系统性红斑狼疮 课件

系统性红斑狼疮(SLE)系统性红斑狼疮(SLE)主要内容:?病因?临床表现?实验室和其他辅助检查?诊断和鉴别诊断?病情的判断?治疗?预后?SLE与妊娠?狼疮肾炎主要内容:?病因?临床表现?实验室和其他辅助检查?系统性红斑狼疮多种自身抗体存在多系统损害系统性红斑狼疮 多种 自身 抗体 存在病因?遗传?环境因素?雌激素病因?遗传?环境因素?雌激素 发病机制?外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤.?致病性自身抗体?致病性免疫复合物?T细胞和NK细胞功能失调发病机制?外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受体致病性自身抗体IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体血小板减少抗红细胞抗体红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro)新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体神经精神狼疮致病性自身抗体 IgG型,与自身抗原有很高的亲和力 抗血小致病性免疫复合物增高的原因有:清除IC的机制如补体受体或Fc受体异常或早期补体成分低下IC形成过多（抗体量多）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出致病性免疫复合物 增高的原因有:清除IC的 机制如补 体病理改变炎症反应和血管异常免疫复合物的沉积 抗体的直接侵袭 血管壁 的炎症 和坏死 继发血栓 局部组 织缺血 和功能 障碍 病理改变 炎症反应和血管异常 免疫复合物的沉积 抗体的直接侵受损器官的特征性改变是:?苏木紫小体:细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块受损器官的特征性改变是:?苏木紫小体:细胞 核受抗体作系统性红斑狼疮主要症状的发生率症状发生率（%）疲劳发热消瘦关节痛皮肤损害肾脏病变胃肠道病变呼吸道病变心血管损害淋巴系统损害中枢神经症状801008060958050380.99846502575(引自TextbookofRheumatology,3rd.,NewYork,1989)系统性红斑狼疮主要症状的发生率 症状 发生率（%）疲劳 发消化系统眼抗磷脂抗体综合征血液系统神经系统肺脏心血管肌肉骨骼皮肤粘膜浆膜炎肾脏全身症状干燥综合征SLE 发热,乏力、疲倦、消瘦 消化系统 眼 抗磷脂抗 体综合征 血液系统 神经系统 肺脏 神经精神狼疮(NP狼疮)精神障碍头痛意识障碍癫痫偏瘫呕吐神经精神狼疮(NP狼疮)精神 障碍 头痛 意识 障碍 癫痫NP狼疮的病理基础脑局部血管炎的微血栓心瓣膜赘生物的小栓子针对神经细胞的自身抗体抗磷脂抗体综合征NP狼疮的病理基础 脑局部血管炎的微血栓 心瓣膜赘生物的小栓蝶形红斑面部及躯干皮疹雷诺氏现象 指掌部红斑 盘状红斑 蝶形红斑 面部及躯干皮疹 雷诺氏现象 指掌部 红斑 盘状蝶蝶形形红红斑斑 蝶形红斑 盘盘状状狼狼疮疮 盘状狼疮 系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹 系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹 手指血管炎 手指血管炎 系统性红斑狼疮：手指坏疽 系统性红斑狼疮：手指坏疽 亚急性皮肤型红斑狼疮?鳞屑丘疹样皮疹亚急性皮肤型红斑狼疮?鳞屑丘疹样皮疹 亚亚急急性性皮皮肤肤型型红红斑斑狼狼疮疮?环环形形皮皮疹疹亚急性皮肤型红斑狼疮?环形皮疹 日晒后大疱样皮疹日晒后 大疱样皮疹 视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血 视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血 从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点状分布，血管纹理欠清晰。