肺动脉高压临床诊治进展课件

肺动脉高压临床诊治进展肺动脉高压临床诊治进展肺动脉高压临床诊治进展肺动脉高压临床诊1最新的肺高血压（最新的肺高血压（Pulmonary Hypertension）临床分类临床分类1、肺动脉高压、肺动脉高压(PAH)1.特发性PAH2.遗传性 PAH3.3.药物或毒素诱导的PAH4.继发于其它系统疾病（结缔组织病，HIV感染，门脉高压等）2、肺高压、肺高压 1、左心系统疾病诱发的肺高压、左心系统疾病诱发的肺高压(肺肺静脉高压静脉高压)2、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等、呼吸道疾病或缺氧相关的肺高压，慢组肺、间质性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血压、慢性血栓栓塞性肺高血压 4、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等、原因不明或多种机制引起的肺高压：结节病，纵膈炎等最新的肺高血压（Pulmonary Hypertension2肺动脉高血压的病理生理学肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉正常肺动脉 肺动脉高压后期肺动脉高压后期高流量，低阻力血管高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管低流量，高阻力血管 内膜 中 膜 外膜 平滑肌肥厚外膜和内膜增生原位血栓丛状病变血管病变形成肺动脉高血压的病理生理学正常肺动脉 3PAH形成时对不同分级动脉的病理影响形成时对不同分级动脉的病理影响Rabinovitch M.J Clin Invest.2008;118(7):23722379 小动脉肌化小动脉肌化肌性动脉中膜肥厚肌性动脉中膜肥厚小毛细管丢失小毛细管丢失内弹力纤维板断裂内弹力纤维板断裂新生内膜形成新生内膜形成特征性丛状病变形成特征性丛状病变形成PAH形成时对不同分级动脉的病理影响Rabinovitch 4McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的发病机制的发病机制McLaughlin,V.V.et al.J Am 肺动脉高压的临床症状肺动脉高压的临床症状l气短、呼吸困难气短、呼吸困难l乏力，甚至轻微活动乏力，甚至轻微活动l眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时眩晕，尤其是爬楼梯或弯腰屈曲时l晕厥晕厥 最常见的就诊原因最常见的就诊原因l下肢水肿，腹胀下肢水肿，腹胀l胸痛，尤其活动过程中胸痛，尤其活动过程中无特异性无特异性是缺氧和右心衰竭引起的一组症状是缺氧和右心衰竭引起的一组症状肺动脉高压的临床症状气短、呼吸困难无特异性是缺氧和右心衰竭引6PAH时胸部时胸部X线及心电图检查线及心电图检查外周血管稀疏外周血管稀疏肺动脉段突出肺动脉段突出右下肺动脉增粗右下肺动脉增粗右室扩大右室扩大PAH时胸部X线及心电图检查外周血管稀疏肺动脉段突出右下肺动7PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小PAH超声心动图特点：右房右室扩大，左房左室偏小8McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的诊断方法的诊断方法初始评价初始评价病史体格检查胸片ECG评价意义，有助于：评价意义，有助于：可疑可疑PAH超声心动图超声心动图通气血流扫描通气血流扫描经食道超声经食道超声运动负荷下运动负荷下肺动脉造影肺动脉造影胸部胸部CT增强增强肺功能测试肺功能测试肺功能测试夜间血氧夜间血氧含量监测含量监测睡眠呼吸监测睡眠呼吸监测HIV检测检测ANA抗体测定抗体测定等等功能状态评价功能状态评价右心导管右心导管其它结缔组织病其它结缔组织病血清学检测血清学检测血管扩张反应测试血管扩张反应测试容积负荷测定容积负荷测定左心导管检测左心导管检测发现右房右室大，右室发现右房右室大，右室收缩压高，左心系统收缩压高，左心系统疾病，先心病等疾病，先心病等慢性肺血栓慢性肺血栓通气功能通气功能气体交换功能评价气体交换功能评价睡眠障碍睡眠障碍HIV感染，硬皮病，感染，硬皮病，SLE，类风关，类风关基本状态评价基本状态评价判断预后判断预后证实证实PAH获得血流动力学资料获得血流动力学资料获知血管扩张反应性获知血管扩张反应性McLaughlin,V.V.et al.J Am 9级别级别I 级级II 级级III 级级IV级级WHO功能状态评价分级功能状态评价分级体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难体力活动不受限制，日常活动不会引起明显的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难体力活动轻度受限，日常活动会引起的呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，但休息即可缓解体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显体力活动显著受限，轻于日常活动的体力活动即可引起的明显呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作，静息时即可缓解不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛不能胜任任何体力活动，静息时也有呼吸困难或疲乏，胸痛或类似晕厥样发作或类似晕厥样发作PAH的功能状态分级的功能状态分级级别I 