癫痫的药物治疗课件

癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗1抗癫痫药抗癫痫药临床应用苯巴比妥1912年苯妥英钠1938年扑痫酮1952年乙琥胺1958年卡马西平1963年丙戊酸钠1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癫痫药氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年左乙拉西坦1998年抗癫痫药抗癫痫药临床应用苯巴比妥1912年苯妥英钠1938年2抗癫痫药治疗目的l完全控制发作l无药物不良反应l提高生活质量抗癫痫药治疗目的完全控制发作3抗癫痫药物治疗的现状 抗癫痫药物治疗的现状 4应用抗癫痫药正规治疗后使80%的病人得以完全控制发作,其余20%寄希望于新抗癫痫药或考虑外科治疗。应用抗癫痫药正规治疗后使80%的病人得以完全控制发作,其余25抗癫痫药的药代动力学抗癫痫药的药代动力学6临床上以血浓度代表药代力学的结果临床上以血浓度代表药代力学的结果8抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间 药物药物 达峰时间达峰时间苯巴比妥苯巴比妥 1-3 1-3h(h(个体间变化较大个体间变化较大)苯妥英苯妥英 8-12 8-12h h扑痫酮扑痫酮 3 3h h乙琥胺乙琥胺 4 4h h卡马西平卡马西平 4-8 4-8h h丙戊酸丙戊酸 1-8 1-8h h氯硝西泮氯硝西泮 1-4 1-4h h氯巴占氯巴占 1-4 1-4h h氨己稀酸氨己稀酸 2 2h h拉莫三嗪拉莫三嗪 1-3 1-3h h托吡酯托吡酯 2 2h h左乙拉西坦左乙拉西坦 0 0、6-16-1、3 3h h非氨酯非氨酯 1-4 1-4h h加巴喷丁加巴喷丁 2-4 2-4h h奥卡西平奥卡西平 4-5 4-5h h噻加宾噻加宾 1 1h h抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间 药物 9抗癫痫药半衰期药物半衰期苯巴比妥75120h苯妥英钠742h(与浓度相关)扑痫酮58h(代谢物:苯巴比妥75120h)乙琥胺3060h卡马西平526h(个体间差异大)丙戊酸412h氯硝西泮2080h氯巴占1050h,(代谢物:N-去甲基氯巴占50h)氨已烯酸47h拉莫三嗪30h,与肝酶诱导剂合用15h,与丙戊酸合用60h托吡酯1823h左乙拉西坦68h非氨酯20h(1330h,与肝酶诱导剂合用时下降)加巴喷丁59h奥卡西平810h(代谢产物:单羟衍化物MHD)噻加宾3、84、9h抗癫痫药半衰期药物半衰期苯巴比妥75120h苯妥英钠74105半衰期 稳态血浓度5半衰期 稳态血浓度11抗癫痫药目标(有效)血浓度药物目标浓度(mg/L)苯巴比妥1540苯妥英钠1020扑痫酮512(代谢物苯巴比妥1540)乙琥胺40100卡马西平412丙戊酸40120拉莫三嗪220托吡酯912非氨酯200460奥卡西平1035氯巴占氯硝西泮2080ng/ml加巴喷丁左乙拉西坦噻加宾氨己烯酸抗癫痫药目标(有效)血浓度药物目标浓度(mg/L)苯巴比妥112一、癫痫药物治疗的指征癫痫的患病率为78左右,一般人群中3、5一生中有一次惊厥发作。惊厥发作癫痫癫痫是反复固定形式发作的脑病。如能够确诊为癫痫,应早期治疗。一、癫痫药物治疗的指征癫痫的患病率为78左右,一般人群中13首次癫痫发作的治疗首次癫痫发作的治疗14l积极治疗病因l尽一切估计去除诱因积极治疗病因15复发的危险l英国前瞻性研究564例首次发作后复发率复发的估计随观察时间延长而增加。观察至182周,78复发;6个月无发作为44,12个月无发作为32;18个月无发作为17。复发的危险英国前瞻性研究564例首次发作后复发率复发的估计随16病因不同复发的估计性不同病因不同复发的估计性不同17首次非热性发作后5080有第二次或更多次发作首次非热性发作后5080有第二次或更多次发作18开始用药前应向病人及其家属说明开始用药前应向病人及其家属说明:1、抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治“本”。2、开始用药不估计使发作马上消失,需要有调整剂量或改换其他药物的时间。3、至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。4、同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。5、应强调与诱发发作有关的因素:应幸免饮酒,应睡眠充足,不可过度兴奋。