上两图为直肠，下两图为乙状结肠 从直肠延续到乙状结肠弥漫性黏膜充血、发红、水肿，糜烂红斑呈点抗磷脂抗体综合征血小板减少 动静脉 血栓形成 习惯性 自发性流产 APS 抗磷脂抗体综合征 血小板减少 动静脉 血栓形成 习惯性 自发一般检查自身抗体补体狼疮带试验肾活检病理影像学检查血常规尿常规血沉抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体C3C4CH50诊断治疗预后MRICT实验室和其他辅助检查 SLE50%代表SLE活动性抗核抗体谱 抗核抗体 抗dsDNA抗体抗ENA抗体rRNP Sm RNP SSB SSA 一般检查 自身抗体 补体 狼疮带试验 肾活检病理 影像学检查狼疮细胞狼疮细胞 抗核抗体：周边型抗核抗体：周边型 抗核抗体：弥散型抗核抗体：弥散型 抗核抗体：核仁型抗核抗体：核仁型 免疫双扩散 免疫双扩散 狼疮的诊断标准D盘状狼疮 蝶形红斑 浆膜炎 肾脏异常 非侵蚀性关节炎 日光过敏 造血系统损害 口腔溃疡 免疫学异常 抗核抗体 LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）神经系统异常狼疮的诊断标准 D盘状狼疮 蝶形红斑 浆膜炎 肾脏异常 非侵LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）MD SOAP BRAIN Malar rash Discoid lesions Serositis Oral ulcer Arthritis photosensitivity Blood disorder Renal disorder antinuclear antibody Immunological disorder Neurological disorder LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）MD SO1997年 ARA 修订的SLE 分类标准-1 标准定义1.颧部红斑颧部、扁平或高出皮面的固定红斑，常不累及鼻唇沟2.盘状红斑隆起的红斑，附有角质鳞屑和毛囊栓，陈旧病灶上可有萎缩性瘢痕 3.光过敏从病史中得知或医生观察到由于对日光异常反应，引起皮疹 4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及两个或更多外周关节，表现为关节疼痛、肿胀或渗液1997年 ARA修订的SLE分类标准-1 标 准 定 义1997年ARA修订的SLE分类标准-2标准定义6.浆膜炎a)胸膜炎病史中有胸痛或经医生证实有胸膜摩擦音或存在胸腔积液；或 b)心包炎有ECG异常或心包摩擦音或心包积液7.肾脏病变a)尿蛋白定量 0.5g/24h，或定性3+；或b)细胞管型可以是红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型8.神经统异常a)癫痫非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱或 b)精神症状非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症1997年ARA修订的SLE分类标准-2 标 准 定 义 1997年ARA修订的SLE分类标准-3标准定义9.血液系统异常a)溶血性贫血伴网织红细胞增多；或 b)白细胞减少两次或两次以上检测 4000/mm3；或c)淋巴细胞减少两次或两次以上检测 1500/mm3；或d)血小板减少100,000/mm3，但非药物所致10.免疫学异常a)抗-DNA抗体：抗DsDNA抗体滴度异常;或b)抗-SM抗体：存在抗SM核抗原的抗体；1997年ARA修订的SLE分类标准-3 标 准 定 义 1997年ARA修订的SLE分类标准-4标准定义10.免疫学异常c)APL阳性，基于血清中 IgM或IgG型ACL的水平异常，用标准方法测定狼疮抗凝物结果阳性，或梅毒血清学实验假阳性至少6个月，并经过梅毒螺旋体固定术或荧光螺旋体抗体吸收试验证实 11.