白三烯与呼吸系统疾病课件

白三烯与呼吸系统疾病白三烯与呼吸系统疾病白三烯与呼吸系统疾病白三烯与呼吸系统疾病1目录目录contents01白三烯的发现与合成白三烯的发现与合成02白三烯与哮喘白三烯与哮喘03白三烯与过敏性鼻炎白三烯与过敏性鼻炎04白三烯与气道重塑白三烯与气道重塑05ICS不能降低白三烯水平不能降低白三烯水平目录01白三烯的发现与合成02白三烯与哮喘03白三烯与过敏性201白三烯的发现与合成白三烯的发现与合成l白三烯的发现白三烯的发现l白三烯的合成白三烯的合成l白三烯受体拮抗剂的研发白三烯受体拮抗剂的研发01白三烯的发现与合成白三烯的发现301“慢反应物质慢反应物质”的发现的发现1930年代，生理学家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部观察到“慢反应物质”（Slow reactingsubstance，SRS）180年前年前1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中发现了一种相似的物质，称为“过敏反应的慢反应物质（SRS-A）”150年前年前1970年代，Samuelsson等人确定了SRS-A的结构，并命名为“白三烯”（Leukotriene，LT）140年前年前1.Young,R.N.(2012)Discovery and Development of Montelukast(Singulair),in Case Studies in Modern Drug Discovery and Development(eds X.Huang and R.G.Aslanian),John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch8 2.Henderson WR Jr.Ann Interm Med.1994;121:684-697Leukotriene C4(LTC4)2Leukotriene D4(LTD4)2Leukotriene E4(LTE4)201“慢反应物质”的发现1930年代，生理学家Feldber401“白三烯白三烯”的发现获得诺贝尔奖的发现获得诺贝尔奖l1982年，诺贝尔生理学/医学奖被授予Sune K.Bergstrm、Bengt I.Samuelsson和John R.Vane，以表彰包括白三烯*在内的“前列腺素和有关的生物活性物质”的发现1,2Sune K.BergstrmBengt I.SamuelssonJohn R.Vane1.http:/www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/press.html2.https:/www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/*白三烯属于前列腺素家族01“白三烯”的发现获得诺贝尔奖1982年，诺贝尔生理学/医501“白三烯白三烯”的合成获得诺贝尔奖的合成获得诺贝尔奖l1990年，诺贝尔化学奖被授予Elias James Corey，以表彰他在生物合成理论和方法学中的贡献1lCorey的研究涉及医学上最重要的合成是对花生四烯酸类如白三烯白三烯、前列腺素、前列环素和血栓素的合成21.http:/www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/2.http:/www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/press.htmlElias James Croey01“白三烯”的合成获得诺贝尔奖1990年，诺贝尔化学奖被授601白三烯的生物合成白三烯的生物合成Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs:LTC4,LTD4,LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白细胞磷脂花生四烯酸转运体转运体细胞质细胞核生物学反应激酶活化内皮细胞Ca2+增加cAMP减少半胱氨酰白三烯齐留通孟鲁司特扎鲁司特普鲁司特抗原免疫复合物交叉结合的IgE细菌补体细胞因子渗透性激发污染刺激01白三烯的生物合成Peters-Golden M,et 701白三烯的种类白三烯的种类Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不稳定LTB4和CysLTs的前体其他CysLTs的前体最强的最强的气道平气道平滑肌收滑肌收缩作用缩作用LTE4终产物尿中测得CysLTs半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯水解aa LTA4水解酶：使LTA4水解为LTB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽结合物和LTA4结合形成LTC4LTB4粒细胞趋化因子化学动力物质LTC4合成酶b01白三烯的种类Peters-Golden M,et al801白细胞中白三烯合成和受体的表达白细胞中白三烯合成和受体的表达Peters-Golden M,et al.N Engl J Med 