级II 级III 级IV级WHO功能状态评价分级体力10肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个急切医学需求l1、长期和短期预后的评价、长期和短期预后的评价l2、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗肺高血压管理-三个急切医学需求1、长期和短期预后的评116分钟步行试验：分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标临床试验中最常用的替代终点指标优优 点点缺缺 点点简单；花费少；简单；花费少；临床应用经验已积累较多；临床应用经验已积累较多；基础基础6MWD与病情密切相关：与病情密切相关：心功能功能分级生活质量远期存活在病情较轻的患者缺乏准确性在病情较轻的患者缺乏准确性 （天花板效应）；（天花板效应）；6MWD的变化并不能真正反应长的变化并不能真正反应长期的病情变化以及死亡率：期的病情变化以及死亡率：1.Gabler NB et al.Circulation.2012;126:349-356.2.Fritz JS et al.Chest.2013;143:315-323.3.Nickel N et al.Eur Respir J.2012;39:589-596.4.Savarese G et al.J Am Coll Cardiol.2012;60:1192-1201.预后评价：症状，事件，死亡率预后评价：症状，事件，死亡率6分钟步行试验：PAH临床试验中最常用的替代终点指标优 126MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对照研究的荟萃分析（项随机临床对照研究的荟萃分析（n=3112）复合终点指标复合终点指标全因死亡率全因死亡率因因PAH住院和（或）行心肺住院和（或）行心肺移植移植开始正规的开始正规的PAH的特异性治疗的特异性治疗6MWD能作为评价长期预后的替代终点指标吗？22项随机临床对13TTCW：Time to clinical worsening-监测监测PAH进展进展优优 点点缺缺 点点能进行有意义的临床事件评价能进行有意义的临床事件评价结果都是基于以往研究所观察到的结果都是基于以往研究所观察到的较少事件（病例少，时间短）；较少事件（病例少，时间短）；不同试验对不同试验对TTCW定义有别；定义有别；PAH进展很少被第三方判定；进展很少被第三方判定；只能反映病情恶化，不能反映改善只能反映病情恶化，不能反映改善TTCW：临床病情恶化时间临床病情恶化时间，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：，监测发生首次事件时间的复合终点指标，事件包括：全因死亡，因全因死亡，因PAH住院，肺移植，房间隔造瘘术以及住院，肺移植，房间隔造瘘术以及PAH进展进展McLaughlin VV et al.J Am Coll Cardiol.2009;54(suppl 1):S97-S107 Gali N et al.Lancet.2008;371:2093-2100 TTCW：Time to clinical worsenin14第第4thPAH世界论坛（世界论坛（WSPH）对）对TTCM的推荐的推荐全因死亡因PAH非选择性住院疾病进展或或预先定义为开始静脉使用前列腺素类药物，肺移植或进行房间隔造瘘术定义为两周内两次测试6MWD较基础值下降15%以及定义为功能分级恶化（已是IV级者除外）所有事件的判断由一个独立双盲的临床事件委员会进行McLaughlin VV et al.J Am Coll Cardiol.2009;54(suppl 1):S97-S107.第4thPAH世界论坛（WSPH）对TTCM的推荐全因死亡因156MWD与与TTCM：预后判断并不一致：预后判断并不一致1.Badesch DB et al.Curr Ther Res Clin Exp.2002;63:227-246.2.Channick RN et al.Lancet.2001;358:1119-1123.3.Rubin LJ et al.N Engl J Med.2002;346:896-903.4.Gali N et al.N Engl J Med.2005;353:2148-2157.5.Gali N et al.Lancet.2008;371:2093-2100.7.Langleben D et al.J Cardiovasc Pharmacol.2004;44(suppl 1):S80.6MWD与TTCM：预后判断并不一致1.Badesch DB16终点指标的演化终点指标的演化-从运动耐量到死亡率从运动耐量到死亡率1.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.2.Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818 以以6min步行实验为终点的临床试验步行实验为终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验以全因死亡率和病死率终点的临床试验终点指标的演化-从运动耐量到死亡率1.Ghofra171 1 年年年年:68%:68%平均存活平均存活平均存活平均存活:2.8:2.8 年年年年3 3 年年年年:48%:48%5 5 年年年年:34%:34%0 020204040606080801001000 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.0随访时间（年）随访时间（年）随访时间（年）随访时间（年）生存率（生存率（生存率（生存率（%）国立国立IPAH注册研究：未治疗患者注册研究：未治疗患者5年存活率年存活率1 年:68%平均存活:2.8 年3 年:48%5 年18McLaughlin,V.V.et al.J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619不同病因不同病因 PAH 的生存率比较的生存率比较存活率存活率随访时间（年）随访时间（年）先心病先心病特发性特发性PAH结缔组织病结缔组织病HIV感染后感染后McLaughlin,V.V.et al.J Am 19PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差在积极治疗的情况下，在积极治疗的情况下，年死亡率仍达年死亡率仍达15%右心衰是死亡的主要原因右心衰是死亡的主要原因用于评价治疗对用于评价治疗对PAH患者长期预后影响的研究患者长期预后影响的研究-非常需要非常需要无特异性治疗 依前列醇 新型特性治疗1.Thenappan T et al.Eur Respir J.2010;35:1079-1087.2.Chin KM et al.Coron Artery Dis.2005;16:13-18.PAH的长期预后：治疗上已取得进展，但预后依然较差在积极治疗20积极治疗积极治疗 安慰剂治疗安慰剂治疗因因PAH或心或心/肺移植住院肺移植住院全因死亡全因死亡因因PAH急症抢救治疗急症抢救治疗复合终点复合终点荟萃分析荟萃分析22项随机对照试验：项随机对照试验：治疗对长期预后的影响积极治疗的影响（积极治疗的影响（n=3112）Savarese G et al.J Am Coll Cardiol.2012;60:1192-1201.积极治疗 安慰剂治疗因21l1、长期预后l2、如何进行联合治疗、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个急切医学需求1、长期预后肺高血压管理-三个急切医学需求22联合药物治疗联合药物治疗-临床实践中较为常用的策略临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊断为入组时已明确诊断为PAH患者所患者所采用采用PAH特异性药物治疗的比例特异性药物治疗的比例37%的患者采用双联治疗的患者采用双联治疗9%的患者采用三联疗法的患者采用三联疗法McGoon MD,Miller DP.Eur Respir Rev.2012;21:8-18.内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂前列腺素前列腺素联合药物治疗-临床实践中较为常用的策略入组时已明确诊23联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情荟萃分析显示：这些联合治疗仅对运动耐量有轻度改善，但对死亡率或临床病情恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。恶化复合终点（包括死亡，住院及肺移植）并没有明显改善。没有显示有明显复合终点的改善没有显示有明显复合终点的改善病例数少于病例数少于70人人短期终点指标短期终点指标到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案到目前为止仍缺乏好的联合治疗方案内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂+前列腺素前列腺素受体拮抗剂受体拮抗剂+磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂+前列腺素前列腺素联合治疗方案的随机对照试验联合治疗方案荟萃分析显示：这些联合24第第5thWSPH对联合治疗方案的推荐对联合治疗方案的推荐开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗临床治疗反应不佳换用其它联合治疗方案内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂前列素腺素前列素腺素5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂第5thWSPH对联合治疗方案的推荐开始联合治疗开始联合治疗25优先联合治疗方案：优先联合治疗方案：-到目前还没有被证实到目前还没有被证实l联联合合治治疗疗方方案案曾曾经经显显示示可可以以改改善善患患者者6MWD，平平均均肺肺动动脉脉压，肺血管阻力以及功能分级；压，肺血管阻力以及功能分级；l但但需需要要更更大大规规模模的的随随机机对对照照、长长期期临临床床试试验验来来对对这这些些结结果果进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案进行证实，从而寻找最佳联合治疗方案l新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景新近发表了两个新药的联合治疗方案展现了前景 