抗核抗体用免疫荧光法或其它相当的测定方法测出某个时间的抗核抗体滴度异常，并除外“药物性狼疮”综合症。某患者如果在观察期间先后或同时出现11条中的4条或4条以上标准，就可确认为SLE。1997年ARA修订的SLE分类标准-4 标 准 定 义 狼疮鉴别诊断?类风湿关节炎?各种皮炎?癫痫病?精神病?特发性血小板减少性紫癜?原发性肾小球肾炎?其他结缔组织病?药物性狼疮狼疮鉴别诊断?类风湿关节炎?各种皮炎?癫痫病?精神病狼疮病情的判断?疾病的活动性或有急性发作?疾病的严重性:依据于受累器官的部位和程度.出现脑受累表明病变严重;出现肾病变者,严重性高于仅有发热、皮疹者；?合并症：有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。狼疮病情的判断?疾病的活动性或有急性发作?疾病的严重性:SLE-DAI 抽搐精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎发热1分 血小板减少白细胞减少狼疮头痛关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿新出皮疹脱发2分 8分 4分 04分 基本无活动；59分 轻度活动；1014分 中度活动；15分 重度活动。SLE-DAI 抽搐 精神异常 脑器质性症状 视力下降 颅神轻型和重症SLE轻型:发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。重症:具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。轻型和重症SLE 轻型:发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少狼疮危象?出现严重的系统损害，并可危及生命。?如急进性严重损害溶贫血小扳减少性紫癜粒缺严重心脏损害严重狼疮性肺炎严重狼疮性肝炎严重血管炎等。?此期治疗的目的是挽救生命保护受累脏器防止后遗症狼疮危象?出现严重的系统损害，并可危及生命。?如急SLE活动标准 1.发热2.关节痛3.红斑4.口腔溃疡或大量脱发5.ESR增快(30mm/h)6.低补体血症7.白细胞下降(4000/dl)8.低白旦白血症(3.5g/dl以下)9.LE细胞阳性判定:9项标准中3项以上阳性者,可判定SLE为活动期 SLE活动标准 1.发热 2.关节痛 狼疮的治疗?糖皮质激素?免疫抑制剂?丙种球蛋白?控制合并症及对症治疗?一般治疗狼疮的治疗?糖皮质激素?免疫抑制剂?丙种球蛋白?控制糖皮质激素1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。1949年Hench首先用它治疗RA并获得神奇效果，但很快发现它有许多副作用。尽管它在临床应用以近半个世纪，关于它的风险和效益争论一直持续不断。糖皮质激素 1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种RS+hsphspShsphspSSHRETarget geneRRR+or-无活性的受体与 HSP90形成复合物 激素跨膜与受体结合 使受体构象变化 激素受体复合物与 HSP90解离 受体二聚体与核内的激素 反应元件结合,激活或抑制靶基因的转录 1 2 3 4 激素的作用机制 RS+hsphspShsphspSSHRETarget ge糖皮质激素类药物的比较药 物 等效剂量 半衰期 抗炎效力 水钠潴留 Hydrocortisone 20 8-12h 1+cortisone 25 8-12h 0.8 +Prednisone 5 12-36h 4+Prednisolone 5 12-36h 4 +methylprednisolone 4 12-36h 5 0 Betamethasone 0.6 36-54h 20-30 0 Dexamethasone 0.75 36-54h 20-30 0 糖皮质激素类药物的比较 药 物 等效剂量 半衰期 糖皮质激素剂量小剂量15mg/日强的松维持治疗 40mg/日强的松疾病活动期mg，此时受体被占满。