2007;357:1841-54细胞类型合成能力受体表达LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒细胞+-+巨噬或单核细胞+嗜酸性粒细胞-+嗜碱性粒细胞-+-+肥大细胞+B淋巴细胞-ND+NDCD4T淋巴细胞-+NDCD8T淋巴细胞-+NDND树突细胞+ND造血祖细胞-ND+NDnotdetermined(ND)未定01白细胞中白三烯合成和受体的表达Peters-Golden901CysLT1受体的分布受体的分布Pluripotent Hemopoietic Stem Cell：多能造血干细胞William Busse.Chest 2005;127;1312-132601CysLT1受体的分布Pluripotent Hemop1001白三烯相关的疾病白三烯相关的疾病白三烯相关的疾病过敏性疾病哮喘哮喘*、过敏性鼻炎、过敏性鼻炎*、鼻窦炎、变应性皮炎、荨麻疹纤维化疾病哮喘气道重塑哮喘气道重塑、肺移植后闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、硬皮病、石棉症其他肺综合征急性肺损伤或成人呼吸窘迫综合征、病毒性细支气管炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、COPD、囊性纤维化和其他原因导致的支气管扩张、支气管肺发育不良其他局部炎症性疾病关节炎（包括骨关节炎和痛风）、肾小球肾炎、间质性膀胱炎、牛皮癣、炎性肠病系统性炎症性疾病风湿性关节炎、血管炎、移植排斥肿瘤实体瘤（包括黑色素瘤、间皮瘤、胰腺癌、肺癌、食道癌、前列腺癌和结肠癌）、白血病、淋巴瘤心血管疾病动脉粥样硬化、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高压、败血症*FDA获批适应症Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5401白三烯相关的疾病白三烯相关的疾病过敏性疾病哮喘*、过敏性1101白三烯受体拮抗剂的研发过程白三烯受体拮抗剂的研发过程1970年代末，默沙东开始研发年代末，默沙东开始研发“白三烯受体拮抗剂（白三烯受体拮抗剂（LTRA）”白三烯受体尚未被纯化和克隆，生物测评通量低、稳定性很差白三烯受体尚未被纯化和克隆，生物测评通量低、稳定性很差第一代第一代LTRA第二代第二代LTRA第三代第三代LTRA1980年代初，MSD获得有说服力的临床前POC数据进入临床后未达到预期终点受体占有率不够，无法产生预期的药效1989年，为期6月的临床药效试验，预期的效果都达标但出现“肝肿大”副作用1991年，第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药再次进入临床试验口服剂量从2毫克到800毫克都没有发现副作用，而有效的口服剂量只要4到10毫克左右，安全指数高在儿科临床研究中，咀嚼剂型也显示良好疗效和安全性，不影响婴儿的生长速率01 白三烯受体拮抗剂的研发过程1970年代末，默沙东开始研1202白三烯与哮喘白三烯与哮喘l白三烯的致病机制白三烯的致病机制l白三烯受体拮抗剂的作用机制白三烯受体拮抗剂的作用机制02白三烯与哮喘白三烯的致病机制1302感冒感冒病毒病毒运动运动变应原变应原触发触发触发触发触发触发常见哮喘症状常见哮喘症状:呼吸困难呼吸困难喘息喘息咳嗽咳嗽胸闷胸闷 症状症状气道炎症气道炎症GINA 2016Papadopoulos NG,et al.Allergy.2012;67(8):976-997.气道炎症是导致哮喘症状的根本原因气道炎症是导致哮喘症状的根本原因02感冒运动变应原触发触发触发常见哮喘症状:症状气道炎1402白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应树突细胞抗原递呈抗原肺骨髓介质释放组胺白三白三烯烯肥大细胞毛细血管血浆增加平滑肌张力粘液层气道上皮白三烯白三烯、细胞因子、趋化因子迟发相反迟发相反应：应：气道炎症、损伤、高反应上皮损伤粘液过多骨髓中嗜酸性粒细胞生成嗜酸性粒细胞 粘附持续性向肺和气道移行Th0 CD4+T CellTh1 CD4+T CellTh2 CD4+T CellIL-4,IL-6IL-13B细胞IgE速发相速发相反应：反应：支气管痉挛IL-3GM-CSFIL-502白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应树突抗原递呈抗原肺骨髓1502嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最强的细胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的调控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延长EOS存活、活化EOS骨髓祖细胞生长和分化生长和分化白介素-5嗜酸性粒细胞血液滚动滚动选择素粘附粘附移行移行整合素内皮细胞组织肥大细胞组织细胞白三烯白三烯趋化因子化学趋化作用白介素-3白介素-5存活和活化存活和活化细胞外基质T细胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒细胞Rothenberg.N