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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n1 糖尿病的定义糖尿病的定义n2 糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况 n3 糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因n4 糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 n5 糖尿病的病理表现糖尿病的病理表现 n6 糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准n7 糖尿病的临床治疗糖尿病的临床治疗主要内容主要内容 1 糖尿病的定义主要内容1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.糖尿病的定义糖尿病的定义 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种常见的内分泌代谢性疾病）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态高血糖状态、尿糖阳性尿糖阳性和和糖耐量减低糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少三多一少”的症候群。的症候群。临床上主要分为临床上主要分为胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病11型糖尿病型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitusinsulin-dependent diabetes mellitus，IDDMIDDM）非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitusnon-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDMNIDDM）1.糖尿病的定义 糖尿病（diabetes mel2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重重,可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变。若得不到及时恰当的治疗，则发生病变。若得不到及时恰当的治疗，则发生糖尿病性心病糖尿病性心病、脑病脑病、肾病肾病、视网膜病变视网膜病变及及糖尿病足糖尿病足等并发症，为糖尿病致死或致残的等并发症，为糖尿病致死或致残的重要原因。重要原因。n少数病人还可发生少数病人还可发生糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷高渗性昏迷、乳酸性酸中乳酸性酸中毒毒等急重并发症而危及生命。等急重并发症而危及生命。1.糖尿病的定义糖尿病的定义早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重,3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况2.1 2.1 糖尿病发病迅猛增长，形势严峻糖尿病发病迅猛增长，形势严峻nWHO1997WHO1997年报告，全世界糖尿病患者年报告，全世界糖尿病患者1.351.35亿，其中亿，其中90%90%为为2 2型糖尿病，型糖尿病，估计至估计至20502050年，全球糖尿病患病数将达年，全球糖尿病患病数将达3 3亿，较目前增长近两倍。亿，较目前增长近两倍。目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特点：点：19971997205020501.351.35亿亿3 3亿亿2.糖尿病的流行病学概况2.1 糖尿病发病迅猛增长，形势严峻4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况n我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，目前我国约有目前我国约有40004000万糖尿病患者，其中万糖尿病患者，其中2 2型糖尿病患者占型糖尿病患者占85%85%以上，以上，此外，还有此外，还有40004000万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别列居世万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别列居世界第界第2 2位，仅次于印度而高于美国。位，仅次于印度而高于美国。40004000万糖尿病患者万糖尿病患者85%285%2型糖尿病型糖尿病40004000万糖耐量减低患者万糖耐量减低患者2.糖尿病的流行病学概况我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国5文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况2.2 2.2 脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰n糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。nUdawatUdawat等观察了等观察了500500例糖尿病患者，例糖尿病患者，89%89%的患者有血脂异常。的患者有血脂异常。n有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的2 2倍，其最常倍，其最常见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（triglyceridetriglyceride，TGTG）血症及低高密）血症及低高密度脂蛋白（度脂蛋白（high density lipoproteinhigh density lipoprotein，HDLHDL）血症。）血症。2.