进一步增加剂量将影响药物动力学或/和通过其他机制产生治疗作用冲击1000mg/日甲松龙病情危重几秒钟起效。与膜相关的理化作用占优势。糖皮质激素剂量 小 剂 量 15mg/日强的松 维持治疗糖皮质激素减量的指征应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：病情已控制；对糖皮质激素治疗无反应；出现严重毒副反应；出现机会菌感染不能控制等。糖皮质激素减量的指征 应根据病情，考虑效益/风险进行调节，糖皮质激素的减量-1?在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激素有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。?为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。糖皮质激素的减量-1?在风湿性疾病的急性期，大剂量糖皮质激服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6-8小时后。给方法?早一次服?隔日服?每周3-5日间歇服?必要时每日分次服服药4小时后，血浆IL-6、CRP明显下降。临床改善峰值在6糖皮质激素糖皮质激素 原有感染加重 新发生感染 菌群失调 诱发或加重感染 原发病时机体 抵抗力降低 激素抑制机体 防御功能 原有感染加重 新发生感染 菌群失调 诱发或加重感染 原肌肉骨骼系统骨质疏松及病理骨折激素性肌病股骨头无菌性坏死 肌肉骨骼系统 骨质疏松及病理骨折 激素性肌病 免疫抑制剂有利于更好控制SLE活动减少SLE的爆发减少激素的用量。免疫抑制剂环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素雷公藤总甙麦考酚吗乙酯羟氯喹免疫抑制剂 有利于更好控制SLE活动 减少SLE的爆发 减少红斑狼疮的一般治疗?心理治疗?急性活动期卧床休息，避免过劳?及早发现和治疗感染?避免使用可能诱发狼疮的药物?避免阳光暴晒和紫外线照射红斑狼疮的一般治疗?心理治疗?急性活动期卧床休息，避免过SLE与妊娠?病情处于缓解期达半年以上?无中枢神经系统、肾或心脏严重损害,而病情处于缓解期达半年以上者,一般能安全妊娠,并产出正常婴儿。?非缓解期患者应避孕?CTX、MTX、硫唑嘌呤停用3个月以上方能妊娠。?有习惯性流产病史或抗 磷脂抗体阳性者，妊娠时应服小剂量阿司匹林。SLE与妊娠?病情处于缓解期达半年以上?无中枢神经系统、影响狼疮预后的因素出现下列表现者预后不佳:?血肌酐已升高?高血压?心肌损害伴心功能不全?严重NP狼疮 1年 10年 5年 20年 96%75%85%68%狼 疮 的 存 活 率 影响狼疮预后的因素 出现下列表现者预后不佳:?血肌酐已升高狼疮的死亡原因?肾功衰竭?脑损害?心力衰竭?感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。狼疮的死亡原因?肾功衰竭?脑损害?心力衰竭?感染:细狼疮性肾炎狼疮性肾炎 抗DNA抗体等自身抗体是LN发病的中心环节 内源性B淋巴细胞过度活化 Th细胞的作用 细胞因子 B细胞本身 循环免疫复合物 原位免疫复合物 肾脏损伤（免疫复合物介导性肾炎）LNLN的发病机制的发病机制 抗DNA抗体等自身抗体是LN发病的中心环节 内源性B淋巴细胞LN临床表现?囊括了“肾炎”的全部临床表现?有两个类型的狼疮性肾炎应引起重视 亚临床型狼疮性肾炎 隐匿性狼疮性肾炎LN临床表现?囊括了“肾炎”的全部临床表现?有两个类型亚临床型狼疮性肾炎?是指病理学上有狼疮性肾炎的特征性表现，临床上尚未出现任何肾脏病的症状，实验室检查也无蛋白尿、血尿、管型尿；也无肾功能损害的SLE患者。?亚临床型狼疮性肾炎往往发生于SLE病程中的早期，随SLE病程延长，肾脏组织学损害加重，则逐渐出现肾脏病的临床表现及实验室异常。亚临床型狼疮性肾炎?是指病理学上有狼疮性肾炎的特征性表现，隐匿性狼疮性肾炎?少数系统性红斑狼疮患者，以无症状性蛋白尿或肾病综合征为首发症状。?