马昔腾坦马昔腾坦（macitentan，SERAPHIN trial）利奥西呱利奥西呱（riociguat，PATENT-1 trial）1.Gali N et al.Eur Respir Rev.2009;18:148-153.2.Buckley MS et al.Int J Clin Pract.2013;67(suppl 179):13-23.3.Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.4.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.优先联合治疗方案：26l1、长期预后l2、如何进行联合治疗l3、探索新型治疗、探索新型治疗肺高血压管理肺高血压管理-三个急切医学需求三个急切医学需求1、长期预后肺高血压管理-三个急切医学需求27将来的将来的PAH治疗方法治疗方法治疗药物及方法治疗药物及方法作作 用用 机机 制制状状 态态其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗其它治疗：干细胞；基因治疗；细胞治疗FDA Web site.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm371362.htm.Accessed June 13,2014.内皮素受体A/B 阻滞剂环磷酸鸟苷类似物环磷酸鸟苷类似物 FDA已批准人工合成前列腺素前列腺素受体激动剂前列腺素受体激动剂抗心绞痛药 血管扩张剂血管扩张剂抗CD20单克隆抗体（抗炎效应）FDA已批准FDA已批准II期临床试验III 期临床试验III期临床试验II期临床试验将来的PAH治疗方法治疗药物及方法作 用 机 制状 281.Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.2.Gatfield J et al.PLoS One.2012;7:e47662.3.Bolli MH et al.J Med Chem.2012;55:7849-7861.4.Iglarz M et al.J Pharmacol Exp Ther.2008;327:736-745.5.Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.6.Archer SL.N Engl J Med.2013;369:386-388.7.Kim NH.Eur Respir Rev.2010;19:68-71.新近发表的两个新药试验新近发表的两个新药试验马昔腾坦马昔腾坦一种新型口服，具有同时一种新型口服，具有同时抑制内皮素受体抑制内皮素受体A和和B的阻断剂的阻断剂靶向内皮素受体靶向内皮素受体A和和B具有较高的组织通透性具有较高的组织通透性受体结合时间长受体结合时间长一天一次口服即可一天一次口服即可没有明显的临床药物间相互作用没有明显的临床药物间相互作用具有双重作用机制：具有双重作用机制：1）不依赖于）不依赖于NO活性可刺激鸟活性可刺激鸟 苷酸环化酶苷酸环化酶 2）同时具有增强内源性）同时具有增强内源性NO的作用的作用利奥西呱利奥西呱一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂1.Pulido T et al.N Engl J Me29Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.来自全球来自全球39个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验期临床试验742个有症状个有症状功能分级为功能分级为II-IV级的级的PAH患者患者6min步行距离步行距离大于大于50米米从未治疗或安慰剂从未治疗或安慰剂治疗治疗筛选28天后随机Pulido T et al.N Engl J Med.30SERAPHIN 试验的一级终点：试验的一级终点：3年患病、死亡率年患病、死亡率Pulido T et al.N Engl J Med.2013;369:809-818.未发生临床事件的百分比未发生临床事件的百分比与安慰剂比较减少事件发生的风险：SERAPHIN 试验的一级终点：3年患病、死亡率Pulid31SERAPHIN trail：基础：基础PAH治疗对结局的影响治疗对结局的影响Macitentan联合其它联合其它PAH特异性药物治疗可更加改善长期预后特异性药物治疗可更加改善长期预后有基础背景治疗的情况下有基础背景治疗的情况下没有基础背景治疗的情况下没有基础背景治疗的情况下SERAPHIN trail：基础PAH治疗对结局的影响Ma32Ghofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.