糖尿病的流行病学概况2.2 脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰6文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2.3 2.3 心血管并发症接踵而至，伏机四起心血管并发症接踵而至，伏机四起n糖尿病致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。据统计，约糖尿病致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。据统计，约70%70%80%80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。n19891989年美国糖尿病协会（年美国糖尿病协会（American Diabetic AssociationAmerican Diabetic Association，ADAADA）认为）认为糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。n19981998年英国糖尿病前瞻性研究表明，糖尿病人死于心血管并发症相关的年英国糖尿病前瞻性研究表明，糖尿病人死于心血管并发症相关的危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂异常。危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂异常。n因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找积极有效的防治方法，对因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找积极有效的防治方法，对防治糖尿病各种血管并发症的发生和发展，降低死亡率具有十分重要的防治糖尿病各种血管并发症的发生和发展，降低死亡率具有十分重要的临床意义。临床意义。2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况2.3 心血管并发症接踵而至，伏机四起2.糖尿病的流行病学概7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.13.1遗传因素遗传因素2 2型糖尿病具有较高的遗传倾向型糖尿病具有较高的遗传倾向遗传因素的作用主要表现在：遗传因素的作用主要表现在：有明显的家族史有明显的家族史呈明显的家族聚集现象呈明显的家族聚集现象 关于糖尿病的发病原因，关于糖尿病的发病原因，1 1型糖尿病已研究得较为深入，可能与型糖尿病已研究得较为深入，可能与人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。2 2型糖尿病的发病机制较为型糖尿病的发病机制较为复杂，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。复杂，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。3.糖尿病的发病原因 3.1遗传因素2型糖尿病具有较高的遗传8文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达85%85%，直系三代连续有糖尿病，直系三代连续有糖尿病家族史者为家族史者为46%46%，子女中患隐性糖尿病者达，子女中患隐性糖尿病者达53%53%。单卵双胎孪生子。单卵双胎孪生子2 2型糖型糖尿病发病的一致性为尿病发病的一致性为90%90%。nOhlsonOhlson等等1616研究发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿研究发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿病家族史者高病家族史者高2.42.4倍。倍。n近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集现象日益引起人们的重视。现象日益引起人们的重视。CarmelliCarmelli等等2020认为有一个共同的潜在因子认为有一个共同的潜在因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子 3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.13.1遗传因素遗传因素据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达85%，直系三代连续有糖9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n肥胖是引起胰岛素抵抗、肥胖是引起胰岛素抵抗、2 2型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要危险因素之一。危险因素之一。n近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外学者的关注。学者的关注。nAbateAbate等等2424报道肥胖和体脂分布异常是引起报道肥胖和体脂分布异常是引起2 2型糖尿病的主要原因。型糖尿病的主要原因。n据据ADAADA报告，大约报告，大约85%85%肥胖者患肥胖者患2 2型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生2 2型糖尿病的危险性分别是正常体重者的型糖尿病的危险性分别是正常体重者的2 2倍、倍、5 5倍和倍和1010倍，并且肥胖持续倍，并且肥胖持续的时间越长，发生的时间越长，发生2 2型糖尿病的危险性越大。型糖尿病的危险性越大。n肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重30%30%以上时胰岛素敏感性降低以上时胰岛素敏感性降低50%50%。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.2 3.2 肥胖因素肥胖因素肥胖是引起胰岛素抵抗、2型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的10文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3.3 3.3 环境因素环境因素3.3.13.3.1饮食因素饮食因素:首首先先不不合合理理的的膳膳食食结结构构是是2 2型型糖糖尿尿病病发发病病率率快快速速增增长长的的重要原因之一。