6、应遵从医嘱定时服药,假如希望变动药物剂量或品种应与医生讨论。开始用药前应向病人及其家属说明:1、抗癫痫药物治疗仅抑制发19二 选择抗癫痫药应考虑的因素 l频度l疗效l不良反应(特异性/过敏,急性与剂量相关,慢性对组织器官、代谢、认知不良反应,致畸性)l药代动力学特性l药物间相互作用l易于应用l患者的情况l价格二 选择抗癫痫药应考虑的因素 频度20理想AED的性质选择标准理想性质疗效新的作用机理抗发作谱广可与其他AED合用可长期使用治疗指数增加不良反应无严重或慢性不良反应无致畸性药物学多种剂型多种给药途径药代动力学线性药代动力学不与血浆蛋白结合不被代谢不诱导肝代谢酶不抑制其它药物代谢与其它AED或其它药物无相互间作用理想AED的性质选择标准理想性质疗效新的作用机理抗发作谱广可21传统一线抗癫痫药l苯巴比妥 Phenobarbital PB(鲁米那Luminal)l扑咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麦苏林)l苯妥英 Phenytoin PHT (大仑丁Dilantin)l酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ(痛可定Tegretal、痛痉宁、卡马西平)l乙琥胺 Ethosuximide (柴伦丁 Zarontin)l苯二氮卓类 氯硝西泮 Clonazepam CZPl丙戊酸 Valproic VPA 钠盐(抗癫灵Depakine)、镁盐、l丙颉草酰胺 Valpramide(癫健安)传统一线抗癫痫药苯巴比妥 Phenobarbital P22抗癫痫药的选择发作类型首选单药治疗其他对此型发作有效的药物*全面性 强直阵挛 VPA、PHT、CBZCLB、GBP、LTG、PB、PRM、TGM、TPM、VGB 失神VPA、ESM AZM、CLB、FBM、LTG、TPM 肌阵挛VPAAZM、CLB、CBZ、FBM、LTG、TPM 失张力VPACLB、FBM、LTG、TPM部分性 单纯、复杂CBZ、VPA、PHTCLB、GBP、LTG、PB、PRM 有/无继发全面性TGB、TPM、VGB综合征 良性外侧裂癫痫VPACBZ、CLB、GBP、PHT JMEVPACLB、LTG、TBM LGSVPACLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB WESTACTH、VPA、TPMCLB、CZP、LTG、VGB *按字母顺序排列,JME:青少年肌阵挛癫痫,LGS:LENNOX-GASTAUT综合征,WEST:婴儿痉挛,ACTH:促肾上腺皮质激素,AZM:乙酰唑胺,CBZ:卡马西平,CLB:氯巴占,CZP:氯硝西泮,ESM:乙琥胺,FBM:非胺酯,GBP:加巴喷丁,LTG:拉莫三嗪,PB:苯巴比妥,PHT:苯妥英,PRM:扑米酮,TGB:噻加宾,TPM:托比酯,VGB:氨己烯酸,VPA:丙戊酸。抗癫痫药的选择发作类型首选单药治疗其他对此型发作有效的药物*23三 单药治疗及合理的多药治疗 首先应单药治疗l不良反应少l无药物间相互作用l依从性好l费用少l疗效优于不合理多药治疗三 单药治疗及合理的多药治疗 首先应单药治疗24从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应l减少不良反应l达到个体最佳剂量从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应减少不良反应25合理的多药治疗l不同机理药物l药物动力学优势互补(CBZ能够提高氯巴占浓度,VPA可提高CBZ10,11-环氧化合物浓度)l相互抵消不良反应(VPA使体重增加,TPM使体重下降)l药效学的相互作用合理的多药治疗不同机理药物27四 单次发作的治疗l人口中3、5%一生中有一次惊厥发作,癫痫的患病率为78l单次发作后2年复发率为25%-52%,中位数为38%l脑电图异常者复发率为正常者的1、5-3倍四 单次发作的治疗人口中3、5%一生中有一次惊厥发作,癫痫的28单次非诱发性发作后复发的危险复发高危复发低危年龄+性别家族史(一级亲属)+发作类型(部分性)+/癫痫状态+/脑电图癫痫样异常+病因已知+睡眠中发作+往常有诱发发作+发作后随访时间+神经系统检查Todd瘫痪+药物治疗+注:无关,+/:相关性尚待研究,+:相关性弱,+:相关性强或肯定。