糖尿病口服药物治疗课件

口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用河北省人民医院内分泌科河北省人民医院内分泌科马博清马博清口服降糖药物的应用河北省人民医院内分泌科1中国中国中国中国2020岁以上成年人糖尿病患病率（岁以上成年人糖尿病患病率（岁以上成年人糖尿病患病率（岁以上成年人糖尿病患病率（20072007年年年年6 6月月月月20082008年年年年5 5月）月）月）月）患病率（患病率（%）Wenying Yang,NEJM 2010;362:1090-10120岁以上成人糖尿病的患病率已达到9.7%中国20岁以上成年人糖尿病患病率（2007年6月2008年2中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 2004l华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5 个地个地区区49 家市级中心医院家市级中心医院l参与分析的患者参与分析的患者 2248 例例中国糖尿病健康管理中国糖尿病健康管理调查20062006中国中国1818个城市个城市6060家医院登家医院登记治治疗超超过1212个月的糖尿病患者个月的糖尿病患者参与分析的患者参与分析的患者27022702例例Pan CY.Cur Med Res Opin.25:34,2009 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查3糖尿病综合管理的五驾马车糖尿病综合管理的五驾马车4药物治疗药物治疗l控制高血糖控制高血糖l控制高血压控制高血压l改善血脂异常改善血脂异常l阿司匹林治疗阿司匹林治疗药物治疗控制高血糖5控制高血糖药物分类控制高血糖药物分类降血糖药：降血糖药：磺脲类磺脲类可引起低血糖可引起低血糖非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 苯甲酸衍生物：瑞格列奈苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素胰岛素抗高血糖药物：抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）伏格列波糖（倍欣）伏格列波糖（倍欣）新型降糖药新型降糖药GLP-1类似物类似物DPP-IV 抑制剂抑制剂控制高血糖药物分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖非磺脲类促泌剂6口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类7生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白8口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类9磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制 磺脲类磺脲类(SU)刺刺激激胰胰岛岛-细细胞胞分分泌泌胰胰岛岛素素，改改善善相对不足状态相对不足状态减少肝糖的输出减少肝糖的输出兼兼胰胰外外作作用用,提提高高胰岛素敏感性胰岛素敏感性SU直接阻断KATP通道胰岛素释放电压依赖性Ca+通道开放KATP通道关闭胰岛细胞Ca+-40mVSUR胰岛素颗粒肝糖输出肝糖输出血糖血糖葡萄糖葡萄糖GLUT4糖酵解糖酵解糖原糖原葡萄糖葡萄糖糖异生糖异生糖原分解糖原分解外周葡萄外周葡萄糖摄取糖摄取+磺脲类药物作用机制 磺脲类(SU)SU直接阻胰岛素电压10K KATPATP的结构的结构K KATPATP由由SURxSURx和和Kir6.xKir6.x按按1:11:1构成四聚体的功能单位，构成四聚体的功能单位，即（即（SURx/Kir6.xSURx/Kir6.x）4 4 KATP的结构KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四111.1.第一代：第一代：D860D860，氯磺丙脲，氯磺丙脲2.2.第二代：第二代：优降糖（格列本脲）优降糖（格列本脲）2.5-15mg/2.5-15mg/日日 美吡哒（格列吡嗪）美吡哒（格列吡嗪）5-30mg/5-30mg/日日 瑞易宁瑞易宁（控释片）（控释片）5-20mg/5-20mg/日日 达美康（格列齐特）达美康（格列齐特）80-320mg/80-320mg/日日 达美康缓释片达美康缓释片 30-120mg/30-120mg/日日 糖适平（格列喹酮）糖适平（格列喹酮）30-180mg/30-180mg/日日3.3.第三代？第三代？格列美脲格列美脲（亚莫利）（亚莫利）1-6mg/1-6mg/日日磺脲类磺脲类1.第一代：D860，氯磺丙脲磺脲类12磺脲类药物（磺脲类药物（sulfonylureas,SU）适应证适应证：A.胰岛功能尚存的非肥胖胰岛功能尚存的非肥胖T2DM B.肥胖的肥胖的2型糖尿病患者应用双胍类药物治疗后血糖型糖尿病患者应用双胍类药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者 C.年龄年龄40岁、病程岁、病程5年、空腹血糖年、空腹血糖10 mmol/L时时效果较好。效果较好。