重要原因之一。MarshallMarshall等等2626研研究究表表明明，每每日日摄摄入入脂脂肪肪增增加加40g40g，其其发发生糖尿病危险增加生糖尿病危险增加3.43.4倍。倍。随随着着社社会会经经济济的的发发展展，人人民民生生活活水水平平的的不不断断提提高高，传传统统生生活活方方式式改改变变为为现现代代方方式式，我我国国城城乡乡居居民民的的膳膳食食结结构构也也发发生生了了很很大大的的变变化化，经经常常摄摄入入高高糖糖、高高脂脂肪肪、高高热热量量及及低纤维成分低纤维成分的食物，促使的食物，促使2 2型糖尿病发病率迅速增加。型糖尿病发病率迅速增加。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为2型糖尿病的易患因素。型糖尿病的易患因素。3.3 环境因素3.3.1饮食因素:3.糖尿病的发病原因 不11文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3.3 3.3 环境因素环境因素3.3.23.3.2运动因素：运动因素：体体力力活活动动水水平平与与2 2型型糖糖尿尿病病发发病病率率之之间间呈呈负负相相关关。一一天天的的能能量量消消耗耗每每增增加加500500千卡，其发病危险降低千卡，其发病危险降低6%6%2727。体体力力活活动动能能增增加加骨骨骼骼肌肌和和脂脂肪肪组组织织对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性，有有规规律律的的体体力力活活动动能能增增强强胰胰岛岛素素功功能能，体体力力活活动动少少的的人人群群糖糖尿尿病病发发病病率率要要比比体体力力活活动动多多的的人人群高群高2 23 3倍倍2828 3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.3 环境因素3.3.2运动因素：3.糖尿病的发病原因 12文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。3.3.33.3.3心理因素：心理因素：糖糖尿尿病病作作为为一一种种心心身身疾疾病病，其其发发生生发发展展与与转转归归不不仅仅与与各各种种生生物物因因素素有有关关，而且还与社会心理因素有关而且还与社会心理因素有关2929。许多学者对糖尿病伴发精神障碍进行了研究许多学者对糖尿病伴发精神障碍进行了研究3030。GrandinettiGrandinetti等等3131提提出出心心理理方方面面的的疾疾病病如如抑抑郁郁、焦焦虑虑与与2 2型型糖糖尿尿病病的的起起因因有有关，并且能影响糖尿病进程。关，并且能影响糖尿病进程。高高北北陵陵等等3232以以131131例例糖糖耐耐量量减减低低者者和和9191例例糖糖耐耐量量正正常常者者作作为为研研究究对对象象，对对其其血血糖糖、口口服服葡葡萄萄糖糖耐耐量量试试验验(OGTTOGTT）和和紧紧张张性性生生活活事事件件进进行行随随访访评评定定，结结果果提提示示紧紧张张性性生生活活事事件件对对糖糖尿尿病病的的发发生生有有显显著著影影响响，情情绪绪障障碍碍可可引引起起免免疫疫功功能能异异常常，抑抑郁郁心心理理状状态态可可影影响响体体内内糖糖、脂脂代代谢谢，使使机机体体对对糖糖、脂脂代代谢谢的的调节能力降低，引发糖尿病。调节能力降低，引发糖尿病。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.3 3.3 环境因素环境因素3.3.3心理因素：3.糖尿病的发病原因 3.3 环境因素13文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生机制尚未完全阐明。内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生机制尚未完全阐明。n纵观数十年来糖尿病发病机制研究进展，学者们主要从纵观数十年来糖尿病发病机制研究进展，学者们主要从神经内神经内分泌调节分泌调节、胰岛素抵抗胰岛素抵抗、糖毒性作用糖毒性作用、脂毒性作用脂毒性作用、细胞凋亡细胞凋亡、遗传缺陷遗传缺陷、氧化应激氧化应激等方面进行了广泛而深入的研究探索。等方面进行了广泛而深入的研究探索。4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要内容。14文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制中作用的报道相对较少。中作用的报道相对较少。n自自19771977年年BesedovskyBesedovsky第一次提出第一次提出神经内分泌免疫网络神经内分泌免疫网络（neuro-neuro-endocrine-immunity network,NEINendocrine-immunity network,NEIN）假说）假说3333以来，神经、内分泌、以来，神经、内分泌、免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。nNEINNEIN中中任何环节任何环节的紊乱均不可避免地影响其它系统的功能，从而导致的紊乱均不可避免地影响其它系统的功能，从而导致相关疾病的产生。相关疾病的产生。n目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与NEINNEIN的关系已引起重视。从的关系已引起重视。从NEINNEIN调节调节角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是糖、脂代谢的调节发生障碍糖、脂代谢的调节发生障碍，进而引起糖尿病及其并发症的产生。进而引起糖尿病及其并发症的产生。