引自 Hause单次非诱发性发作后复发的危险复发高危复发低危年龄+性别29单次发作后何种情况下应用抗癫痫药考虑不治疗(尽管能够短期治疗)年龄60岁 脑电图正常 诱发性发作 睡眠中或觉醒前发作 妊娠 有血液、肝、肾疾病 酒精戒断 药物成瘾 急性疾病中发作(如高热、脱水、低血糖)冲击后发作(头部受打击后即刻单次发作)儿童良性癫痫 肯定治疗 有结构病变 脑肿瘤:如脑膜瘤、胶质瘤等 动静脉畸形 感染:如脑脓肿、单纯疱疹脑炎 无结构性病变 兄弟(而非父母)有癫痫史 脑电图有明确癫痫样发放 过去曾有原因的发作(如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥)首次即为癫痫持续状态可考虑治疗 无以上危险因素,为无诱因的发作 年龄15-60岁 从事危险工作(如高空作业、重型机械、水上作业等)无干扰药物代谢的疾病单次发作后何种情况下应用抗癫痫药考虑不治疗(尽管能够短期治疗31五 抗癫痫药治疗的维持、换用及终止l5 平均发作间隔 判断是否有效l如发作控制至少维持原剂量3-5年l换其他抗癫痫药 先加新药,原药不动 两者合用一段时间 逐渐停用原用药五 抗癫痫药治疗的维持、换用及终止5 平均发作间隔 32迅速换药l准备手术病人术前定位l出现急性不良反应或中毒l发作明显增多,迅速换药使发作得到控制迅速换药准备手术病人术前定位33停药l发作控制3-5年l停药后复发率20%-40%l影响复发的因素 起病年龄:婴幼儿复发率高,儿童期低,青少年起病复发率为儿童的1、8倍 脑电图:异常者易复发 有癫痫持续状态 发作频繁 复发率高 活动癫痫时间长 多药治疗停药发作控制3-5年34六 抗癫痫药物治疗中的监测l肝功能 l全血象l脑电图 每6-12月一次 至少每三个月一次六 抗癫痫药物治疗中的监测肝功能 至少每三个月一次35抗癫痫药血浓度监测并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况为监测血浓度的指征:l在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作为基础l确定依从性l确定剂量相关的不良反应,应测峰浓度l加用或停用多药治疗中估计有相互作用的药物时l未控制或发作增多的病人l病人有估计存在使药物血浓度改变的情况时,如低蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾病等 抗癫痫药血浓度监测并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列36 药物血浓度高于有效浓度的上限,最最常见的原因为服药过量。常见的原因为服药过量。低于下限时估计有以下原因:l剂量不适当,偏小l依从性差l峰谷浓度差别大l遗传性高代谢率,苯妥英,卡马西平,丙戊酸,苯巴比妥及乙琥胺均有报告l同时服肝酶诱导剂,包括酒精l吸收不良,如合并胃肠疾病,服用抗酸剂广州协佳癫痫病医院 药物血浓度高于有效浓度的上限,最常见的原因为服药过量。37 理论上游离浓度与疗效相关理论上游离浓度与疗效相关,但测定游离浓度需用特别但测定游离浓度需用特别方法如微过滤法方法如微过滤法(ultrafiltration)ultrafiltration)及平衡透析法及平衡透析法(equilibrium dialysis)equilibrium dialysis)。难以广泛用于临床。下列情况难以广泛用于临床。下列情况测药物游离浓度最理想测药物游离浓度最理想:l低蛋白血症l老年人l妊娠期l尿毒症l多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时 理论上游离浓度与疗效相关,但测定游离浓度需用特别方法如38七 儿童癫痫的治疗l新生儿 蛋白结合率低,未结合部分升高l儿童 清除率高l不良反应高于成人七 儿童癫痫的治疗新生儿 蛋白结合率低,未结合部分升高39八 老年人癫痫的治疗l肝脏代谢率下降l肾脏清除率低半衰期延长八 老年人癫痫的治疗肝脏代谢率下降半衰期延长40九 妊娠期癫痫的治疗l25%的癫痫病人是生育年龄的妇女l0、3%-0、4%的儿童生自癫痫的母亲l妊妇而有癫痫者13%发作始于妊娠期l8%46%发作增加 4%24%发作减少九 妊娠期癫痫的治疗25%的癫痫病人是生育年龄的妇女41妊娠时抗癫痫药的药代动力学妊期AEDs血浓度下降l胃张力低及运动减少,排空延迟,还有恶心,呕吐。AEDs吸收下降,尤其在妊期前三个月,生物利用度下降l妊期血浆容积增加50%,心搏出量增加30%,血管内及细胞外液体增加,AEDs血浓度下降 l妊期白蛋白浓度下降,AEDs蛋白结合率下降l妊期游离酸浓度增高,AEDs在蛋白结合部位游离l妊期血浆清除率及肾清除率增高l妊期肝脏活性增加妊娠时抗癫痫药的药代动力学妊期AEDs血浓度下降42感谢您的聆听！感谢您的聆听！43