Enl J Med.1998 May 28;338(22):1592-600.02嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用GM-CSF：粒细胞1602GM-CSF：granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子Eo/B CFU：Eosinophil-basophil colony-forming unit，嗜酸粒细胞-嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC：Nonadherent mononuclear cell，非粘附单核细胞LTRA调节外周血祖细胞生成调节外周血祖细胞生成一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：外周血外周血GM-CSF刺激的刺激的Eo/BCFU生成生成（每（每106NAMC，n=10）：）：0.01mol/LLTD4组vs稀释剂组（p=0.045）0.1mol/LLTD4组vs稀释剂组（p=0.04）加用孟鲁司特可以显著抑制（加用孟鲁司特可以显著抑制（vs0.01mol/LLTD4组组）：）：1mol/L(P=0.01)10mol/L(P=0.028)50mol/L(P=0.03）*P0.05vs0mol/LLTD4P0.05vs0mol/L孟鲁司特Braccioni F,et al.J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101LTD4协同协同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用刺激外周血嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用02GM-CSF：granulocyte-macropha1702LTRA调节骨髓祖细胞生成调节骨髓祖细胞生成一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：Braccioni F,et al.J Allergy Clin Immunol.2002 Jul;110(1):96-101Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒细胞-嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附单核细胞*P0.05vs0mol/LLTD4P0.05vs0mol/L孟鲁司特骨髓骨髓IL-5刺激的刺激的Eo/B CFU生成（每生成（每0.25106 NAMC，n=9）：）：0.1mol/L LTD4组 vs 稀释剂组（p=0.01）加用孟鲁司特可以显著抑制：加用孟鲁司特可以显著抑制：1mol/L(P=0.001)10mol/L(P=0.002)50 mol/L(P=0.004）LTD4协同协同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用刺激骨髓嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用02LTRA调节骨髓祖细胞生成一项稀释剂对照、盲法计数的体外1802白三烯和细胞因子相互作用白三烯和细胞因子相互作用Peters-Golden M,et al.N Engl J Med 2007;357:1841-5402白三烯和细胞因子相互作用Peters-Golden M 1902半胱氨酰白三烯在呼吸道组织中的作用半胱氨酰白三烯在呼吸道组织中的作用Hay DWP et al.Trends Pharmacol Sci 16:304-309,1995.02半胱氨酰白三烯在呼吸道组织中的作用Hay DWP et 2002CysLT是哮喘的关键介质之一是哮喘的关键介质之一介质作用趋化因子具有在气道中募集炎症细胞的重要作用；主要由气道上皮细胞表达。CCL11（嗜酸性粒细胞活化趋化因子）选择性作用于嗜酸性粒细胞，而CCL17和CCL22募集Th2细胞。半胱氨酰白三半胱氨酰白三烯烯主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生；强效的致支气管收缩和促炎因子；唯一的一主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生；强效的致支气管收缩和促炎因子；唯一的一类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质。类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质。细胞因子协调哮喘的炎症反应，决定其严重程度。重要的细胞因子有：IL-1和TNF-可以放大炎症反应；GM-CSF可以促进气道中嗜酸性粒细胞存活；Th2-来源细胞因子：IL-5使嗜酸性粒细胞分化和存活，IL-4对Th2细胞分化和IgE表达有重要作用，IL-13作用于IgE表达。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗体提示有很小的治疗获益。