4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在15文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经系统主中枢神经系统主要通过要通过NEINNEIN中的中的下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamic pituitary abrenocorticol(hypothalamic pituitary abrenocorticol，HPAHPA）下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体甲状腺轴（hypothalamic pituitary thyroidhypothalamic pituitary thyroid，HPTHPT）下丘脑垂体胸腺轴下丘脑垂体胸腺轴（hypothalamic pituitary adrenal thymushypothalamic pituitary adrenal thymus，HPATHPAT）下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体性腺轴（hypothalamic pituitary gonadhypothalamic pituitary gonad，HPGHPG）外周交感神经系统外周交感神经系统（sympathetic nervous systemsympathetic nervous system，SNSSNS）副交感神经系统副交感神经系统(parasympathetic nervous system,PNS)(parasympathetic nervous system,PNS)对糖代谢、脂代谢产生调控作用对糖代谢、脂代谢产生调控作用 4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经系统主要通过NE16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。来源于中枢神经的神经递来源于中枢神经的神经递质信息作用于下丘脑质信息作用于下丘脑使其合成和释放使其合成和释放促肾上促肾上腺皮质激素释放激素腺皮质激素释放激素后后经垂体门静脉经垂体门静脉系统进入垂体系统进入垂体刺激垂体分泌刺激垂体分泌促肾上促肾上腺皮质激素腺皮质激素（ACTHACTH）ACTHACTH经血液循经血液循环到达肾上腺环到达肾上腺4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经对糖、脂代谢的调节直接参与糖、脂代谢调节直接参与糖、脂代谢调节 刺激肾上腺皮质刺激肾上腺皮质合成和释放以合成和释放以皮皮质醇质醇为代表的糖为代表的糖皮质激素（皮质激素（GCS)GCS)肾上腺髓质合成肾上腺髓质合成和释放和释放肾上腺素肾上腺素和和去甲肾上腺素去甲肾上腺素4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱来源于中枢神经的神经递质信息作用于下丘脑使其合成和释放促肾上17文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。4.1.2交感交感神经对糖、脂代谢的调节神经对糖、脂代谢的调节4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱n中中枢枢神神经经可可通通过过兴兴奋奋交交感感神神经经系系统统、副副交交感感神神经经系系统统，调调节节激激素素的的分分泌泌，影影响响糖、脂代谢。糖、脂代谢。n交交感感神神经经末末梢梢释释放放的的肾肾上上腺腺素素、去去甲甲肾肾上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。4.1.2交感神经对糖、脂代谢的调节4.1 神经内分泌调节18文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肾上腺素肾上腺素主要生理机制作用表现在：主要生理机制作用表现在：促使糖原分解，降低糖原合成促使糖原分解，降低糖原合成促进糖异生促进糖异生抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取引起血糖升高引起血糖升高肾上腺素主要生理机制作用表现在：促使糖原分解，降低糖原合成19文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n是是一一种种强强烈烈的的缩缩血血管管神神经经递递质质，对对肝肝糖糖产产生生的的作作用用小小于于肾肾上上腺腺素素，可影响细胞对脂质的吞噬。可影响细胞对脂质的吞噬。nShafi等等38研研究究认认为为，去去甲甲肾肾上上腺腺素素可可能能通通过过增增加加平平滑滑肌肌细细胞胞胆胆固固醇的摄取促进醇的摄取促进AS的发展。的发展。nBorn等等39报报道道，去去甲甲肾肾上上腺腺素素可可通通过过影影响响血血管管壁壁细细胞胞对对脂脂质质的的转转运而造成脂质的沉积。运而造成脂质的沉积。去甲肾上腺素去甲肾上腺素是一种强烈的缩血管神经递质，对肝糖产生的作用小于肾上腺素，可20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n是是调调节节糖糖代代谢谢的的重重要要器器官官，胰胰岛岛内内、细细胞胞受受交交感感、副副交交感感神经支配。神经支配。胰腺胰腺交感神经兴奋交感神经兴奋胰岛内胰岛内细胞细胞胰高糖素胰高糖素分泌增加分泌增加胰岛内胰岛内细胞细胞胰岛素胰岛素分泌减少分泌减少血糖升高血糖升高副交感神经兴奋副交感神经兴奋胰岛内胰岛内细胞细胞胰高糖素胰高糖素分泌减少分泌减少胰岛内胰岛内细胞细胞胰岛素胰岛素分泌增加分泌增加nBenthem等等41研究发现：研究发现：是调节糖代谢的重要器官，胰岛内、细胞受交感、副交感神21文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resistanceinsulin resistance，IRIR）：主要指胰岛素敏感细胞对）：主要指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是2 2型糖尿病糖、脂代谢紊乱型糖尿病糖、脂代谢紊乱重要发病机制之一。重要发病机制之一。n产生胰岛素抵抗的机制十分复杂，近年来科研工作者对产生胰岛素抵抗的机制十分复杂，近年来科研工作者对胰岛素胰岛素、胰岛胰岛素受体素受体及其及其受体后信号转导受体后信号转导进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗的分子机制有了进一步的理解。的分子机制有了进一步的理解。n目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：受体前水平缺陷受体前水平缺陷 受体水平缺陷受体水平缺陷 受体后水平缺陷受体后水平缺陷 4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）：主22文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰岛素结构异常胰岛素结构异常n胰岛素生物活性降低胰岛素生物活性降低n胰岛素抗体产生胰岛素抗体产生n内源或外源胰岛素拮抗激素增加内源或外源胰岛素拮抗激素增加 均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。