在相当长的病程中无SLE的特征性表现；ANA及抗dsDNA抗体往往阴性，这些患者往往误诊为原发性肾炎。?在出现肾脏病临床表现后数月到数年，最长者九年后才出现SLE的肾外表现及自身抗体阳性。?这类患者多为膜性狼疮性肾病，不出现肾外表现可能与低亲和力、低滴度的抗DNA抗体有关。隐匿性狼疮性肾炎?少数系统性红斑狼疮患者，以无症状性蛋白尿狼疮性肾炎临床病理表现的关系 WHO 病理分型 临床症状 尿沉渣 蛋白尿 肾功能 I型 阴性 无 正常 型 阴性或活动性 正常或轻度（2g/24h）正常中度受损 （Scr2mg/dl）型 活动性 程度不一 25为肾病性 正常中度受损 （Scr5mg/dl）型 阴性或活动性 程度不一 70为肾病性 正常中度受损 (Scr2mg/dl)注：活动性尿沉渣包括红细胞，白细胞，细胞性及非细胞性管型。肾病性蛋白指24小时蛋白定量在2克以上。狼疮性肾炎临床病理表现的关系 WHO 病理分型 临床症状?狼疮性肾炎临床病理表现的关系相关，并不完全平行?狼疮肾活动不一定有肾外狼疮活动?狼疮肾活动临床指标：短期肾功能恶化，出现大量蛋白尿，活动性尿沉渣。?抗体滴度下降或消失：治疗满意指标?狼疮性肾炎临床病理表现的关系相关，并不完全平行?狼疮肾狼疮肾炎病理分型WHO19821 2 3 1、I型正常或轻微病变型2、II型系膜病变型3、III型局灶增殖型狼疮肾炎病理分型 WHO1982 1 2 3 1、I型 型狼疮肾炎或弥漫增生型狼疮肾炎光镜：病变肾小球可呈弥散重度系膜增生性、毛细血管内增生性、膜增生性、新月体病变，伴有多部位沉积的嗜复红蛋白。电镜：细胞增生伴有多部位沉积的电子致密物狼疮肾炎病理分型4、IV型弥漫增殖型5、V型膜性病变型6、VI型肾小球硬化型4 5 6 型狼疮肾炎或弥漫增生型狼疮肾炎光镜：病变肾小球可呈弥散重度细胞增生细胞浸润纤维素样坏死,核破裂细胞性新月体透明血栓,白金耳肾小管间质单核细胞浸润肾组织活动性病变按无、轻、中、重度损 分别计0、1、2、3分，其中两项再乘以2，AI最高积分为24分。AI 当AI积=12分时，是进展到ESRD的危险因素 细胞增生 细胞浸润 纤维素样坏死,核破裂 细胞性新月体 透明肾小球硬化纤维性新月体间质纤维化肾小管萎缩肾组织慢性病变C1最高积分为12分。当C11时，很少发生慢性肾功能衰竭，当C1为2、3则有相当大比例发生慢性肾功能衰竭，而C14时则绝大多数患者会进入终末期尿毒症。肾小球硬化 纤维性新月体 间质纤维化 肾小管萎缩 肾 组 织LN 病理分型病理分型(ISN/RPS,2003)型 轻微病变LN 光镜正常，IF见系膜免疫复合物沉积 型 系膜增殖性 LN 光镜下可见单纯系膜细胞增生和/或基质增宽伴系膜免疫复合物沉积。IF、EM可见内皮下、上皮下少量免疫复合物沉积，光镜下不可见。型 局灶性LN 局灶(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，局灶内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。(A)活动性病变：局灶增生性肾炎 (A/C)活动性及慢性病变：局灶增生硬化性肾炎(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：局灶硬化性肾炎 LN病理分型(ISN/RPS,2003)型 轻微病变型 弥漫性LN 弥漫(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，弥漫内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。可分为弥漫节段性(-S)(50%肾小球，受累小球呈节段 性病变)和弥漫全球性(-G)(50%肾小球，受累小球呈全球性病变),节段性指肾小球病变不超过毛细血管袢 50%。本型还包括弥漫白金耳 样结构而无细胞增殖及基质增生。