组胺由肥大细胞释放，组胺可使气管收缩以及产生炎症反应。然而，因为其有限的疗效、副作用以及显著的耐药性，抗组胺治疗在哮喘治疗中几乎没有作用。一氧化氮强效的血管扩张剂，主要由气道上皮细胞中活化的诱导型一氧化氮合酶产生。因为呼出气NO和嗜酸性粒细胞气道炎症相关，故正在进行其对于监测哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大细胞产生的支气管收缩剂。参与Th2细胞在气道中的募集作用。GINA 2016 Appendix(Chapter3 P19)02CysLT是哮喘的关键介质之一介质作用趋化因子具有在气道2102白三烯受体拮抗剂的作用机制白三烯受体拮抗剂的作用机制白三烯受体拮抗剂（LTRA）是非激素类抗炎药非激素类抗炎药半胱氨酰白三烯（CysLTs）是哮喘和过敏性鼻炎（AR）的病理生理中的炎症介质和调节因子，是关键的治疗靶点，CysLTs可以调节造血祖细胞生成、嗜酸性粒细胞在炎症组织募集和存可以调节造血祖细胞生成、嗜酸性粒细胞在炎症组织募集和存活、细胞因子和趋化因子的活性、呼出气活、细胞因子和趋化因子的活性、呼出气NO的数量、平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖的数量、平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖LTRA可以通过阻断CysLTs的活性减少哮喘和AR的过敏性炎症，产生广泛的临床效应Busse W,et al.Chest.2005 Apr;127(4):1312-26.LTRA可以显著抑制吸入过敏原诱发的速发相和迟发相哮喘反应02白三烯受体拮抗剂的作用机制白三烯受体拮抗剂（LTRA）是2202LTRA降低哮喘患者降低哮喘患者EOS水平水平Adult Persistent AsthmaPersistent Asthma in Pediatric Patients成人持续性哮喘成人持续性哮喘LTRA显著降低血液、肺泡灌洗液和痰显著降低血液、肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒细胞水平中嗜酸性粒细胞水平Busse W,et al.Chest.2005 Apr;127(4):1312-26.儿童持续性哮喘儿童持续性哮喘LTRA显著降低哮喘患儿血中嗜酸性显著降低哮喘患儿血中嗜酸性粒细胞水平粒细胞水平02LTRA降低哮喘患者EOS水平Adult Persist2302LTRA降低血中降低血中EOS水平水平Reiss TF,et al.Arch Intern Med.1998;158(11):1213-1220.一项纳入681例成人慢性哮喘患者的随机、双盲、3阶段、安慰剂对照的平行分组研究*p5%。支气管扩张剂沙丁胺醇（200mg）可以改善FEV115%。轻度哮喘：FEV1/预计值为60-85%。哮喘是稳定的，入组前1月内没有急性发作，入组前3个月内没有住院治疗。02LTRA降低痰和血中EOS水平n=16n=204周治疗后2502LTRA降低哮喘儿童血中降低哮喘儿童血中EOS水平水平Knorr B,et al.JAMA.1998;279:1181-1186 一项纳入336例哮喘患儿的8周、多中心、随机、双盲研究6-14岁慢性哮喘患儿FEV1/预计值为50-85%分组，用药8周：睡前服用孟鲁司特咀嚼片5mg安慰剂p=0.02外周血外周血EOS336例6-14岁哮喘患儿。FEV1/预计值为50-85%，吸入激动剂后FEV1改善15%，最低程度的日间症状和每日激动剂使用。使用ICS每日治疗：孟鲁司特组39%，安慰剂组33%。02LTRA降低哮喘儿童血中EOS水平Knorr B,et2602LTRA降低哮喘患儿降低哮喘患儿FENOBratton DL,et al.1999 Dec;28(6):402-7基线值孟鲁司特4周洗脱期4周30%p0.01一项纳入12例轻中度持续性哮喘患儿的研究6-11岁有轻中度稳定哮喘病史的患儿，其他方面健康无病史。入组标准：在14天导入期至少7天存在症状需要使用激动剂治疗，气道可逆（FEV1改善12%），FEV1/预计值60-85%。02LTRA降低哮喘患儿FENOBratton DL,et 2702LTRA+ICS可降低可降低FeNOGroupA：1st布地奈德（BD）200gbid，2ndBD400gbidGroupB：1stBD200gbid+福莫特罗（FM）9g/d，2ndBUD200gbid+孟鲁斯特5mg/dGroupC：1stBUD200gbid+孟鲁斯特5mg/d，2ndBUD200gbid+福莫特罗9g/dGroupD：BUD400gbid用药2个月Miraglia del Giudice M,et al.Respir Med.2007 Aug;101(8):1809-13.