其其中中，胰胰岛岛素素基基因因突突变变引引起起的的结结构构异异常常和和生生物物活活性降低性降低是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。4.2.1 胰岛素受体前水平缺陷胰岛素受体前水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素结构异常4.2.1 胰岛素受体前水平缺陷4.2 胰岛素23文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰胰岛岛素素结结构构异异常常：胰胰岛岛素素基基因因突突变变，变变异异胰胰岛岛素素的的生生物物活活性性降降低低，不不能能循循正正常常途途径径代代谢谢，半半衰衰期期延延长长，血血中中浓浓度度增增高高表表现现为为高胰岛素血症引发高胰岛素血症引发2型糖尿病。型糖尿病。n迄迄今今已已报报道道的的异异常常结结构构胰胰岛岛素素有有B25苯苯氨氨酸酸被被亮亮氨氨酸酸取取代代，B24苯苯丙丙氨氨酸酸被被丝丝氨氨酸酸取取代代，A3缬缬氨氨酸酸被被亮亮氨氨酸酸取取代代等等三三种种变变异异胰胰岛岛素素综合征。综合征。n胰胰岛岛素素生生物物活活性性降降低低：主主要要是是胰胰岛岛素素原原过过多多。正正常常情情况况下下，胰胰岛岛细细胞胞分分泌泌的的胰胰岛岛素素中中约约含含5%胰胰岛岛素素原原。胰胰岛岛素素基基因因突突变变，胰胰岛岛素素原原中中C肽肽与与胰胰岛岛素素的的连连接接点点精精氨氨酸酸由由组组氨氨酸酸替替代代，导导致致胰胰岛岛素素原原经经蛋蛋白白酶酶作作用用时时水水解解不不完完全全进进入入血血循循环环，引引起起高高胰胰岛岛素素原原血血症症，其其生生物物活活性性只只有有胰胰岛岛素素的的5%，表表现现为为糖糖耐耐量量减减低低或或2型型糖糖尿病尿病42 4.2.1 胰岛素受体前水平缺陷胰岛素受体前水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素结构异常：胰岛素基因突变，变异胰岛素的生物活性降低，不24文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰胰岛岛素素发发挥挥作作用用的的第第一一步步是是与与靶靶器器官官上上受受体体结结合合，将将胰胰岛岛素素信信号号通通过过胰胰岛岛素素受受体体（insulin receptor，InsR）从细胞膜外转入膜内。）从细胞膜外转入膜内。n胰胰岛岛素素受受体体是是由由2个个亚亚基基和和2个个亚亚基基异异源源四四聚聚体体组组成成的的跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白,亚亚基基横横跨跨细细胞胞膜膜，通通过过膜膜外外部部分分与与胰胰岛岛素素结结合合，使使膜膜内内的的亚亚基基自自身身磷磷酸酸化化，激激活活亚亚基基上上酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，再再磷磷酸酸化化其其下下游游底底物物酪酪氨氨酸酸残残基基，这这样样，胰胰岛岛素素信信号号即即从从细细胞胞外转入细胞内，调节细胞生长、增殖、分化及其代谢外转入细胞内，调节细胞生长、增殖、分化及其代谢43。4.2.2 胰岛素受体水平缺陷胰岛素受体水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗细胞膜细胞膜亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素使膜内的使膜内的亚基自身磷酸化亚基自身磷酸化激活激活亚基亚基上酪氨酸蛋上酪氨酸蛋白激酶活性白激酶活性再磷酸化其再磷酸化其下游底物酪下游底物酪氨酸残基氨酸残基胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合，将胰岛素信号通过25文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰岛素受体基因突变所致结构异常胰岛素受体基因突变所致结构异常n胰岛素受体生物合成率降低胰岛素受体生物合成率降低n受体插入细胞膜过程异常受体插入细胞膜过程异常n受体与胰岛素的亲和力下降受体与胰岛素的亲和力下降n酪氨酸激酶活性下降酪氨酸激酶活性下降n受体降解加速受体降解加速4.2.2 胰岛素受体水平缺陷胰岛素受体水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗n细细胞胞膜膜上上胰胰岛岛素素受受体体的的缺缺陷陷是是胰胰岛岛素素抵抵抗抗发发生生的的原原因因之之一一，如如受受体体数数目目减减少少和和受受体体亲亲和和力力降降低低，都都可可以以影影响响机机体体对对胰胰岛岛素素的的反反应应性性和和敏感性，导致胰岛素调节代谢的作用减弱，发生胰岛素抵抗。敏感性，导致胰岛素调节代谢的作用减弱，发生胰岛素抵抗。等为胰岛素受体水等为胰岛素受体水平缺陷的主要表现平缺陷的主要表现胰岛素受体基因突变所致结构异常4.2.2 胰岛素受体水平缺陷26文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰胰岛岛素素与与胰胰岛岛素素受受体体结结合合后后，通通过过细细胞胞内内一一系系列列信信号号转转导导机机制制介介导导其多种生理效应。其多种生理效应。胰岛素信号转导途径目前已知至少有两条：胰岛素信号转导途径目前已知至少有两条：n一一条条是是酪酪氨氨酸酸激激酶酶途途径径，即即通通过过胰胰岛岛素素受受体体底底物物（insulin receptor substrates，IRSs）激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-3激激酶酶(phosphatidylinositide-3kinase，PI-3K)途途径径，或或称称PI-3K信信号号转转导途径；导途径；n另另一一条条是是非非酪酪氨氨酸酸激激酶酶途途径径，即即通通过过Grb2/SOS和和RAS蛋蛋白白活活化化丝丝裂裂原原激激活活蛋蛋白白激激酶酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途途径径45。