磺脲类药物（sulfonylureas,SU）适应证：13磺脲类药物（磺脲类药物（sulfonylureas,SU）禁忌证：禁忌证：A.1型糖尿病型糖尿病 B.2型糖尿病合并严重感染、型糖尿病合并严重感染、DKA、HHS等，大手术等，大手术 围手术期时应暂停围手术期时应暂停SU，改为胰岛素治疗，改为胰岛素治疗 C.2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时全时 D.2型糖尿病有酮症倾向者型糖尿病有酮症倾向者 E.妊娠或哺乳期糖尿病患者妊娠或哺乳期糖尿病患者磺脲类药物（sulfonylureas,SU）禁忌证：14磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用低血糖反应（最常见且重要）低血糖反应（最常见且重要）皮肤过敏反应皮肤过敏反应消化系统消化系统 消化道症状和肝脏损伤消化道症状和肝脏损伤体重增加体重增加心血管系统心血管系统 高胰岛素血症和肥胖高胰岛素血症和肥胖 阻断阻断ATP敏感的钾通道敏感的钾通道磺脲类药物的副作用低血糖反应（最常见且重要）15磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903919.磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2SUR2A/16K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细血管平滑肌细胞胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:11241136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放KATP 通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌17缺缺 血血 预预 适适 应应 现现 象象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）缺 血 预 适 应 现 象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心18常用磺脲类降糖药常用磺脲类降糖药 片剂量片剂量片剂量片剂量 最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量 作用时间作用时间作用时间作用时间 肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄 最强最强最强最强 半衰期半衰期半衰期半衰期优降糖优降糖优降糖优降糖 2.5 15 16-24 50 2-6 2.5 15 16-24 50 2-6 10-1610-16美吡哒美吡哒美吡哒美吡哒 5 30 12-24 89 1.5-2 3-6 5 30 12-24 89 1.5-2 3-6达美康达美康达美康达美康 80 240 12-24 80 5 10-12 80 240 12-24 80 5 10-12糖适平糖适平糖适平糖适平 30 180 8-10 30 180 8-10 5 5 2-3 1-2 2-3 1-2 亚莫利亚莫利亚莫利亚莫利 2 8 10-20 60 2-3 5-8 2 8 10-20 60 2-3 5-8常用磺脲类降糖药19磺脲类药物失效磺脲类药物失效原发性失效原发性失效 未服过磺脲类的患者，严格控制饮食和运动，未服过磺脲类的患者，严格控制饮食和运动，用至最大量，用至最大量，4-6周仍效果不佳，空腹大于周仍效果不佳，空腹大于14mmol/l，占，占5%继发性失效继发性失效 原用过药物有效控制，原用过药物有效控制，1-3年后失效者，年后失效者，每日每日应用最大剂量的磺脲类降糖药应用最大剂量的磺脲类降糖药,疗程疗程3个月，空腹血个月，空腹血糖仍糖仍10mmolL,每年每年5-10%磺脲类药物失效原发性失效20磺脲类药物失效的处理磺脲类药物失效的处理改用另一种第二代磺脲类药物改用另一种第二代磺脲类药物改用或加用二甲双胍改用或加用二甲双胍加用葡萄糖苷酶抑制剂加用葡萄糖苷酶抑制剂加用胰岛素增敏剂加用胰岛素增敏剂改用或联合应用胰岛素改用或联合应用胰岛素 LADA 尽量改用胰岛素尽量改用胰岛素磺脲类药物失效的处理改用另一种第二代磺脲类药物21口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类22非磺脲类药物作用机理非磺脲类药物作用机理那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2K+通道关闭通道关闭 胰岛素释放胰岛素释放非磺脲类药物作用机理那格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药23非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂 （餐时血糖调节剂）（餐时血糖调节剂）与磺脲类的相似点：与磺脲类的相似点：有促进胰岛素分泌的作用有促进胰岛素分泌的作用 主要特点：主要特点：快速促进胰岛素分泌快速促进胰岛素分泌 与磺脲类的区别是：与磺脲类的区别是：药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。