-S(A)活动性病变：弥漫节段增生性肾炎 -G(A)活动性病变：弥漫全球增生性肾炎 -S(A/C)活动性及慢性病变：弥漫节段增生硬化性肾炎-G(A/C)活动性及慢性病变：弥漫全球增生硬化性肾炎-S(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫节段硬化性肾炎-G(C)慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫全球硬化性肾炎 型 膜性LN LM、IF、EM 可见节段性或全球性上皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变 型合并或型应同时诊断 型可表现为进展性硬化 型 进展性硬化性 LN(90%肾小球全球硬化无残余功能)LN 病理分型病理分型(ISN/RPS,2003)型 弥漫性LN 弥漫(50%肾小LN 治疗历史 50年代起 大剂量Ster 缓解率低，感染的 机会和病死率增加 治疗方式 评价 60年代起 大剂量Ster 缓解率有所提高 细胞毒药物(以CTX为主）总体病死率仍高 70年代起 甲强龙/CTX冲击治疗 缓解率及远期预后改善 副作用仍多 80年代后期 SterCSA治疗 部分患者短期内尿蛋白减少或消失 难治性狼疮性肾炎 肝肾毒性、停药后有复发 90年代后期 SterMMF/FK506治疗 近期疗效进一步提高,副作用明显 难治性狼疮性肾炎 减少,但价钱高，长期疗效待观 LN治疗历史 50年代起 大剂量Ster 小剂量激素控制肾外表现?对于无或有轻微肾脏病临床表现，肾脏组织病理学类型为正常或轻微系膜损害者，只使用少量的肾上腺皮质激素控制肾外表现。?0.5mg/kg/d的强的松即可满意地控制发热、皮疹、关节痛等症状。小剂量激素控制肾外表现?对于无或有轻微肾脏病临床表现，肾脏局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗?有明确的轻中度肾脏病临床表现，组织病理学的局灶增殖性狼疮性肾炎?治疗的主要目的是用肾上腺皮质激素控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎。?强的松的剂量为0.5-1mg/kg/d，对此型中活动性狼疮性肾炎，尤其是少数合并肾病综合征者可联合使用强的松1mg/kg/d及细胞毒性免疫抑制剂或其他免疫抑制剂。局灶增殖性狼疮性肾炎的治疗?有明确的轻中度肾脏病临床表膜性狼疮性肾炎的治疗?大部分膜性狼疮性肾炎患者为肾病综合征或肾病性蛋白尿，在一定阶段则需使用大剂量的肾上腺皮质激素（1mg/kg/d）。?治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状。?此类患者无必要使用大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的环磷酰胺（CTX）间歇性治疗。膜性狼疮性肾炎的治疗?大部分膜性狼疮性肾炎患者为肾病综合征弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗 1?弥漫性增殖性狼疮性肾炎，多主张肾上腺皮质激素与细胞药物联合使用。肾上腺皮质激素：强的松不少于1mg/kg/d。?活动性型狼疮性肾炎伴近期内肾功能显著恶化者也可使用大剂量甲基强的松龙冲击治疗。每疗程35天，2周后可给第二疗程。冲击治疗的间歇期可使用较大剂量的肾上腺皮质激素，也可联合使用环磷酰胺。弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗1?弥漫性增殖性狼疮性肾炎，多?细胞毒免疫抑制剂：型狼疮性肾炎需合并使用细胞免疫抑制药物?如硫唑嘌呤、痛可宁及环磷酰胺（CTX）其中以CTX使用最广泛。?CTX使用方法较多，可隔日静脉注射0.2克，或每次0.4克每周2次，也可一次大剂量冲击治疗。0.5g/m2体表面积或1g/1.73m2，一次性滴入（60分钟以上），每月一次共6次，后每三个月一次共治疗3年，已经许多作者证实对型狼疮性肾炎有较好疗效。弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗 2?细胞毒免疫抑制剂：型狼疮性肾炎需合并使用细胞免疫抑制药物?其他免疫抑制药物：环孢素A（CsA）也适用于治疗型狼疮性肾炎。?可单独使用，也可与肾上腺皮质激素（强的松0.5mg/kg/d）联合使用。