一项入组48例未使用过激素的过敏性哮喘患儿研究：T0T1T2A.BD 400/80039.92.928.33.225.33.8B.BD 400+FM/BD 400+MK383.724.83.218.13.7*C.BD 400+MK/BD 400+FM38.74.3193.8#25.23.9D.BD 800/80041.14.5274.527.74.7布地奈德布地奈德+孟鲁斯特治疗阶段孟鲁斯特治疗阶段FeNO值最低值最低*P0.01vsGroupBT1,#P0.05vsGroupCT2T1：治疗1个月，T2：治疗2个月02LTRA+ICS可降低FeNOGroup A：1st 布2803白三烯与过敏性鼻炎白三烯与过敏性鼻炎l白三烯在白三烯在AR发病中的作用发病中的作用l中国中国AR指南推荐指南推荐LTRA为一线治疗为一线治疗l哮喘伴哮喘伴AR的治疗的治疗03白三烯与过敏性鼻炎白三烯在AR发病中的作用2903白三烯参与白三烯参与AR的速发相和迟发相的速发相和迟发相1.Kay AB.N Engl J Med.2001 Jan 4;344(1):30-7.2.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.组胺、白三烯白三烯、血小板活化因子膜结合IgEIL-5IL-4过敏原MHC型分子T细胞受体IgE生成IL-4IL-5组胺释放因子神经肽神经营养因子神经肽组胺脂质细胞因子基本蛋白白三烯白三烯血小板活化因子急性过敏反应喘息荨麻疹喷嚏、鼻涕、喷嚏、鼻涕、结膜炎慢性过敏反应喘息加重持续的鼻持续的鼻塞塞湿疹肥大细胞肥大细胞B细胞嗜酸性粒细胞树突细胞Th2AR的发病机制203白三烯参与AR的速发相和迟发相1.Kay AB.N3003Peters-Golden M,et al.Clin Exp Allergy.2006;36(6):689-703.Holgate ST,et al.Nat Rev Drug Discov.2003;2(11):902-914.半胱氨酰白三烯是鼻部变应反应中重要的炎性介质半胱氨酰白三烯是鼻部变应反应中重要的炎性介质03Peters-Golden M,et al.Clin31032015中国中国AR指南：指南：LTAR为为AR的一线治疗药物的一线治疗药物LTRA改善鼻塞的效果优优于于第第二二代代口口服服抗组胺药抗组胺药LTRA有效缓解 喷嚏喷嚏 和和 流涕流涕 症状对鼻用糖皮质激素治疗后鼻部症状(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考虑联合应用白三烯受体拮抗剂安全性良好药物种类给药方式临床治疗推荐程度糖皮质激素鼻用一线用药推荐使用口服二线用药酌情使用第二代抗组胺药口服一线用药推荐使用鼻用一线用药推荐使用白三烯受体拮抗剂口服一线用药推荐使用肥大细胞膜稳定剂口服二线用药酌情使用鼻用二线用药酌情使用减充血剂鼻用二线用药酌情使用抗胆碱药鼻用二线用药酌情使用中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组,中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2016;51(1):1-17.032015中国AR指南：LTAR为AR的一线治疗药物LTR3203多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎约约80%80%的哮喘患者伴有过敏性鼻炎单纯哮喘单纯过敏性鼻炎过敏性鼻炎+哮喘Bousquet J et al.J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl 5):S147-S334.03多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎约80%的哮喘患者伴有过敏性鼻3303重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关Ponte EV,et al.Allergy.2008;63(5):564-9.14121086420OR随访期内急诊就诊哮喘未得到控制无鼻炎轻度鼻炎中重度鼻炎1.93.831.2312.6803重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关 Ponte E3403MONICA研究及亚组分析研究及亚组分析在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟鲁司特钠的疗效1.Respir Med.2010;104:644651 2.J Asthma.2010;47（9）:986993 03MONICA研究及亚组分析在ICS或ICS+LABA控制3503伴/不伴过敏性鼻炎的亚组中，添加使用孟鲁司特ACT评分改善的情况伴伴AR亚组亚组不伴不伴AR亚组亚组ACT评分：评分：在伴AR组和不伴AR组中，自基线期添加孟鲁司特至第12个月时，最小二乘平均ACT评分分别升高了6.4和4.71001.50.8ACT评分评分25(完全控制)1619(控制不佳)2024(控制良好)16(未控制)各各ACT分类的患者数，分类的患者数，%基线期（n=968）第3个月（n=863）第6个月（n=755）第12个月（n=517）第3个月（n=589）第6个月（n=530）第12个月（n=377）基线期（n=654）075502514.157.425.247.117.18.324.551.013.215.218.554.410.219.514.934.326.25.531.642.124.46.126.139.418.915.525.213.558.625.4J