来自全球来自全球30个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的个多中心随机双盲，安慰剂对照平行的3期临床试验期临床试验443例例I-IV级有症状的级有症状的PAH患者患者 其中其中350例为女性例为女性 年龄年龄5117岁岁肺血管阻力肺血管阻力300 dyn.sec.cm-56min步行距离为步行距离为36369m从未治疗者占从未治疗者占50%采用内皮素受体阻断剂治疗者采用内皮素受体阻断剂治疗者44%或前列腺素或前列腺素6%主要终点指标：主要终点指标：12周时的周时的6min步行距离步行距离Ghofrani HA et al.N Engl J Me33PATENT-1试验的一级终点：试验的一级终点：12周时的周时的6MWDGhofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.两组的差距：两组的差距：PATENT-1试验的一级终点：12周时的6MWDGhofr34PATENT-1试验的二级终点：12周时的TTCWGhofrani HA et al.N Engl J Med.2013;369:330-340.临床事件发生的人数（临床事件发生的人数（%）所有事件：所有事件：因因PAH住院情况住院情况开始其它新的治疗开始其它新的治疗因因PAH导致导致6min步行距离明显减少步行距离明显减少因因PAH导致的功能状态分级持续恶化导致的功能状态分级持续恶化发生死亡发生死亡PATENT-1试验的二级终点：12周时的TTCWGhofr35建建 议议l采用单一采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？特异药物治疗效果不佳如何处理？随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期随后可积极参与不同作用机制的药物进行联合治疗可能有效，预期 可改善临床预后，运动耐量及血流动力学可改善临床预后，运动耐量及血流动力学l采取联合治疗的最佳时间？采取联合治疗的最佳时间？使用不同的指标来评价患者症状的临床状态使用不同的指标来评价患者症状的临床状态-例如运动耐量，右心功能例如运动耐量，右心功能l谁将受益于早期联合治疗？谁将受益于早期联合治疗？预后较差的患者预后较差的患者建 议采用单一PAH特异药物治疗效果不佳如何处理？36运动耐量检查运动耐量检查社会心理支持社会心理支持避免强体力活动避免强体力活动禁忌妊娠禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗注射流感肺炎疫苗一般检查以及支持性治疗一般检查以及支持性治疗PAH专家诊治专家诊治急性血管反应性测试急性血管反应性测试口服抗凝药口服抗凝药利尿剂利尿剂吸氧吸氧地高辛地高辛IPAH,FPAH(IIa-C)APAH(IIb-C)I-CI-CIIb-CI-AI-CI-CI-CI-CI-CIPAH：I-C；APAH：IIb-C无反应无反应开始开始PAH批准批准药物治疗药物治疗有反应有反应分级I-III：CCB持续反应分级I-II是否继续CCB治疗Gali N et al.J Am Coll Cardiol.2013;62(suppl 25):D60-D72.5thWSPH对对PAH特异性治疗前的处置流程特异性治疗前的处置流程内皮素受体内皮素受体 拮抗剂拮抗剂前列素素前列素素5型磷酸二酯型磷酸二酯 酶抑制剂酶抑制剂运动耐量检查一般检查以及支持性治疗PAH专家诊治急性血管反应375thWSPH对PAH初始特异性治疗推荐Gali N et al.J Am Coll Cardiol.2013;62(suppl 25):D60-D72.推荐级别/证据水平黄色标记的为有随机对照试验证实可改善病死率或减少全因死亡率的药物黄色标记的为有随机对照试验证实可改善病死率或减少全因死亡率的药物开始即采用已批准用于开始即采用已批准用于PAH治疗的药物治疗的药物安贝生坦安贝生坦波生坦波生坦马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非安贝生坦，波生坦安贝生坦，波生坦依前列醇依前列醇马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非依前列醇依前列醇曲罗尼尔曲罗尼尔贝前列素贝前列素开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗开始联合治疗安贝生坦，波生坦安贝生坦，波生坦马昔腾坦马昔腾坦利奥西呱利奥西呱西地那非西地那非他达那非他达那非5thWSPH对PAH初始特异性治疗推荐Gali N et385thWSPH对PAH初始特异性治疗无反应者推荐临床反应欠佳临床反应欠佳最大程度的药物最大程度的药物治疗后临床反应欠佳治疗后临床反应欠佳球囊房间隔造瘘术球囊房间隔造瘘术（IIa-C)考虑适合进行肺移植考虑适合进行肺移植推荐去进行肺移植推荐去进行肺移植I-C使用使用PAH批准使用的药物进行治疗批准使用的药物进行治疗随后采用联合治疗随后采用联合治疗 I-A5thWSPH对PAH初始特异性治疗无反应者推荐临床反应欠佳39 Thank you for your attention!Thank you for your attenti40谢谢观赏谢谢观赏谢谢观赏41