骁悉是近年来用於临床的免疫抑制剂，与硫酸嘌呤比较，其副作用明显减少。骁悉治疗LN适用於一般症状较重，而其他免疫抑制剂使用不受限时。近年有人报道，做为长期维持性用药，该药有优点。弥漫增殖性狼疮性肾炎的治疗 3?其他免疫抑制药物：环孢素A（CsA）也适用于治疗型狼疮性慢性肾功能衰竭阶段狼疮性肾炎的治疗?进入慢性肾功能不全阶段的狼疮性肾炎的治疗，更应做到个体化。?经常在是否加强治疗和适时停止治疗之间做出选择。慢性肾功能衰竭阶段狼疮性肾炎的治疗?进入慢性肾功能不全阶?对因LN而致ESRD者，替代治疗可维持其生命，其疗效与非LN者相似，远好於DN患者。及五年存活率分别 91.1%，78.8%及68.9%。?LN、ESRD者也可接受肾移植，但在移植前至少透析6个月，抗DNA抗体C3、CH50等指标已趋於正常或显著改善。LN、ESRD接受肾移植五年肾脏成活率为 71，患者生存率为86，与原发性肾脏疾病并无区别。移植肾狼疮性肾炎的复发较少，迄今只有零星报道。?对因LN而致ESRD者，替代治疗可维持其生命，其疗效与非LTherapyoflupusnephritis:controlledtrialofprednisoneandcytotoxicdrugs.NEnglJMed1986;314:614-9?AustinHA 等比较了单用强的松、强的松AZA、强的松口服CTX、强的松静注CTX对于LN疗效上的差别，历时15年?结果：强的松静注 CTX疗效最为突出?可能原因：静注CTX为间歇给药，同时可以配合水化治疗，副作用小 文献：狼疮性肾炎的治疗文献：狼疮性肾炎的治疗 Therapy of lupus nephritis:co冲击疗法冲击疗法VS 持续口服持续口服?1992年6月-1996年5月欧洲8家单位，32例增生性LN，分为CTXMP冲击疗法组和强的松CTX/AZA 持续口服组?两组在疗效和副反应上并无显著差异?两组感染并发症均较常见，为 30左右?持续口服组有1例出血性膀胱炎，与先前认为长期口服CTX该并发症较高的多Annalsoftherheumaticdiseases2004;63(5):525-529冲击疗法VS持续口服?1992年6月-1996年5月欧洲8MMF 治疗狼疮性肾炎治疗狼疮性肾炎?MMF为MPA 的前体药物，后者为IMPDH 非竞争性抑制剂?通过影响嘌呤合成、淋巴细胞增殖、T-cell依赖性抗体反应，淋巴细胞表面粘附分子表达发挥作用?影响淋巴细胞增殖的相对晚期，理论上副作用较CTX、CSA小MMF治疗狼疮性肾炎?MMF为MPA的前体药物，后者为IMMMF 治疗治疗LN?In2000,ChanTM 等第一次报道了MMF和CTX治疗增殖性LN的随机对照研究?42例增生性LN(WHO 分型型)，cr300umol/L?强的松MMF1gbid 6mo.5gbid6m(第一组)?强的松CTX2.5mg/kg.d 6mAZA1.5mg/kg.d 6m(第二组)?12m后，所有患者继续接受强的松AZA1mg/kg.d 治疗MMF治疗LN?In 2000,Chan TM等第一次报?结果提示MMF强的松龙治疗组和CTX强的松龙组对蛋白尿缓解、改善肾功能等方面无显著性差异，但前者感染等并发症明显减少，而1年后的随访提示前者LN复发率高于后者Chan et al.NEJM 2000;343:1156.?结果提示MMF强的松龙治疗组和CTX强的松龙组对蛋白尿?In2004,Contreras 等发表了MMF治疗增殖性LN的随机、对照研究结果，总历时6年?结果提示，对于增殖性 LN患者，相对于长程IVCTX，短期的IVCTX 维持阶段使用MMF/AZA 更有效和安全?In 2004,Contreras等发表了MMF治疗增殖其他治疗其他治疗LN 的药物的药物?氨甲蝶呤：1、GalarzaD通过非对照研究发现，对强的松及静注CTX耐药的10例LN患者给予氨甲蝶呤(7.5-15mg/w 8m),可缓解蛋白尿，减少强的松的用量2、缺少大样本对照研究资料，目前仍可作为治疗激素不敏感LN二线药物Methotrexate in lupus nephritis:an uncontrolled study,preliminary results.