Asthma.2010;47（9）:986993.03伴/不伴过敏性鼻炎的亚组中，添加使用孟鲁司特ACT评分改3604白三烯与气道重塑白三烯与气道重塑l气道重塑的定义气道重塑的定义lCysLTs在气道重塑中的作用机制在气道重塑中的作用机制lLTRA可改善气道重塑可改善气道重塑04白三烯与气道重塑气道重塑的定义3704气道重塑的定义气道重塑的定义气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌上皮下区域的改变包括成纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质（ECM）蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大以上这些改变最终导致气道壁增厚以上这些改变最终导致气道壁增厚1.McAnulty RJ.Pulm Pharmacol Ther.2011 Oct;24(5):478-86.2.Lazaar AL,et al.Am J Med 2003;115:652-9.气道重塑气道重塑是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和/或组织学的一系列改变04气道重塑的定义气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生3804哮喘气道重塑哮喘气道重塑气道慢性炎症气道慢性炎症气道慢性炎症气道慢性炎症气道重塑气道重塑气道重塑气道重塑8.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志 2008,46:745-753.急性炎症急性炎症急性炎症急性炎症1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘气道重塑现象时间时间过敏原刺激后24h，气道重塑和气道炎症将同时发生气道重塑和气道炎症将同时发生现在观念：有炎症就有气道重塑有炎症就有气道重塑在哮喘的各个阶层各个阶层都有气道重塑发生，气道重塑是重度哮喘的主要特征主要特征Huber HL,et al.Arch Intern Med Exp 1922;30:689-760Kariyawasam HH,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:896-90404哮喘气道重塑气道慢性炎症气道重塑8.中华医学会儿科学分3904Montuschi P,et al.Drug Discov Today.2007 May;12(9-10):404-12.CysLTs在气道重塑中的作用机制在气道重塑中的作用机制肌成纤维组织沉积增加胶原沉积EOS趋化性活化减少凋亡增加粘液分泌血浆渗漏支气管狭窄平滑肌增生CysLTs have a pathophysiological role in asthma because they are potent bronchoconstrictors,increase AHR,mucus secretion and capillary permeability,cause eosinophil recruitment and activation,and decrease eosinophil apoptosis.CysLTs are also involved in airway remodeling,in that they promote myofibroblast accumulation and airway smooth muscle hyperplasia.04Montuschi P,et al.Drug Disc4004Busse W,et al.Chest.2005 Apr;127(4):1312-26.CysLTs在气道重塑中的作用机制在气道重塑中的作用机制重塑：CysLTs对于气道重塑的慢性作用或许比急性支气管狭窄作用更为重要。CysLTs增加肺成纤维细胞增殖。在小鼠腹腔巨噬细胞中，LTC4剂量依赖性刺激巨噬细胞衍生的的纤维生长因子；相反的，这种反应可以被LTRA抑制。CysLTs通过刺激成纤维细胞增加胶原合成促进肺纤维化。在大鼠成纤维细胞中，LTC4剂量依赖性的增加胶原合成而不依赖成纤维细胞增殖，这种增加可以被LTRA抑制。平滑肌增殖：CysLTs可以增加生长因子诱导的气道平滑肌增殖。在致敏小鼠中，卵清蛋白的刺激气道旁的平滑肌层，使其厚度增加2.1倍（p0.001）；孟鲁斯特可以减少80.1%的增殖反应（p0.001）。04Busse W,et al.Chest.2005 4104LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生Henderson WR Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med.2002 Jan 1;165(1):108-16.