老年肾功能与用药课件

老年老年老年老年肾肾功能功能功能功能评评估估估估与用与用与用与用药药的注意事的注意事的注意事的注意事项项20102010年年9 9月北京月北京.老年肾功能评估与用药的注意事项2010年9月北京.1肾小球的老年改变随年随年龄增加，硬化性增加，硬化性肾小球数小球数(肾皮皮质外外带)逐逐渐增多增多正常成人正常成人30岁后后25%出出现肾小球系膜硬化，系膜区面小球系膜硬化，系膜区面积增增宽肾小球毛小球毛细血管基底膜局灶或弥血管基底膜局灶或弥漫的分漫的分层、增厚等、增厚等40岁以后，以后，肾小球小球滤过率率(GFR)每每10年减少年减少810ml/min.肾小球的老年改变随年龄增加，硬化性肾小球数(肾皮质外带)逐渐2管腔管腔扩张空泡空泡样变性性肾小管萎小管萎缩肾间质体体积增加增加间质纤维化化炎炎细胞浸胞浸润40岁后，功能性肾小管组织按1%/年速度递减，近曲肾小管体积明显缩小肾小管间质的老年改变.管腔扩张肾小管萎缩炎细胞浸润40岁后，功能性肾小管组织按1%3洋葱皮洋葱皮样改改变粥粥样硬化改硬化改变内膜增殖性改内膜增殖性改变肾血管的老年改变肾小球出入球小小球出入球小动脉的透明脉的透明样变性性肾直小、弓型、小叶直小、弓型、小叶间动脉硬化脉硬化 （“洋葱皮洋葱皮样改改变”）叶叶间动脉可以出脉可以出现内膜增殖性硬化内膜增殖性硬化肾动脉可以出脉可以出现粥粥样硬化改硬化改变.洋葱皮样改变粥样硬化改变内膜增殖性改变肾血管的老年改变肾小球4中国中国肾脏病学，病学，20082008肾功能评价方法价廉、安全及价廉、安全及简便性便性准确性准确性血清血清肌肌酐血清血清肌肌酐倒数倒数计算算的肌的肌酐清清除率除率肌肌酐清除清除率率同位同位素素肾图菊粉菊粉清除清除率率+.中国肾脏病学，2008肾功能评价方法价廉、安全及简便性准确性5各年各年龄段血清肌段血清肌酐基基线值mg/dl(mol/L)年龄(岁)男性 女性2024 1.3(115)1.0(88)2529 1.2(106)1.0(88)3039 1.2(106)0.9(80)4054 1.1(97)0.9(80)5565 1.1(97)0.8(71)65 1.0(88)0.8(71)老年肾功能的评价.各年龄段血清肌酐基线值mg/dl(mol/L)老年肾功6.7老年人肾功能的估算估算 GFR(ml/min)估算 GFR血清肌酐血清肌酐 (mmol/L)年龄（岁）ActaMedScand1974;196:517-20.老年人肾功能的估算估算 GFR 估算 GFR血清肌酐血清肌8Cockcroft-Gault：CrCl=(140-年龄)(体重)(0.85女性)/72Scr(mg/dl)标准准简化化MDRD：eGFR=186Scr(mg/dl)-1.154 年龄-0.203(0.742 女性)改良改良ChineseMDRD：eGFR=186Scr(mg/dl)-1.154年龄-0.203(0.742女性)中国人1.233CKD-EPI:eGFR=a(Scr/b)c(0.993)年龄 a:Black F=166,M=163;White/other F=144,M=141 b:F=0.7,M=0.9 c:F Scr0.7mg/dl=-0.329,Scr0.7mg/dl=-1.209;M Scr0.9mg/dl=-0.411,Scr0.9mg/dl=-1.209肾功能估算的公式计算方法.Cockcroft-Gault：肾功能估算的公式计算方法.9AmJGeriatrPharmacother,2008,6:153年龄对肾功能估算的影响.Am J Geriatr Pharmacother,20010肾功能损伤早期诊断的生物标记物 血液：血液：胱蛋白胱蛋白酶抑制抑制剂C(胱抑素胱抑素,CystatinC)中性粒中性粒细胞明胶胞明胶酶相关脂相关脂质运运载蛋白蛋白(NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin,NGAL)尿液尿液:NGAL、IL-18、KIM-1.