非磺脲类胰岛素促泌剂 （餐时血糖调节24品种及剂量品种及剂量瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙，（诺和龙，Novonorm,Repaglinide)Novonorm,Repaglinide)0.5-2mg 3/0.5-2mg 3/日日那格列奈那格列奈（唐力，（唐力，Nateglinide,A-1466Nateglinide,A-1466）30-180mg 3/30-180mg 3/日日 餐前即刻口服，餐前即刻口服，不进餐不服药不进餐不服药品种及剂量瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repagli25药代动力学药代动力学 瑞格列奈瑞格列奈血糖峰值：血糖峰值：3030分钟左右分钟左右半半 衰衰 期：期：30-6030-60分钟分钟血浆胰岛素水平升高：餐后血浆胰岛素水平升高：餐后30-9030-90分钟分钟餐后血糖下降开始时间：餐后血糖下降开始时间：4545分钟分钟持续时间：约持续时间：约4 4小时小时药代动力学 瑞格列奈26特点特点避免避免2424小时连续刺激胰岛素分泌小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为低血糖较少，为2.4%2.4%，一般不产生夜间低血糖一般不产生夜间低血糖体重增加不明显体重增加不明显特点27轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在一可以在“肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者中安全使用口服药物中安全使用口服药物轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用92%经粪胆途径排出28口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类29双胍类药物的作用机制双胍类药物的作用机制 双胍类双胍类通过抑制肝糖原异生及分解减少肝糖输出增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用增加糖的无氧酵解 抑制肠道对葡萄糖的吸收速率制剂制剂苯乙双胍二甲双胍（MET）MET血糖血糖 糖异生糖异生MET糖原分解糖原分解葡萄糖葡萄糖淀粉淀粉MET葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖摄取葡萄糖摄取（肌肉）（肌肉）MET糖酵解糖酵解糖原糖原+葡萄糖产生葡萄糖产生（肝脏）（肝脏）葡萄糖吸收葡萄糖吸收（肠道）（肠道）+双胍类药物的作用机制 双胍类MET血糖糖异生MET糖原分30二甲双胍适应症二甲双胍适应症2 2型糖尿病，肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；型糖尿病，肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；磺脲类继发性效差的磺脲类继发性效差的2 2型糖尿病改用或加用此药；型糖尿病改用或加用此药；1 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。岛素用量。二甲双胍适应症2型糖尿病，肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；31双胍类（双胍类（BiguanidesBiguanides）苯乙双胍（降糖灵）苯乙双胍（降糖灵）我国以往采用，目前已较少应用，我国以往采用，目前已较少应用，应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲双胍（格华止，美迪康，迪化糖定）二甲双胍（格华止，美迪康，迪化糖定）为目前国际、国内主要应用的双胍类，为目前国际、国内主要应用的双胍类，引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕。应警惕。双胍类（Biguanides）苯乙双胍（降糖灵）32二甲双胍用药方法二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次开始时用小剂量，每次250mg250mg日服日服2 23 3次，餐中服次，餐中服告知病人有可能出现消化道反应，告知病人有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失；经一段时间有可能减轻、消失；按需逐渐调整剂量，每日以按需逐渐调整剂量，每日以2000mg2000mg为度；为度；老年人减量。老年人减量。二甲双胍用药方法开始时用小剂量，每次250mg33二甲双胍副作用二甲双胍副作用最常见的为胃肠道反应最常见的为胃肠道反应口干苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹胀；口干苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹胀；最严重的为乳酸性酸中毒最严重的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。肾功能减退、老年人等情况应加警惕。偶有过敏反应偶有过敏反应 皮肤红斑、荨麻疹等。皮肤红斑、荨麻疹等。二甲双胍副作用最常见的为胃肠道反应34二甲双胍治疗的禁忌症二甲双胍治疗的禁忌症l肾功能下降，血肌酐男性肾功能下降，血肌酐男性1.5mg/dl（132 umol/L），女性），女性1.4mg/dl（123 umol/L）。l需要药物治疗的充血性心力衰竭。