4.2.3 胰岛素受体后水平缺陷胰岛素受体后水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素与胰岛素受体结合后，通过细胞内一系列信号转导机制介导其27文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n胰胰岛岛素素主主要要通通过过酪酪氨氨酸酸激激酶酶途途径径介介导导其其代代谢谢调调节节作作用用，其其作作用用信信号号传递的基本途径是：传递的基本途径是：n从从胰胰岛岛素素胰胰岛岛素素受受体体（InsR）胰胰岛岛素素受受体体底底物物（IRSs）磷磷脂脂酰肌醇酰肌醇-3激酶（激酶（PI-3K）效应分子效应分子细胞代谢细胞代谢。n在在其其通通路路上上，任任何何环环节节发发生生障障碍碍都都可可导导致致受受体体后后缺缺陷陷，引引起起胰胰岛岛素素生物效应降低。生物效应降低。n胰胰岛岛素素受受体体后后缺缺陷陷在在2型型糖糖尿尿病病发发病病机机制制中中占占有有突突出出位位置置。目目前前学学者者们们从从胰胰岛岛素素受受体体（InsR）、胰胰岛岛素素受受体体底底物物（IRSs）、磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-3激激酶酶（PI-3K）、葡葡萄萄糖糖转转运运蛋蛋白白、靶靶酶酶系系统统的的障障碍碍及及相相关关基基因缺陷等方面进行了广泛的研究。因缺陷等方面进行了广泛的研究。酪氨酸激酶途径酪氨酸激酶途径胰岛素主要通过酪氨酸激酶途径介导其代谢调节作用，其作用信号传28文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n高高血血糖糖对对机机体体的的不不良良影影响响，称称为为“葡葡萄萄糖糖毒毒性性作作用用”，是是长长期期高高血血糖糖造造成的一种病理的、持续的、不可逆的状态。成的一种病理的、持续的、不可逆的状态。n广广义义上上指指高高血血糖糖对对全全身身组组织织的的损损害害，为为引引起起各各种种慢慢性性并并发发症症的的主主要要原原因因；狭义上指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及抵抗，从而加重糖尿病。狭义上指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及抵抗，从而加重糖尿病。n高高血血糖糖作作为为糖糖尿尿病病的的主主要要代代谢谢异异常常，可可引引起起广广泛泛的的周周围围组组织织、器器官官损损伤伤，并参与糖尿病慢性并发症的形成。并参与糖尿病慢性并发症的形成。n葡葡萄萄糖糖毒毒性性作作用用的的机机制制复复杂杂，目目前前尚尚不不十十分分清清楚楚，它它涉涉及及到到胰胰岛岛细细胞胞的的功功能能缺缺陷陷所所导导致致的的对对葡葡萄萄糖糖诱诱导导的的胰胰岛岛素素释释放放感感受受系系统统的的障障碍碍，以以及及细细胞胞内内的的胰胰岛岛素素分分泌泌调调控控异异常常等等因因素素。其其可可能能的的机机制制和和作作用用环环节节与与以以下下几几方面有关。方面有关。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用高血糖对机体的不良影响，称为“葡萄糖毒性作用”，是长期高血糖29文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n最最新新研研究究表表明明，以以往往所所认认为为的的肥肥胖胖症症及及2型型糖糖尿尿病病患患者者存存在在的的“高高胰胰岛岛素素血血症症”,实实际际上上应应为为“高高胰胰岛岛素素原原血血症症”，即即不不成成比比例例胰胰岛岛素素原原及及相相关关中中间间产产物物分分泌泌增增加加，胰胰岛岛素素原原(IP)/免免疫疫活活性性胰胰岛岛素素(IRI)值值升升高高。产产生生这这一现象的机制归因于长期高血糖继发的一现象的机制归因于长期高血糖继发的细胞分泌失衡细胞分泌失衡68。n生生理理情情况况下下，胰胰岛岛素素原原在在一一系系列列酶酶作作用用下下转转变变为为胰胰岛岛素素和和C肽肽，长长期期高高血血糖糖使使多多数数细细胞胞处处于于持持续续活活化化状状态态，以以满满足足不不断断增增加加的的胰胰岛岛素素分分泌泌需需求求。胰胰岛岛素素原原合合成成、转转变变速速度度加加快快，因因其其在在细细胞胞内内停停留留时时间间显显著著缩缩短短，部部分分胰胰岛岛素素原原尚尚未未完完全全转转变变为为胰胰岛岛素素即即分分泌泌入入血血，最最终终导导致致血血中中不不成成比比例例胰胰岛素原及相关中间产物分泌增加，岛素原及相关中间产物分泌增加，IP/IRI值升高值升高69 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.1糖毒性作用使胰岛素原合成及释放增加糖毒性作用使胰岛素原合成及释放增加最新研究表明，以往所认为的肥胖症及2型糖尿病患者存在的“高胰30文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n长长期期高高血血糖糖使使胰胰岛岛素素特特异异性性转转录录因因子子合合成成减减少少，或或与与相相应应启启动动子子结结合合能能力力降降低低，使使胰胰岛岛素素基基因因转转录录障障碍碍，胰胰岛岛素素合合成成及及分分泌泌减减少少，最最终终导导致致细细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷。胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷。nMarshak等等70研研究究表表明明，高高血血糖糖可可使使胰胰十十二二指指肠肠同同源源盒盒基基因因转转录录因因子子-1(PDX-1)与胰岛素基因启动序列结合能力显著下降。与胰岛素基因启动序列结合能力显著下降。nHarmon等等71选选用用Zucker糖糖尿尿病病肥肥胖胖大大鼠鼠进进行行的的体体内内试试验验，再再次次证证实实了了PDX-1在葡萄糖引发胰岛素基因转录中的重要作用。在葡萄糖引发胰岛素基因转录中的重要作用。