，5074革兰阴性菌感7475革兰阴性菌感染治疗策略75革兰阴性菌感染治疗策略755月月21，23，24，27，29，31日，日，6月月1，2，4，6，7，10，11，13日日脑脊液培养结果一致脑脊液培养结果一致76革兰阴性菌感染治疗策略5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，676舒普深舒普深 3.0g Q6HCSF：WBC 2000，N 97.5%鲍曼鲍曼术后第二周术后第二周77革兰阴性菌感染治疗策略舒普深 3.0g Q6HCSF：WBC 2000，N 977脑脊液常规、生化及培养脑脊液常规、生化及培养日期日期WBC个个/ULN%蛋白蛋白mg/l葡萄糖葡萄糖mg/dl氯化物氯化物mmol/l培养培养5.20200097.5187352121醋酸钙醋酸钙鲍曼不鲍曼不动杆菌动杆菌5.217750962162231225.222850831697241165.25180311170431215.273303066138120培养阳培养阳性性78革兰阴性菌感染治疗策略脑脊液常规、生化及培养日期WBCN%蛋白葡萄糖氯化物培养5.78Population analysis profiles of A.baumanniiBoth the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml.Resistant subpopulationsANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Sept.2006,p.2946295079革兰阴性菌感染治疗策略Population analysis profiles o79PAPs of ZP06ZP06 Colistin MIC=0.5g/mLFree(1:106 dilution)0.5g/mL Colistin(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated data80革兰阴性菌感染治疗策略PAPs of ZP06ZP06 Colistin MIC=80A case:PDRAB meningitiscefoperazone/cefoperazone/sulbactam sulbactam 35dPolymyxin EPolymyxin E81革兰阴性菌感染治疗策略A case:PDRAB meningitis cefop81三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株）碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是不动杆菌）明显增加动杆菌）明显增加82革兰阴性菌感染治疗策略三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌极少（82After Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant EnterobacteriaceaeCarbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiStenotrophomonas maltophiliaClostridium difficileMRSAVREFungi83革兰阴性菌感染治疗策略After Carbapenem Exposure Carb83碳青霉烯类的使用是碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现出现的唯一独立的高危因子的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类应策略性地选用碳青霉烯类Ye JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e994784革兰阴性菌感染治疗策略碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子Y84革兰阴性菌感染治疗策略培训ppt课件85Suggestion:R.Smolyakov et al.Journal of Hospital Infection(2003)54,3238患者存在患者存在MDR-AB危险因素时，危险因素时，可经验性使用可经验性使用A/S86革兰阴性菌感染治疗策略Suggestion:R.Smolyakov et al.86CarbapenemExposureCarbapenemExposure Carbapenem-ResistantCarbapenem-ResistantAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiEmergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov.2000,p.4086409587革兰阴性菌感染治疗策略Carbapenem Exposure Carbape87Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa(CR-PA)88革兰阴性菌感染治疗策略Carbapenem Exposure Carbape88CarbapenemExposureCR-PARISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS.PENA ET AL.AAC,June 2007,p.1967197189革兰阴性菌感染治疗策略Carbapenem Exposure CR-PARI89Journal of Hospital Infection(2005)59,9610190革兰阴性菌感染治疗策略Journal of Hospital Infection 90 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白外膜孔蛋白外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制缺失及表达量下降是主要耐药机制缺失及表达量下降是主要耐药机制缺失及表达量下降是主要耐药机制 7%7%61%61%19%19%13%13%OprDOprD缺失缺失OprDOprD表达显著降低表达显著降低OprDOprD表达降低表达降低OprDOprD表达不降低表达不降低碳青霉烯类抗生素耐药碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌Real-time RT-PCRReal-time RT-PCR 91革兰阴性菌感染治疗策略 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 91绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束v缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗v绿脓杆菌肺炎合并菌血症v感染性心内膜炎v在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素92革兰阴性菌感染治疗策略绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染92革兰阴性菌感染治92ATS指南推荐联合抗绿脓：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦93革兰阴性菌感染治疗策略ATS指南推荐联合抗绿脓：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌93Carbapenem Exposure Stenotrophomonas maltophiliaRisk Factors for Infections With Multidrug-ResistantStenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer.CANCER June 15,2007/Volume 109/Number 1294革兰阴性菌感染治疗策略Carbapenem Exposure Stenotr94F.D.Wang et al.International Journal of Antimicrobial Agents 23(2004)590595舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究95革兰阴性菌感染治疗策略F.D.Wang et al.Internation9520092009年年年年1414家医院家医院家医院家医院1282312823株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦20.558.3美罗培南美罗培南41.356.0阿米卡星阿米卡星36.359.8头孢他啶头孢他啶36.457.6头孢吡肟头孢吡肟37.654.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦39.055.9亚胺培南亚胺培南44.452.9厄他培南厄他培南54.924.7环丙沙星环丙沙星40.053.0汪复等，汪复等，CHINET，200996革兰阴性菌感染治疗策略2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（%）抗菌药物9620092009年年1414家医院嗜麦芽窄食家医院嗜麦芽窄食单单胞菌和伯克霍胞菌和伯克霍尔尔德菌属的耐德菌属的耐药药率（率（%）抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌胞菌（1656株）株）抗菌药物抗菌药物伯克霍伯克霍尔尔德菌属德菌属（304株）株）耐药耐药敏感敏感耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦15.162.2哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦13.977.6左氧氟沙星左氧氟沙星12.483.1头孢他啶头孢他啶11.186.5复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑13.283.0美罗培南美罗培南12.384.8米诺环素米诺环素1.883.5复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑16.874.5米诺环素米诺环素11.678.397革兰阴性菌感染治疗策略2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率97碳青霉烯类抗生素暴露后抗菌药物选择碳青霉烯类抗生素暴露后抗菌药物选择最可能的病原菌什么？最可能的病原菌什么？耐药性的评估耐药性的评估:是否为耐药菌？是否为耐药菌？病情的评估：是否重症感染？病情的评估：是否重症感染？合理给药方案：合理给药方案：PK/PDPK/PD参数优化参数优化 98革兰阴性菌感染治疗策略碳青霉烯类抗生素暴露后抗菌药物选择最可能的病原菌什么？98革98总结复合制剂：复合制剂：母体和酶抑制剂均需一定的量，舒普深（母体和酶抑制剂均需一定的量，舒普深（2 2：1 1剂型更符合剂型更符合PK/PDPK/PD要求）要求）社区获得性感染：社区获得性感染：评估评估ESBLsESBLs可能性，覆盖可能性，覆盖ESBLsESBLs舒普舒普深给药常规剂量深给药常规剂量3g3g，Q8HQ8H医院获得性感染：医院获得性感染：非发酵菌可能性明显增加，需评估非发酵菌可能性明显增加，需评估肠杆菌还是非发酵菌可能性大，如非发酵菌可能性大，肠杆菌还是非发酵菌可能性大，如非发酵菌可能性大，首选可以是头孢哌酮首选可以是头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦使用碳青霉烯类后：使用碳青霉烯类后：非发酵菌明显增加，尤其是碳青非发酵菌明显增加，尤其是碳青霉烯类耐药非发酵菌明显增加，继续治疗抗生素可替霉烯类耐药非发酵菌明显增加，继续治疗抗生素可替换为头孢哌酮换为头孢哌酮/舒巴坦，剂量可能需要舒巴坦，剂量可能需要3g3g，Q6HQ6H99革兰阴性菌感染治疗策略总 结复合制剂：母体和酶抑制剂均需一定的量，舒普深（2：199Thank you for attention!100革兰阴性菌感染治疗策略Thank you for attention!100革兰阴100