肾功能损伤早期诊断的生物标记物 血液：.11胱蛋白酶抑制剂C（Cystatin C）评价价GFR理想的血清学介理想的血清学介质？分子量小携带正电荷自由通透肾小球基底膜被近曲小管重吸收且被完全代谢无肾小管的分泌在组织中产生的速率恒定排出只受GFR的影响不受性别、年龄、饮食、炎症、感染、血脂、肝脏疾病等其他因素干扰与与血血肌肌酐相相比比，CystatinC可可更更敏敏感感、有有效效地地反反映映肾功功能能的的改改变，为临床床早早期期诊治治提提供条件。供条件。有有研研究究提提示示血血清清中中CystatinC的的水水平平作作为预测老老年年心心血血管管疾疾病病患患者者发生生心心血血管管事事件件和和死死亡亡危危险的的指指标比比血血清清肌肌酐值更更为敏感。敏感。NEnglJMed,2005;352:2049-60.胱蛋白酶抑制剂C（Cystatin C）12KidneyInt,2006;70:199203心脏手术后尿中IL-18和NGAL的变化.Kidney Int,2006;70:199203心脏手13 生物指生物指标检测对象象检测时间(H)临床床应用用血清胱抑素血清胱抑素肾小球小球损伤12-14尿胱抑素尿胱抑素近端近端肾小管小管损伤NA 尿尿IL-18近端近端肾小管小管损伤4-6 尿尿KIM-1近端近端肾小管小管损伤12-24 血清血清NGAL近端近端肾小管小管损伤2-4尿尿NGAL近端近端肾小管小管损伤2-4CurrOpinCritCare,2007,13:638644肾功能损伤早期诊断的生物标记物.生物指标 检测对象 14肾功能的临床评价美美国国糖糖尿尿病病协会会建建议使使用用CG公公式式评估估糖糖尿尿病病患患者者的的肾功功能能，认为其其可可靠靠和和费用用低低廉廉，但但是是CG公公式式可可能能高高估估CKD患者患者GFR英英国国CKD防防治治指指南南中中推推荐荐使使用用MDRD公公式式，认为其其对CKD患患者者GFR的的估估算算比比Ccr或或CG公公式式更更准准确确，尤尤其其是是改改良良后后的的CKD-EPI公公式式在在评估估肾功功能能以以及及估估算算药物物剂量方面量方面优于于CG公式公式最最近近的的一一项研研究究发现对于于伴伴有有营养养不不良良和和炎炎症症状状况况的的老老年年患患者者，采采用用体体表表面面积校校正正的的CG公公式式评估估GFR比比采用采用MDRD或是基于或是基于CystatinC的公式更的公式更为精确有效精确有效.肾功能的临床评价美国糖尿病协会建议使用CG公式评估糖尿病患者15以以上上所所有有公公式式的的推推导过程程中中，均均未未涵涵盖盖大大样本本的的老老年年人人资料料，对老老年年人人，尤尤其其是是中中国国老老年年人人肾功功能的能的评估可能存在估可能存在较大的偏差大的偏差在在临床床实践践中中，单凭凭某某一一种种Ccr或或GFR的的测定定方方法是法是难以正确以正确评估老年估老年肾脏功能改功能改变的的在在目目前前尚尚无无更更精精确确的的评估估方方法法出出现之之前前，我我们建建议在在临床床上上可可以以采采用用以以上上23种种方方法法对患患者者的的肾功功能能进行行综合合评估估老年肾功能的评价.