小鼠模型试验p0.001p0.001气道平滑肌厚度气道平滑肌厚度(m)05101520253035生理盐水n=5卵清蛋白n=7孟鲁司特/卵清蛋白n=7形态学分析显示，卵清蛋白致敏的小鼠气道平滑肌层是盐水对照组的2.1倍(p0.001)，而经过孟鲁司特治疗的致敏小鼠和未经治疗的小鼠相比，气道平滑肌层厚度减少了80.1%(p0.001)04LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生Hende4204LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生AW=airway;EP=epithelial cell;arrowheads indicate collagen deposition;arrows indicate airway mucus小鼠模型试验 Henderson WR Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 1;173(7):718-28.04LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生AW=ai4304LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道重塑抑制变应原诱导的小鼠气道重塑OVA=卵清蛋白；MK=孟鲁司特；DEX=地塞米松Henderson WR Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 1;173(7):718-28.04LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道重塑OVA=卵清蛋白；M4404LTRA地塞米松地塞米松VSHenderson WR Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 1;173(7):718-28.LTRA抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变04LTRA地塞米松VSHenderson WR Jr,e4504LTRA对气道重塑的影响对气道重塑的影响临床研究临床研究研究目的研究目的评估呼出气冷凝物（EBC）中CysLTs水平与气道重塑标记物网状基底膜（RBM）增厚的关系研究终点研究终点在ICS基础上使用LTRA的患儿中，EBC中CysLTs水平是否降低在支气管内活检中，检测EBC中CysLTs水平与RBM增厚的关系Lex C,et al.Respir Res.2006 Apr 7;7:63.04LTRA对气道重塑的影响临床研究研究目的Lex C,4604LTRA对气道重塑的影响对气道重塑的影响临床研究临床研究孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平研究结论：研究结论：在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中，EBC中CysLTs水平与RBM增厚相关未接受孟鲁司特治疗的患者中，EBC中CysLTs水平与RBM增厚显著相关（n=13,r=0.75,p=0.003）Lex C,et al.Respir Res.2006 Apr 7;7:63.RBM厚度（m）使用LTRA患者(n=14)未使用LTRA患者(n=15)p0.0104LTRA对气道重塑的影响临床研究孟鲁司特治疗可显著降47研究对象：20例病情稳定的轻度过敏性哮喘成人患者，平均FEV1为预计值的88%，患者在研究前6个月内未使用过白三烯调节剂或口服激素研究设计：2个中心的随机、双盲、平行、对照研究目的：评估孟鲁司特对低剂量变应原刺激（LDAC）后气道成肌纤维细胞的作用Kelly MM,et al.Chest.2006 Sep;130(3):741-53.LTRA对气道重塑的影响对气道重塑的影响临床研究临床研究04研究对象：20例病情稳定的轻度过敏性哮喘成人患者，平均FEV48LTRA抑制气道肌成纤维细胞增殖抑制气道肌成纤维细胞增殖安慰剂n=10孟鲁司特n=10研究结论：研究结论：8周孟鲁司特治疗可明显抑制过敏性哮喘气道重塑中重要的结构细胞数量的改变因此，孟鲁司特可能是改善哮喘患者气道重塑的有效治疗措施Kelly MM,et al.Chest.2006 Sep;130(3):741-53.04LTRA抑制气道肌成纤维细胞增殖安慰剂孟鲁司特研究结论：Ke4905ICS不能有效降低白三烯水平不能有效降低白三烯水平l口服泼尼松不能降低白三烯口服泼尼松不能降低白三烯lICS不能降低白三烯不能降低白三烯05ICS不能有效降低白三烯水平口服泼尼松不能降低白三烯5005糖皮质激素糖皮质激素对白三烯水平的影响对白三烯水平的影响Peters-golden M,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48传统观点认为糖皮质激素通过脂皮素-1抑制磷脂酶A2导致前列腺素和白三烯合成减少。这种观点受到很多挑战，GCS在5-脂氧合酶通路的多个位点有阴性和阳性的效应，正常或哮喘个体的体外研究显示GCS对白三烯水平很少或没有影响。