其他治疗LN的药物?氨甲蝶呤：1、Galarza D其他治疗其他治疗LN 的药物的药物?CSA1、DostalC等通过对11例激素/CTX、AZA治疗无效或严重副作用的IV型LN患者，给予CSA（5mg/kg/day）治疗1年后，蛋白尿改善，重复肾活检提示肾组织病变减轻2、作者分析：1)CSA可以改善SLE活动性，减轻肾损害；2)CSA对于各种不同原因所致蛋白尿均有一定的缓解作用，其改善蛋白尿并不一定和炎症活动下降平行Lupus1998;7:29-36其他治疗LN的药物?CSA 1、Dostal C等通过其他治疗其他治疗LN 的药物的药物?Leflunomide(来氟米特):1.倪兆慧等研究了爱若华治疗增殖性狼疮的疗效和安全性：为一随机、与 CTX的对照研究，共有13例病例2.结果提示两组在蛋白尿、肾功能上疗效相似；9例爱若华治疗组均无危及脏器的不良事件发生，耐受良好 倪兆慧等，ASN 36th Annual Meeting 其他治疗LN的药物?Leflunomide(来氟米特):其他治疗其他治疗LN 的药物的药物?大剂量静注-球蛋白:1.多例病案报道大剂量静注-球蛋白对/IV型LN有效2.-球蛋白具体作用机制尚未被完全阐明，目前认为其通过抑制补体介导的免疫损害、调节细胞因子产生、抑制活化T-cell/B-cell 的功能、介导免疫活性细胞凋亡等途径发挥作用Lupus 2001;10:209-13 其他治疗LN的药物?大剂量静注-球蛋白:1.多例病其他治疗其他治疗LN 的药物的药物?抗-CD40单克隆抗体?自体造血干细胞移植?针对其他共刺激信号的新的生物制剂，如CTLA4-Ig,CD20 单克隆抗体，抗补体（如抗-C5b）,抗细胞因子疗法，诱导淋巴细胞免疫耐受等等 Curr Opin Rheumatol 2002;14:51521.其他治疗LN的药物?抗-CD40单克隆抗体?自体造血干细细胞毒药物主要不良反应 系统 Aza CTX CsA 血液 白细胞减少，骨髓抑制 同前 白细胞减少 皮肤 脱毛，出疹，白斑 脱毛，卟啉病 多毛症，痤疮 消化 肝损害，恶心，口腔炎，溃疡 肝损害，口腔炎 肝损害，牙龈增生 神经 头痛，眩晕 倦怠感、头痛，眩晕 痉挛，震颤 心脏血管 心动过速 心动过速，心肌损害 高血压，血管性水肿 呼吸 间质性肺炎 肌肉、骨 肌肉痉挛 泌尿 出血性膀胱炎 肾功能障碍，水潴留 生殖 不孕症，无月经 无月经 其他 易感染，诱发肿瘤 易感染，诱发肿瘤 易感染，淋巴瘤 细胞毒药物主要不良反应 系统 免疫抑制剂对代谢的影响 CSA Tac Ster AZA SRL/EVL MMF 肾毒性 高血压 高脂血症？糖尿病 CSAcyclosporine A;Tac=tacrolimus;Ster=corticosteroids;SRL/EVL=sirolimus/everolimus;AZA=azathioprine Danovich GM Transplant Rew 2000;14:14:65-81 免疫抑制剂对代谢的影响 CS各种免疫抑制剂毒副作用 CSA FK RPM Pred Aza MZ MMF CSA FK RPM Pred Aza MZ MMF 肾毒性 +？肝毒性 +骨髓抑制 +高血压 +高血脂 +高血糖 +高尿酸 +神经毒 +?骨质疏松 +各种免疫抑制剂毒副作用 CSA 狼疮性肾炎的治疗小结狼疮性肾炎的治疗小结1?肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药物合用是治疗狼疮性肾炎的首选药物?肾组织活检除明确LN分型，同时要评估狼疮活动度及慢性化指标,根据肾脏病理类型给予不同强度的治疗 狼疮性肾炎的治疗小结1?肾上腺皮质激素单独或与免疫抑制药狼疮性肾炎的治疗小结狼疮性肾炎的治疗小结2?其他如MMF、CSA、氨甲喋呤、大剂量静注-球蛋白、他克莫司、氟达拉滨、克拉屈滨有报道在LN治疗中有作用，但尚无大规模前瞻性、随机、对照临床研究证实 Drugs2003;63(2):167-180狼疮性肾炎的治疗小结2?其他如MMF、CSA、氨甲喋呤、大THE END!THE END!