以上所有公式的推导过程中，均未涵盖大样本的老年人资料，对老年16老年人药物代谢的变化年年龄对许多多药物物的的效效应、代代谢、剂量量和和毒毒副副作作用用均均有非常明有非常明显的影响的影响老老年年人人的的GFR明明显降降低低，药物物清清除除能能力力减减退退，引引起起药物的蓄物的蓄积老年人肝老年人肝脏对药物物进行分解代行分解代谢的的酶活性降低活性降低老老年年人人血血浆蛋蛋白白结合合药物物的的能能力力下下降降，血血液液中中游游离离药物相物相应增加增加老老年年人人体体内内脂脂肪肪所所占占比比例例相相对增增加加，亲脂脂性性药物物容易在脂肪内蓄容易在脂肪内蓄积老老年年人人往往往往多多种种疾疾病病同同时存存在在，常常需需要要用用多多种种药物同物同时治治疗，药物不良反物不良反应的的发生率明生率明显增加增加最重要的是肾脏清除率的降低对老年患者药物使用的安全性和治疗剂量具有明显的影响。大多数药物清除率的降低与肾功能的减退基本相当，许多药物都需要根据患者的肾功能状况调整剂量。.老年人药物代谢的变化年龄对许多药物的效应、代谢、剂量和毒副作17肾功能不全药物的减量原则 药物维持量减为正常量给药间隔时间延长轻度受损2/3-1/21.5-2倍中度受损1/2-1/52-5倍重度受损1/5-1/105-10倍.肾功能不全药物的减量原则 药物维持量给药间隔轻度受损2/3-18减量法：减量法：药物物维持量持量=正常正常剂量量/患者患者Scr(mg/dl)延延长间隔隔时间法法给药间隔隔时间=正常人用正常人用药间隔隔时间(h)患者患者Scr(mg/dl)减量减量+延延长间隔隔时间法：法：延长间隔时间法在一天中保持药物有效浓度时间往往较减量法为短，可影响危重病人的治疗，为确保血药浓度在高峰浓度与1/2高峰浓度的范围之间，最好：每每1.5个个药物半衰期（患者物半衰期（患者Scr31.5）给药1次次每次每次给予正常量的予正常量的1/2肾功能不全时药物用量的计算.减量法：肾功能不全时药物用量的计算.19AnnAcadMedSingapore,2009,38:1095 ACEI类降降压药物：卡托普利、依那普利、雷米普利等物：卡托普利、依那普利、雷米普利等肾功能损害时需要调节剂量或避免使用的部分药物降尿酸降尿酸药物：物：别嘌呤醇、秋水仙碱、苯溴呤醇、秋水仙碱、苯溴马隆等隆等降血脂降血脂药物：物：贝特特类调脂脂药物等物等降糖降糖药物：阿卡波糖、胰物：阿卡波糖、胰岛素、二甲双胍、磺素、二甲双胍、磺脲类利尿利尿剂：噻嗪类利尿利尿剂、袢利尿、袢利尿剂等等各各类抗生素抗生素.Ann Acad Med Singapore,2009,3820控制血压和蛋白尿达标首首选ARB/ACEI最佳降最佳降压剂量量利尿利尿剂CCB 阻滞阻滞剂增加增加ARB/ACEI剂量量至最大耐受至最大耐受剂量量联合合ACEI/ARB+血血压达达标蛋白尿蛋白尿达达标KidneyInt2005;99Suppl,S52-56KidneyInt,2003;64:1947-1955.控制血压和蛋白尿达标首选ARB/ACEI利尿剂CCB阻滞21降压药物ACEI在在轻度度肾功能降低的患者中功能降低的患者中应用是安全的用是安全的先从低先从低剂量开始，小心根据病情增加量开始，小心根据病情增加剂量量最好最好选用用经肝、肝、肾双通道排泄的双通道排泄的药物物监测肾功功能能和和血血钾浓度度的的变化化（NKF的临床指南推荐对GFR60ml/min，血钾4.5mmol/L的所有患者，在服用ACEI类药物4-12周之间均需严密监测肾功能和血钾浓度的变化，如用药后Scr升高超过基础状态的50%或绝对值超过2.5mg/dl，应停药）大大多多数数ARB通通常常主主要要是是在在肝肝内内代代谢和和清清除除的的，在在肾功能减退功能减退时不需要不需要调整整剂量量.