05糖皮质激素对白三烯水平的影响Peters-golden 5105糖皮质激素无法抑制白三烯的合成糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞白三烯合成肺泡巨噬细胞肥大细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞单核细胞或减少无效增加Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-4805糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞白三烯合成肺泡巨噬细胞5205ICS不能降低尿液白三烯水平不能降低尿液白三烯水平支气管激发过敏原刺激收集尿液FP1000g安慰剂安慰剂14天天21天天14天天目的评估丙酸氟替卡松对过敏原引起的气管收缩、高反应性和尿液LTE4分泌升高的作用结果FP显著抑制过敏原引起的支气管收缩FP对过敏原刺激后尿液LTE4分泌没有显著影响OShaughnessy KM et al.Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.支气管激发过敏原刺激收集尿液05ICS不能降低尿液白三烯水平支气管激发FP 1000g5305ICS不能降低尿液白三烯水平不能降低尿液白三烯水平OShaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.18.7201612840尿LTE4排泄(ng/mmol肌酐)18.4安慰剂丙酸氟替卡松05ICS不能降低尿液白三烯水平OShaughnessy 5405口服泼尼松无法抑制体内白三烯水平口服泼尼松无法抑制体内白三烯水平目的目的研究口服泼尼松对哮喘患者体内白三烯水平的作用设计设计20个哮喘患者，过敏原激发后，服用药物干预药物：口服泼尼松（60mg*3天，40mg*3天，20mg*3天）的9天疗法或泼尼松60mg*7天疗法检测BAL和尿液中LTE4的水平结果结果口服泼尼松不能降低尿液和BAL中LTE4的水平Dworski R et al.Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.05口服泼尼松无法抑制体内白三烯水平目的Dworski R 5505口服泼尼松对尿口服泼尼松对尿LTE4排泄的影响排泄的影响aDworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.0.30.20.10Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)过敏原激发后过敏原激发前的基线值泼尼松前泼尼松后aap0.05vsbaselinen=1405口服泼尼松对尿LTE4排泄的影响aDworski R e5605口服泼尼松不能降低口服泼尼松不能降低BAL中白三烯水平中白三烯水平Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.n=14 BAL：bronchoalveolar lavage 肺泡灌洗液 05口服泼尼松不能降低BAL中白三烯水平Dworski R 5705糖皮质激素在气道炎症中对糖皮质激素在气道炎症中对CysLTs的作用的作用Peters-golden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48+糖皮质激素对于白三烯的生成和白三烯通路中酶类的表达的作用极其复杂。可以观察到不同的结果，依赖于不同的细胞类型和GCS给药方式是体内或体外。因为GCS可以抑制磷脂酶A2，但增加5-LO或FLAP的表达，在患者身上最终的效应取决于通路中哪个步骤是限速步骤。糖皮质激素也可以抑制COX-2，因为PGE2可以抑制白三烯的合成，GCS通过减少前列腺素，可以间接性放大白三烯合成。05糖皮质激素在气道炎症中对CysLTs的作用Peters-58总总 结结01白白三三烯烯的的研研究究历历史史悠悠久久，其其中中半半胱胱氨氨酰酰白白三三烯烯 （CysLTs）是是哮哮喘喘和和AR的的病病理理生生理理中中的的炎炎症症介介质质和和调调节节因因子子，参参与与过过敏敏反反应应的的速速发发相相和和迟迟发发相相，是是关关键键的的治疗靶点治疗靶点02CysLTs可可以以调调节节造造血血祖祖细细胞胞生生成成、嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞在在炎炎症症组组织织募募集集和和存存活活、细细胞胞因子和趋化因子的活性、呼出气因子和趋化因子的活性、呼出气NO的数量、平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖的数量、平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖03白白三三烯烯受受体体拮拮抗抗剂剂（LTRA）是是非非激激素素类类抗抗炎炎药药，通通过过阻阻断断CysLTs的的活活性性减减少少哮哮喘喘和和AR的的过过敏敏性性炎炎症症，产产生生广广泛泛的的临临床床效效应应；另另外外，LTRA也也可可改改善善气气道道重重塑塑04糖糖皮皮质质激激素素对对于于白白三三烯烯的的生生成成和和白白三三烯烯通通路路中中酶酶类类的的表表达达的的作作用用极极其其复复杂杂。研研究究证明证明ICS不能有效降低哮喘患者白三烯水平不能有效降低哮喘患者白三烯水平总 结 01白三烯的研究历史悠久，其中半胱氨酰白三烯 （59THANKYOU!THANK YOU!60谢谢观赏谢谢观赏谢谢观赏61