需要药物治疗的充血性心力衰竭。l年龄年龄80岁。岁。l肝脏疾患。肝脏疾患。l长期酗酒者。长期酗酒者。l脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病。脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病。l静脉注射造影剂期间。静脉注射造影剂期间。JOSLIN糖尿病学第糖尿病学第14版版二甲双胍治疗的禁忌症肾功能下降，血肌酐男性1.5mg/dl35双胍类药物临床适应征双胍类药物临床适应征临床应用适应征：临床应用适应征：T2DM，超重超重/肥胖者的一线用药肥胖者的一线用药 IGT T1DM：在胰岛素基础上用：在胰岛素基础上用 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征 代谢综合征代谢综合征双胍类药物临床适应征临床应用适应征：36双胍类禁忌症双胍类禁忌症禁用于禁用于:l DM 急性并发症急性并发症l心衰、肝肾功能不全、缺氧状态心衰、肝肾功能不全、缺氧状态l孕妇和哺乳期妇女孕妇和哺乳期妇女l线粒体糖尿病（抑制线粒体氧化还原）线粒体糖尿病（抑制线粒体氧化还原）l老年患者慎用老年患者慎用l使用静脉碘造影剂前停用使用静脉碘造影剂前停用双胍类禁忌症禁用于:37口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类38 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂淀粉淀粉 多糖多糖 单糖单糖（葡萄糖、果糖）（葡萄糖、果糖）血液血液主要作用：主要作用：抑制抑制糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳。餐后血糖曲线比较平稳。糖苷酶糖苷酶 淀粉酶淀粉酶 （小肠上段）（小肠上段）糖苷酶抑制剂糖苷酶 淀粉酶 （小肠上段）39-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双40剂量及用法剂量及用法1.1.拜唐苹（阿卡波糖，拜唐苹（阿卡波糖，AcarboseAcarbose）50-100mg 3/50-100mg 3/日日2.2.倍欣（伏格列波糖，倍欣（伏格列波糖，Voglibose)Voglibose)0.2-0.3mg 3/0.2-0.3mg 3/日日餐前即刻或吃第一口饭时嚼服餐前即刻或吃第一口饭时嚼服剂量及用法1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose）41不良反应不良反应1.1.腹胀、胀气、腹泻、排气过多腹胀、胀气、腹泻、排气过多2.2.一般不产生低血糖一般不产生低血糖3.3.与与SUSU、胰岛素联用产生低血糖时、胰岛素联用产生低血糖时4.4.口服葡萄糖或静注葡萄糖口服葡萄糖或静注葡萄糖不良反应腹胀、胀气、腹泻、排气过多42葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂副作用和使用注意副作用和使用注意 1.第一口第一口饭同时饭同时嚼服嚼服，不吃饭不服，不吃饭不服 2.联合用药出现低血糖时，必须用联合用药出现低血糖时，必须用葡萄糖葡萄糖纠正纠正 3.胃肠道反应胃肠道反应小剂量小剂量开始，逐渐加量开始，逐渐加量 4.不能与不能与消化酶消化酶同服同服 5.饮食中应有一定量的饮食中应有一定量的碳水化合物碳水化合物葡萄糖苷酶抑制剂副作用和使用注意43口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.DPP-IV6.DPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类44噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：噻格列酮：19821982年（日本），降血糖，减肥年（日本），降血糖，减肥2.2.曲格列酮：曲格列酮：19971997年年FDAFDA批准批准 2000 2000年年3 3月月FDAFDA停用（肝毒性作用）停用（肝毒性作用）3.3.罗格列酮罗格列酮（文迪雅，（文迪雅，AvandiaAvandia），），1999 1999年年FDAFDA批准批准4.4.吡格列酮吡格列酮（艾汀，（艾汀，ActosActos）1999 1999年年FDAFDA批准批准噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）1.噻格列酮：1982年（日45噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Cusi,1999uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪合成脂肪合成uu 脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出uu leptin leptin 和和和和 TNF-a TNF-a 活性活性活性活性 血浆血浆血浆血浆 FFA FFAMuscle肌肉肌肉肌肉肌肉 葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生保护保护保护保护 细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能 -细胞细胞细胞细胞肝脏肝脏肝脏肝脏脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞激活激活PPARPPAR受体受体 GLUT-4制剂-曲格列酮-罗格列酮-吡格列酮 I R 糖、脂毒性糖、脂毒性噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷Cusi,1999 胰岛素46噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物的适应症及效果的适应症及效果治疗治疗2 2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；合用；降低空腹及餐后血糖；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低单独应用可降低HbA1cHbA1c约约1 1，与其他降血糖药，与其他降血糖药合用，合用，HbA1cHbA1c下降更多。下降更多。噻唑烷二酮类药物的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺47罗格列酮副作用及禁忌症罗格列酮副作用及禁忌症常见副作用为头痛、头晕、常见副作用为头痛、头晕、水肿水肿等。等。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能可增加心脏负荷心功能患者禁忌使用患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少起效较慢，起效较慢，2-3周后血糖开始下降周后血糖开始下降多囊卵巢者使用，可能受孕多囊卵巢者使用，可能受孕罗格列酮副作用及禁忌症常见副作用为头痛、头晕、水肿等。48噻唑烷二酮类药物与水肿噻唑烷二酮类药物与水肿l几个大型临床试验发现：应用几个大型临床试验发现：应用RGZRGZ和和PGZPGZ水肿发水肿发生率为生率为3.03.07.5%7.5%，而安慰剂或其它口服降糖药，而安慰剂或其它口服降糖药组为组为1.01.02.5%2.5%l当当TZDTZD与胰岛素合用时水肿发生率为与胰岛素合用时水肿发生率为14.714.715.3%,15.3%,而单用胰岛素组为而单用胰岛素组为5.45.47.0%7.0%lTZDTZD相关性水肿为剂量依赖性，常发生于合用胰相关性水肿为剂量依赖性，常发生于合用胰岛素的病人。岛素的病人。Mudaliar S,et al.Endocr Pract.2003,9:406-416噻唑烷二酮类药物与水肿几个大型临床试验发现：应用RGZ和PG49水肿的病理机制水肿的病理机制 主要发生机制是主要发生机制是TZDTZD激活肾集合管的过激活肾集合管的过氧化物酶体增殖物激活受体氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR(PPAR），），使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水使醛固酮依赖的钠转运通道激活，从而使水钠重吸收增加，导致周围性水肿。钠重吸收增加，导致周围性水肿。中国医学论坛报，2007-9-6：C7水肿的病理机制 主要发生机制是TZD激活肾集合管的50水肿的处理水肿的处理l观察观察l加用利尿剂加用利尿剂 如醛固酮拮抗剂（螺内酯）可使水肿消退；如醛固酮拮抗剂（螺内酯）可使水肿消退；氢氯噻嗪氢氯噻嗪l减少减少TZDTZD剂量剂量l必要时停用必要时停用TZDTZDl低盐饮食；低盐饮食；Niemeyer NV.Pharmacotherapy.2002,22:924929中国医学论坛报，2007-9-6：C7水肿的处理观察Niemeyer NV.Pharmacothe51马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮分分类类通用名通用名常用常用商品名商品名规格规格(mg/(mg/片片常常用用剂剂量量范范围围(非非最最大大剂剂量量)请请注注意意个体化个体化主主要要不不良良反应反应格格列列酮酮类类罗格列酮罗格列酮文迪亚文迪亚4 4每每次次1 12 2片片;1;1日日1 1次次体体 重重 增增 加加、水水肿肿、增增加加心心衰衰发发生的危险生的危险吡格列酮吡格列酮艾汀艾汀艾可拓艾可拓1515每每次次1 12 2片片;1;1日日1 1次次马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮分类通用名常用规格常用剂量范围(52口服降糖药的种类口服降糖药的种类1.1.磺脲类磺脲类2.2.2.2.非磺脲类胰岛素促泌非磺脲类胰岛素促泌剂剂3.3.3.3.双胍类双胍类4.4.4.-4.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂5.5.5.5.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂6.6.6.6.DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂口服降糖药的种类磺脲类53GLP1的降糖机理l胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽(GLP-1)是营养物质进入胃肠道后刺激是营养物质进入胃肠道后刺激胃肠道所产生的肠促胰岛素中的一种。食物进入十二胃肠道所产生的肠促胰岛素中的一种。