降压药物ACEI在轻度肾功能降低的患者中应用是安全的.22RASi在肾功能不全患者中的应用出出现GFR下降后的下降后的处理及理及监测K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）2002.RASi在肾功能不全患者中的应用出现GFR下降后的处理及监测23肝肾双通道排泄的ACEI随着随着肾功能的下降，福辛普利肝功能的下降，福辛普利肝脏排泄的排泄的调节情况情况肾脏清除清除肝肝脏清除清除正常患者正常患者肾脏受受损轻度度中度中度重度重度100%50050100%药物通物通过肝肝脏和和肾脏的清除率的清除率HuiKKetal.ClinPharmacolTher1991;49:457-67SinghviSMetal.BrJClinPharmacol1988;25:9-155149633779218515.肝肾双通道排泄的ACEI随着肾功能的下降，福辛普利肝脏排泄的24利尿剂的作用部位噻嗪类袢利尿袢利尿剂.利尿剂的作用部位噻嗪类袢利尿剂.25包括包括氢氯噻嗪、美托拉宗、美托拉宗、吲达帕胺等，主要作用达帕胺等，主要作用于于远曲小管前段曲小管前段限制稀限制稀释功能、不影响功能、不影响浓缩功能，增加尿功能，增加尿K排泄、排泄、收收缩肾血管血管在在肾功能中度受功能中度受损（Ccr3040ml/min1.73m2时）丧失利尿功能失利尿功能（GFR下降限制了到达下降限制了到达远端端肾小管小管的被的被滤过负荷；荷；远端端肾小管中的重吸收与升支厚壁小管中的重吸收与升支厚壁段的重吸收相比作用段的重吸收相比作用轻微微）有加有加强抗高血抗高血压作用，作用，优先先应用于高血用于高血压性心衰合性心衰合并并轻度液体潴留者度液体潴留者噻嗪类利尿剂.噻嗪类利尿剂.26包包括括呋噻米米、托托拉拉噻米米、布布美美他他尼尼等等，抑抑制制肾小小管管亨亨氏氏袢袢升升段段对Na的的主主动重重吸吸收收，可可使使滤钠排排泄泄增增加加20%50%（为噻嗪类药物物的的68倍倍），限限制制稀稀释功功能能、损伤浓缩功能，增加尿功能，增加尿K排泄；排泄；扩张肾皮皮质血管血管作用可持作用可持续到到肾功能功能严重受重受损（CKD45期）期）适适合合治治疗并并发GFR或或容容量量负荷荷（如如AHF或或CHF）的的患者患者袢袢利利尿尿剂比比噻嗪类的的作作用用持持续时间短短，故故控控制制血血压效效果果较差差袢利尿剂.包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制肾小管亨氏袢升段对Na27缺血缺血腺苷腺苷释放放腺苷腺苷尿囊素尿囊素鸟嘌呤呤次黄苷次黄苷腺腺嘌呤呤黄黄嘌呤呤次黄次黄嘌呤呤尿酸尿酸血流改善血流改善嘌呤代呤代谢尿囊酸尿囊酸肾脏清除清除鸟嘌呤脱氨酶磷酸酶磷酸酶负反反馈腺嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶人人其他种属其他种属尿酸氧化酶尿囊素酶尿素尿素乙乙醛酸酸尿酸代谢途径腺嘌呤脱氨酶Benziodarone氯沙坦沙坦别嘌呤醇呤醇+肠道道苯溴苯溴马隆隆降尿酸药物.