n到到目目前前为为止止，人人们们肯肯定定了了高高血血糖糖对对胰胰岛岛素素基基因因转转录录的的影影响响，至至于于该该过过程程是是否否可可逆逆及及在在引引起起细细胞胞葡葡萄萄糖糖诱诱导导的的胰胰岛岛素素分分泌泌缺缺陷陷中中的的重重要要性性有有待待于于进一步研究进一步研究 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.2糖毒性作用使胰岛素基因转录障碍糖毒性作用使胰岛素基因转录障碍长期高血糖使胰岛素特异性转录因子合成减少，或与相应启动子结合31文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n细细胞胞耗耗竭竭理理论论认认为为，长长期期高高血血糖糖使使胰胰岛岛素素需需求求不不断断增增加加，胰胰岛岛素素释释放放超超过过细细胞胞本本身身的的合合成成能能力力，细细胞胞内内胰胰岛岛素素储储存存池池空空虚虚，故故表表现现为为基基础础胰胰岛岛素分泌水平升高，而葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能下降。素分泌水平升高，而葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能下降。nMoran72及及Kilpatrick等等73提提出出了了葡葡萄萄糖糖失失敏敏感感概概念念，认认为为葡葡萄萄糖糖失失敏敏感感产产生生机机制制可可能能为为长长期期高高血血糖糖使使葡葡萄萄糖糖刺刺激激胰胰岛岛素素分分泌泌反反应应链链中中，K+通通道道关关闭闭后后的的某某一一环环节节，如如细细胞胞膜膜除除极极化化、Ca2+通通道道开开放放、Ca2+内内流流、胰岛素颗粒聚集及胞吐等异常所引起。胰岛素颗粒聚集及胞吐等异常所引起。n有有研研究究显显示示，高高血血糖糖可可使使细细胞胞膜膜上上ATP依依赖赖性性K+通通道道关关闭闭发发生生障障碍碍而而直接影响含胰岛素颗粒的胞溢作用而致胰岛素分泌缺陷。直接影响含胰岛素颗粒的胞溢作用而致胰岛素分泌缺陷。n最最新新研研究究显显示示，葡葡萄萄糖糖失失敏敏感感可可能能与与高高血血糖糖长长期期、持持续续刺刺激激后后引引起起细细胞胞内内Ca2+浓度异常有关浓度异常有关74 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.3糖毒性作用使糖毒性作用使细胞耗竭及葡萄糖失敏感细胞耗竭及葡萄糖失敏感细胞耗竭理论认为，长期高血糖使胰岛素需求不断增加，胰岛素释32文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n细细胞胞凋凋亡亡是是机机体体维维持持正正常常组组织织形形态态和和一一定定功功能能的的主主动动自自杀杀过过程程，它它是是一一种种生生理理机机制制，在在维维护护机机体体内内环环境境稳稳定定方方面面发发挥挥着着极极为为重重要要的的作作用用，但但细细胞胞凋凋亡亡过过高高或或过过低低都都会会对对机机体体产产生生不不利利的的影影响响。长长期期的的高高血血糖糖环环境境可可以以导导致致胰胰岛岛细细胞凋亡增多而增殖减少。胞凋亡增多而增殖减少。nCerasiCerasi等等7575研研究究发发现现，2 2型型糖糖尿尿病病动动物物的的胰胰岛岛细细胞胞凋凋亡亡率率比比非非糖糖尿尿病病组组增增加加1414倍。倍。nMilburnMilburn等等7777研研究究表表明明，肥肥胖胖型型2 2型型糖糖尿尿病病早早期期有有胰胰岛岛素素细细胞胞代代偿偿性性的的增增生生和和肥肥大大，胰胰岛岛素素分分泌泌量量增增加加，晚晚期期胰胰岛岛细细胞胞功功能能衰衰竭竭，数数量量减减少少，并并且且存在胰岛萎缩的现象。存在胰岛萎缩的现象。nShimabukuroShimabukuro等等7878用用ZuckerZucker糖糖尿尿病病肥肥胖胖大大鼠鼠研研究究显显示示，在在2 2型型糖糖尿尿病病发发生生前前胰胰岛岛细细胞胞就就有有高高水水平平凋凋亡亡发发生生，糖糖尿尿病病发发生生后后，有有更更高高水水平平的的凋凋亡亡发发生生。张红杰等张红杰等7979进一步用进一步用OLETFOLETF大鼠证实了这一观点。大鼠证实了这一观点。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.4糖毒性作用使胰岛糖毒性作用使胰岛细胞凋亡增加细胞凋亡增加细胞凋亡是机体维持正常组织形态和一定功能的主动自杀过程，它是33文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。nGluT2GluT2是是存存在在于于细细胞胞膜膜内内的的一一种种特特殊殊跨跨膜膜转转运运蛋蛋白白。生生理理情情况况下下，葡葡萄萄糖糖经经GluT2GluT2进进入入细细胞胞内内，与与葡葡萄萄糖糖激激酶酶共共同同形形成成葡葡萄萄糖糖感感受受器器，调调节节胰胰岛岛素素合合成成与与分分泌泌，故故GluT2GluT2在在维维持持细细胞胞正正常常的的胰胰岛岛素素分分泌泌功功能能中中起起着着重重要要作用。作用。n长长期期高高血血糖糖可可抑抑制制细细胞胞的的GluT2GluT2基基因因的的表表达达，使使细细胞胞膜膜上上的的GluT2GluT2数数目目减减少少，从从而而使使血血中中葡葡萄萄糖糖主主动动转转运运入入细细胞胞内内受受阻阻，葡葡萄萄糖糖转转运运障障碍碍，导导致致细胞胰岛素分泌功能缺陷。细胞胰岛素分泌功能缺陷。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.5 糖毒性作用使糖毒性作用使细胞表面葡萄糖转运蛋白细胞表面葡萄糖转运蛋白2（GluT2）基因表达减少基因表达减少GluT2是存在于细胞膜内的一种特殊跨膜转运蛋白。生理情况34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n近近年年来来研研究究发发现现，糖糖尿尿病病的的慢慢性性持持续续高高血血糖糖状状态态可可促促进进机机体体蛋蛋白白质质发发生生非非酶酶糖糖基基化化反反应应，使使AGEsAGEs增增加加，AGEsAGEs过过度度产产生生和和积积累累会会对对机机体体产产生生诸诸多多不利影响。不利影响。n一一方方面面AGEsAGEs通通过过其其本本身身化化学学特特性性产产生生直直接接病病理理作作用用；另另一一方方面面，通通过过细细胞胞膜膜上上的的AGEsAGEs受受体体与与其其结结合合，刺刺激激细细胞胞合合成成和和释释放放一一系系列列的的细细胞胞因因子子和和生生长长因因子子，从从而而影影响响组组织织细细胞胞的的增增殖殖、分分化化及及基基质质的的合合成成和和分分泌泌，产产生生间接病理作用。间接病理作用。n人人体体内内许许多多蛋蛋白白如如血血红红蛋蛋白白、高高密密度度脂脂蛋蛋白白、神神经经蛋蛋白白、基基底底膜膜蛋蛋白白、胶胶原原蛋蛋白白等等在在高高糖糖环环境境中中都都可可以以发发生生糖糖化化，从从而而成成为为引引起起糖糖尿尿病病并并发发症症的主要原因之一的主要原因之一4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.6糖毒性作用使晚期糖基化终末产物（糖毒性作用使晚期糖基化终末产物（AGEs）增加）增加近年来研究发现，糖尿病的慢性持续高血糖状态可促进机体蛋白质发35文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n综综上上所所述述，高高血血糖糖通通过过不不同同的的机机制制在在诸诸多多方方面面对对细细胞胞产产生生影影响响，而而细细胞胞通通过过自自身身各各方方面面调调整整来来适适应应高高血血糖糖环环境境。