食物进入十二指肠后，小肠的指肠后，小肠的L细胞分泌细胞分泌GLP-1，其具有刺激胰岛素，其具有刺激胰岛素分泌的功能。分泌的功能。GLP-1可以被体内的二肽基肽酶可以被体内的二肽基肽酶（DPP ）分解，半衰期分钟）分解，半衰期分钟GLP1的降糖机理胰高血糖素样肽(GLP1)是营养物质进54以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPPIV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性G GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶酶抑制抑制剂剂DPP-4 酶酶GLPGLP-1 类类似物似物以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPPIV=dipe55DPP抑制剂l该药通过抑制该药通过抑制DPP-，延长内源性，延长内源性GLP-1的半的半衰期，每日口服一次，就可保持衰期，每日口服一次，就可保持GLP-1的浓度，的浓度，达到相应的药理作用达到相应的药理作用lSitangliptin(Januva)于年经于年经批准，在美国上市用于型糖尿病禁用批准，在美国上市用于型糖尿病禁用于型糖尿病和有糖尿病酮症酸中毒的病人于型糖尿病和有糖尿病酮症酸中毒的病人DPP抑制剂该药通过抑制DPP，延长内源性GLP156饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类或或格列奈类（两者之一）、格列奈类（两者之一）、-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂加用胰岛素加用胰岛素非超重患者非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI57饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类 或格列奈类或格列奈类（两者之一）、（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素超重超重肥胖患者肥胖患者3个月后个月后HbA1c6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%BMI24中国糖尿病治疗防治指南中国糖尿病治疗防治指南-2007饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用胰岛素超58 单一药物不能满意控制血糖单一药物不能满意控制血糖 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短不同作用机理的药物可以联合，扬长避短 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物 考虑费用考虑费用效果因素效果因素2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则 单一药物不能满意控制血糖2型糖尿病联合疗法的原则59口服药物的联合应用口服药物的联合应用促进胰岛素分泌制剂促进胰岛素分泌制剂 （磺酰脲类、餐时血糖调节剂磺酰脲类、餐时血糖调节剂）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类口服药物的联合应用促进胰岛素分泌制剂 607698HbA1c(%)10OAD monotherapyDietOAD combinationOAD+basal insulinOAD monotherapyuptitrationDuration of diabetes OAD+multiple dailyinsulin injections常规续贯治疗不利于血糖达标7698HbA1c(%)10OAD DietOAD OAD61OAD+basal insulinOAD+multiple daily insulin injectionsDietOAD monotherapyOAD combinationsOADs uptitrationDuration of diabetes 7698HbA1c(%)10早期联合治疗更利于血糖达标OAD+basal insulinOAD+multi62磺脲类药物降糖疗效确切磺脲类药物降糖疗效确切磺脲类药物降糖疗效确切磺脲类药物降糖疗效确切干预措施干预措施HbA1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰岛素1.5-3.5GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 2008磺脲类药物降糖疗效确切干预措施HbA1C下降幅度()磺脲类63总结糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症l药物治疗是糖尿病治疗策略的五驾马车之一药物治疗是糖尿病治疗策略的五驾马车之一l口服降糖药的选择要注意有效性、安全性、耐口服降糖药的选择要注意有效性、安全性、耐受性和经济效益受性和经济效益l抗糖尿病的药物治疗要注意个体化抗糖尿病的药物治疗要注意个体化l糖尿病的治疗提倡早期联合治疗糖尿病的治疗提倡早期联合治疗总结糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症64谢谢65