缺血腺苷释放腺苷尿囊素鸟嘌呤次黄苷腺嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤尿酸血28别嘌呤醇别嘌呤呤醇醇可可降降低低血血中中尿尿酸酸浓度度，预防防尿尿酸酸结石石甚甚至至可可以以溶溶解解肾内内的的尿尿酸酸结晶晶或或结石石，但但别嘌呤呤醇醇在在体体内内代代谢后后，80%左左右右的的代代谢产物物经过肾脏排排泄泄，因因此此在在肾功能不全功能不全时，其半衰期明，其半衰期明显延延长少少数数患患者者可可发生生严重重的的别嘌呤呤醇醇超超敏敏综合合征征，表表现为皮皮肤肤反反应、发热、嗜嗜酸酸性性粒粒细胞胞增增多多以以及及多多器器官官受受累累，死死亡亡率率高高达达25%，尤尤其其是是肾功功能能不不全全或或同同时使使用用噻嗪类利尿利尿药、ACEI类药物治物治疗的患者更容易的患者更容易发生生 Ccr(ml/min)别嘌呤醇呤醇剂量量调整整1030200mg/d510100mg/d5100mg/2d.别嘌呤醇别嘌呤醇可降低血中尿酸浓度，预防尿酸结石甚至可以溶解29苯苯 溴溴 马 隆隆 的的 代代 谢 产 物物 从从 胆胆 汁汁 排排 出出，因因 此此 在在Scr5.0mg/dl的的患患者者中中也也可可以以使使用用，但但是是注注意意要要同同时碱化尿液碱化尿液丙丙磺磺舒舒在在肾功功能能不不全全的的患患者者中中应慎慎用用，丙丙磺磺舒舒可可以以增增强磺磺酰脲类降降糖糖药的的作作用用，应避避免免与与这类药物同物同时服用服用秋秋水水仙仙碱碱口口服服后后在在肝肝内内代代谢，约有有10%20%以以原原形形从从尿尿中中排排除除，对于于肝肝、肾功功能能受受损者者及及老老年年患患者者应减量使用。如果减量使用。如果Ccr10ml/min，应禁用禁用其他与降尿酸相关的药物.苯溴马隆的代谢产物从胆汁排出，因此在Scr5.0mg/dl30降糖药物葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖：口服后的12吸收入血，其余均从肠道排泄肾功不全时首选胰岛素，其次为格列喹酮或瑞格列奈，再次为葡萄糖苷酶抑制剂，并应酌情减量.降糖药物葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖：口服后的12吸收入血31降糖药物二甲双胍在肾功能减退时可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒，当Ccr在5090ml/min时，应用正常剂量的50%，Ccr在1049ml/min时，用正常剂量的25%，当Ccr10ml/min时应避免使用肾功能较差时使用磺脲类药物可能会产生蓄积，容易出现低血糖症；但格列喹酮可在轻、中度肾功能不全患者中可使用瑞格列奈在轻度肾功能不全的患者中可以应用，但需要注意的是合用二甲双胍和ACEI类药物可以增强瑞格列奈的降糖作用肾功能减退时胰岛素治疗量宜小且选用短效，并及时监测血糖，调整剂量，防止低血糖发生.降糖药物二甲双胍在肾功能减退时可在体内大量积聚，引起高乳酸血32降脂药物他他汀汀类药物物主主要要经肝肝代代谢，即即使使在在肾功功能能有有明明显损伤(GFR不不低低于于30ml/min/1.73m2)的的患患者者中中使使用用也也是是安安全全的的，但但是是当当他他汀汀类药物物引引起起肌肌病病时可可导致致横横纹肌肌溶溶解解、肌肌红蛋白尿和急性蛋白尿和急性肾坏死坏死肌肌病病最最常常发生生于于合合并并多多种种疾疾病病和和/或或使使用用多多种种药物物的的患患者者。老老年年(尤尤其其大大于于80岁，女女性性)、体体型型瘦瘦小小、虚虚弱弱、合合并并慢慢性性肾功功能能不不全全(尤尤其其因因糖糖尿尿病病引引起起)及及围手手术期期患患者者发生肌病的危生肌病的危险较高高.