这这种种调调整整，在在一一定定范范围围内内可可使使细细胞胞能能够够继继续续保保持持正正常常功功能能，维维持持机机体体代代谢谢平平衡衡，但但同同时时也也加加重重了了细细胞胞损损伤伤，加加速速糖糖尿尿病病及及其其并并发发症症的的发发生生、发发展展。因因而而对对糖糖毒毒性性的的进进一一步步研研究究，一一方方面面可可为为临临床床更更好好的的治治疗疗糖糖尿尿病病提提供供理理论论依依据据，另另一一方方面面可可为为探探讨讨高高血血糖糖在在糖糖尿尿病病发发病病中中的的重重要要作作用用及及寻寻找找新新的的、更更有有效效的的治治疗途径开启新的窗口。疗途径开启新的窗口。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用综上所述，高血糖通过不同的机制在诸多方面对细胞产生影响，而36文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n脂脂毒毒性性是是指指游游离离脂脂肪肪酸酸（free free fatty fatty acids,FFAacids,FFA）浓浓度度增增高高或或细细胞胞内内脂脂肪肪含含量量增增多多，超超过过了了组组织织氧氧化化的的能能力力，过过多多的的脂脂肪肪酸酸通通过过引引起起或或加加重重胰胰岛岛素素抵抵抗抗和和胰胰岛岛细细胞胞功功能能损损害害，启启动动或或促促进进2 2型型糖糖尿病的发病，其主要作用部位为肝脏、肌肉以及胰腺。尿病的发病，其主要作用部位为肝脏、肌肉以及胰腺。n近近年年来来，脂脂毒毒性性和和2 2型型糖糖尿尿病病及及其其并并发发症症发发病病机机制制相相互互关关系系的的研研究究得到了人们普遍关注。得到了人们普遍关注。4.4 脂肪毒性作用脂肪毒性作用脂毒性是指游离脂肪酸（free fatty acids,FF37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。nSteinbergSteinberg等等8080研研究究发发现现胰胰岛岛素素可可通通过过扩扩张张血血管管增增加加骨骨骼骼肌肌中中的的血血流流量，在胰岛素抵抗状态下，胰岛素对骨骼肌血流量的调节作用减低，量，在胰岛素抵抗状态下，胰岛素对骨骼肌血流量的调节作用减低，n用用FFAFFA灌灌注注8h8h后后，胰胰岛岛素素增增加加骨骨骼骼肌肌血血流流量量的的作作用用降降低低了了50%50%，表表明明脂脂毒性作用可通过减少胰岛素靶组织的血流量来降低其对葡萄糖的摄取毒性作用可通过减少胰岛素靶组织的血流量来降低其对葡萄糖的摄取。n胰胰岛岛素素随随血血流流到到达达靶靶组组织织，必必须须穿穿过过内内皮皮细细胞胞才才能能与与靶靶细细胞胞上上的的胰胰岛岛素素受受体体结结合合发发挥挥作作用用，HamiltonHamilton8181报报告告指指出出，脂脂毒毒性性可可降降低低胰胰岛岛素素穿穿越内皮细胞的能力，促进胰岛素抵抗形成越内皮细胞的能力，促进胰岛素抵抗形成。4.4.1脂毒性作用抑制胰岛素和葡萄糖输送到靶细胞脂毒性作用抑制胰岛素和葡萄糖输送到靶细胞4.4 脂肪毒性作用脂肪毒性作用Steinberg等80研究发现胰岛素可通过扩张血管增加38文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要表现在以下三个方面：主要表现在以下三个方面：n其一，抑制葡萄糖进入细胞内：其一，抑制葡萄糖进入细胞内：ZierathZierath等等8282研究显示，高脂饮食后，研究显示，高脂饮食后，胞内胞内GluT4GluT4向质膜转运受阻。向质膜转运受阻。n其二，抑制葡萄糖的氧化分解：其二，抑制葡萄糖的氧化分解：脂毒性对葡萄糖的氧化抑制作用可用脂毒性对葡萄糖的氧化抑制作用可用经典的葡萄糖经典的葡萄糖-脂肪酸循环学说来解释脂肪酸循环学说来解释8484，即，即FFAFFA和葡萄糖之间存在和葡萄糖之间存在氧化竞争，脂代谢和葡萄糖代谢相互影响，氧化竞争，脂代谢和葡萄糖代谢相互影响，FFAFFA的氧化增加可以抑制的氧化增加可以抑制葡萄糖的氧化，反之亦然。葡萄糖的氧化，反之亦然。n其三，抑制葡萄糖的非氧化利用：其三，抑制葡萄糖的非氧化利用：脂毒性也可抑制葡萄糖的非氧化途脂毒性也可抑制葡萄糖的非氧化途径，即肌糖原合成途径径，即肌糖原合成途径8888。4.4.2脂毒性作用抑制外周葡萄糖的摄取和利用脂毒性作用抑制外周葡萄糖的摄取和利用4.4 脂肪毒性作用脂肪毒性作用 主要表现在以下三个方面：4.4.2脂毒性作用抑制外周39文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n肝脏内源性葡萄糖来源包括糖异生及肝糖原分解。生理情况下，胰岛肝脏内源性葡萄糖来源包括糖异生及肝糖原分解。生理情况下，胰岛素有促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解的作用，脂毒性作用能减弱这素有促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解的作用，脂毒性作用能减弱这种作用，使肝糖输出增加，从而加重糖、脂代谢紊乱的形成。种作用，使肝糖输出增加，从而加重糖、脂代谢紊乱的形成。nRogerRoger等等8989在中心性肥胖患者的研究中发现，肝脏局部的在中心性肥胖患者的研究中发现，肝脏局部的FFAFFA水平增加，水平增加，可导致肝脏对胰岛素的抵抗，从而肝糖输出增加。可导致肝脏对胰岛素的抵抗，从而肝糖输出增加。nBodenBoden等等9090研究表明，研究表明，FFAFFA对内源性葡萄糖生成增多的影响主要是增加对内源性葡萄糖生成增多的影响主要是增加肝糖原的分解而不是肝糖异生，肝糖原的分解而不是肝糖异生，FFAFFA可能通过影响与糖原分解代谢有可能通过影响与糖原分解代谢有关的酶的活性增加糖原分解，具体机制未明。关的酶的活性增加糖原分解，具体机制未明。n但也有研究发现，输注但也有研究发现，输注FFAFFA并未能影响肝糖输出，提示肝脏对血糖的并未能影响肝糖输出
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