降脂药物.33不同药物导致 ARF 的发生情况 （1995-2004年北京大学第一医院年北京大学第一医院统计资料）料）0 05 5101015152020252530303535抗生素抗生素解解热镇痛痛药综合用合用药各各类中中药含毒物含毒物药抗病毒抗病毒药ACEIACEI其他其他%李李晓玫等，玫等，2005.不同药物导致 ARF 的发生情况（1995-2004年北34临床诊断线索抗生素抗生素应用史用史短期内出短期内出现的尿的尿检异常异常(包括嗜酸包括嗜酸细胞尿胞尿)出出现过敏症状敏症状短期内浮短期内浮肿、体重增加、体重增加少尿、无尿，少尿、无尿，Scr或或CystatinC升高升高尿量增多、低比重及低渗透尿量增多、低比重及低渗透压尿尿尿尿酶如如NAG等水平的增高等水平的增高.临床诊断线索抗生素应用史.35抗生素肾损害的防治使使用用抗抗生生素素前前要要充充分分了了解解患患者者的的肾脏功功能能状状况，根据况，根据肾功能功能调整整药物物剂量量尽量少用或不用有尽量少用或不用有肾毒性抗生素毒性抗生素使用使用时不能无限制地增加不能无限制地增加剂量、延量、延长疗程程使用中及使用中及时检测尿常尿常规、肾功能功能发现肾损害及害及时停停药.抗生素肾损害的防治使用抗生素前要充分了解患者的肾脏功能状况，36抗生素用量的调整需要稍减少者：需要稍减少者：红霉素、阿莫西林、霉素、阿莫西林、哌拉西林、拉西林、环丙沙星、甲硝丙沙星、甲硝唑、异烟、异烟肼等等需中度减少者：需中度减少者：青霉素、青霉素、头孢唑啉、啉、头孢他他啶、氧、氧氟沙星、氟沙星、亚胺培南、氟康胺培南、氟康唑等等需明需明显减少者：减少者：庆大霉素、阿米卡星、替米卡星、大霉素、阿米卡星、替米卡星、链霉素、万古霉素、氟胞霉素、万古霉素、氟胞嘧啶等等不宜不宜应用者：用者：头孢噻啶、吡、吡嗪酰胺、多粘菌素、胺、多粘菌素、米康米康唑等等.抗生素用量的调整需要稍减少者：.37肾功能功能药物物剂量量正常正常正常用量正常用量轻度减退者度减退者2/31/2中度减退中度减退1/21/5重度减退重度减退1/51/10抗生素用量的调整.肾功能 药物剂量抗生素38老老 人人 用用 藥藥 原原 則則“TAKE CARE”.老 人 用 藥 原 則“TAKE CARE”.39CareCaution小心謹慎小心謹慎考量利弊得失考量利弊得失肝腎功能肝腎功能替代療法替代療法藥物越少越好藥物越少越好非長期需要者使用期越短越好非長期需要者使用期越短越好(KISS;keepitsimple,sweetie)Compliance服藥依順性服藥依順性若不能吞服可給予水劑或嚼碎劑型若不能吞服可給予水劑或嚼碎劑型無法取出藥品無法取出藥品記憶力及視力記憶力及視力給藥頻率次數越少越好給藥頻率次數越少越好.CareCaution 小心謹慎.40Adjust dosage with age由低劑量開始慢慢增加至最低有效劑量由低劑量開始慢慢增加至最低有效劑量(startlow，goslow)脂溶性藥物脂溶性藥物蛋白結合率高藥物蛋白結合率高藥物cAre.Adjust dosage with agecAre.41Review regimen regularly定期進行用藥評估定期進行用藥評估療效指標是否達成療效指標是否達成副作用副作用其他非處方用藥其他非處方用藥caRe.Review regimen regularlycaRe.42Educate 教育教育(病人家屬或照護者病人家屬或照護者)所服用藥物之藥名、作用、常見所服用藥物之藥名、作用、常見副作用及藥效出現時間等副作用及藥效出現時間等carE.Educate carE.43谢谢 谢谢！.谢 谢！.44