糖尿病强化治疗的理念和临床实践培训ppt课件

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。降糖治疗中的共识与困惑降糖治疗中的共识与困惑共识：共识：长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标高血糖、低血糖与心血管事件密切相关高血糖、低血糖与心血管事件密切相关困惑困惑降糖的个体化降糖的个体化降糖的手段和时机降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标）糖尿病分期治疗与不同靶目标）降糖的目标值降糖的目标值降糖的性价比降糖的性价比降糖治疗中的共识与困惑共识：降糖治疗中的共识与困惑共识：1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病的治疗目标糖尿病的治疗目标l安全安全l有效有效l持久持久l合理合理糖尿病的治疗目标安全糖尿病的治疗目标安全2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病的治疗策略糖尿病的治疗策略l稳定稳定l联合治疗联合治疗l综合治疗综合治疗l个体化个体化糖尿病的治疗策略稳定糖尿病的治疗策略稳定3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2型糖尿病病理生理治疗型糖尿病病理生理治疗治治疗核心核心-保保护B细胞功能胞功能基本原基本原则：早期平：早期平稳控糖控糖避免低血糖避免低血糖减少体重增加减少体重增加防治心血管并防治心血管并发症症2型糖尿病病理生理治疗治疗核心型糖尿病病理生理治疗治疗核心-保护保护B细胞功能细胞功能4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病强化治疗的概念糖尿病强化治疗的概念强化认识：预防与治疗强化认识：预防与治疗强化控糖：药物剂量与种类强化控糖：药物剂量与种类强化治疗：早期、中期、晚期、末期强化治疗：早期、中期、晚期、末期胰岛素强化：个人、医院，门诊、病房胰岛素强化：个人、医院，门诊、病房糖尿病强化治疗的概念强化认识：预防与治疗糖尿病强化治疗的概念强化认识：预防与治疗6文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。为什么强化为什么强化 何时强化何时强化Why:结果与结局结果与结局蚊子与老虎蚊子与老虎个体化差异个体化差异短痛与长痛短痛与长痛利益与效益利益与效益When:胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常胰岛素功能衰竭胰岛素功能衰竭为什么强化为什么强化何时强化何时强化Why:7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。常见的胰岛素合成分泌特性常见的胰岛素合成分泌特性胰岛素合成缺陷胰岛素合成缺陷胰岛素存储、释放缺陷胰岛素存储、释放缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌延迟胰岛素分泌延迟胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、应激、神经、免疫应激、神经、免疫常见的胰岛素合成分泌特性胰岛素合成缺陷常见的胰岛素合成分泌特性胰岛素合成缺陷8文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病强化治疗的理念和临床实践培训糖尿病强化治疗的理念和临床实践培训ppt课件课件9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2型型DM的早期胰的早期胰岛素治素治疗2型型DM的早期胰岛素治疗的早期胰岛素治疗10文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血糖代谢异常风险呈连续性到到DM诊诊断的时间断的时间-10-5051015眼、肾、神经系统并发症眼、肾、神经系统并发症？NASH,ED,认知功能下降等认知功能下降等冠心病、脑血管病、下肢血管病变冠心病、脑血管病、下肢血管病变血糖高血糖高IFG&/IGT2型型DM血糖代谢异常血糖代谢异常血糖代谢异常血糖代谢异常风险呈连续性到风险呈连续性到DM诊断的时间诊断的时间-10-5051011文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。空腹血糖和冠心病空腹血糖和冠心病Lancet2010;2215年龄，吸烟状态，BMI，收缩压调整后的HR4.03.02.01.000345678910基线调查无已知糖尿病史基线调查有已知糖尿病史HR(95%CI)平均空腹血糖浓度(mmol/L)空腹血糖和冠心病空腹血糖和冠心病Lancet 2010;2215年龄，吸烟年龄，吸烟12文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。50g血糖后血糖后2小时小时 vs.冠心病死亡冠心病死亡BrunnerEJ,etal.DiabetesCare.2006;29:26-31.新糖尿病除外；阈值=4.6mM年龄调整后的HR：1.22(1.14-1.30)/1mM2小时血糖升高4.6多项因素调整后的HR：1.12(1.04-1.19)/1mM2小时血糖升高4.61.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖(mmol/L)LogHR*50g血糖后血糖后2小时小时 vs.冠心病死亡冠心病死亡Brunner EJ,13文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后14文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢胰岛素作用的多重性：脂肪、蛋白与碳水化合物胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖、细胞增殖、体重增加有理有节，胸有成竹胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢胰岛素治疗的利与弊胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢15文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Why do beta cells fail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)Adipokines and Cytokines(IL6,TNF alpha)Genetic variants and/or epigeneticsER stressHIAPP oligomer toxicityReduced gene transcriptionOxidative stressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHyperamylinemiaBodenG.ShulmanGI.EurJClinInvest.2002;32:14-23FinegoodDT.ToppB.DiabetesObesMetab.2001ButierPCetal.EndocrineReview.2008Why do beta cells fail?Glucoto16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Long term CSII(30 months)reduces inflammatory markersNoh YH et ai DMRR 2008Long term CSII(30 months)re18文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性Chan JC 和 Kong APS，Textbook of Diabetes 2010比值比(95%CI)Ng MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near TCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,and FTO in Type 2 Diabetes and Obesity in 6,719 AsiansNg MCY等人，JCEM 2010Implication of Genetic Variants Near NEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,and KCTD15 with Obesity and Type 2 Diabetes in 7705 ChineseBMIZ分数BMI增加时各等位基因的加权病例数I型糖尿病II 型糖尿病MODYLADA?其它胰淀素基因突变线粒体基因突变亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性Chan JC 和和 19文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。日本110例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗方案使微血管病变并发症减少70%OhkuboY等人，DRCP1995视网膜病变病人的累积百分数肾脏病变病人的累积百分数(月)日本日本110例瘦体形例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗方案使型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗方案使20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病&癌症风险荟萃研究，200520070.6 0.9 1.0 1.3 1.6 1.9 2.1 3.0 3.5OR：风险降低值风险降低值风险增加值风险增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley,Br J Cancer,2005)N=36大肠癌(Larsson,J Natl Can Inst 2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia 2006);N=16前列腺癌(Kasper,Cancer Epi 2006);N=19乳腺癌(Larsson,Int J can,2007);N=20子宫内膜癌(Friberg,Diabetologia 2007);N=16糖尿病糖尿病&癌症风险荟萃研究，癌症风险荟萃研究，200520070.6 21文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗肿瘤的风险比肿瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%肾病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注册登记研究肿瘤的累积发病率胰岛素应用否是未检查已检查C.新使用者队列在数年内的随访时间SoWY等人，DMRR2008YangXL等人，Diabetes2010控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗肿瘤的风险比肿瘤心血管疾病呼吸疾病控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗肿瘤的风险比肿瘤心血管疾病呼吸疾病22文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肥胖肥胖糖尿病糖尿病肿瘤肿瘤肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响高胰岛素血症高糖血症高脂血症营养IGF-1瘦素脂联素细胞因子炎症趋化因子糖尿病？肥胖糖尿病肿瘤肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响高胰岛素血症营养肥胖糖尿病肿瘤肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响高胰岛素血症营养23文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Physical inactivityDietary Risk FactorsInsulin resistance HyperinsulinemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs?HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati.Johns Hopkins University.with permissionConceptual FrameworkFor Obesity,Diabetes,Cancer,and MortalityPhysical inactivityInsulin res24文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。糖尿病的治疗选择糖尿病的治疗选择-糖尿病的综合治疗一般治疗强化治疗单一口服药口服药联合口服药-胰岛素联合胰岛素(MDI;CSII)超强化治疗除严格控制血糖外还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等糖尿病的治疗选择糖尿病的治疗选择-糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗25文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Foxo1Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积在糖代谢异常与肝脂肪沉积共同发病机制中的基础与临床研究共同发病机制中的基础与临床研究Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积在糖代谢异常与肝脂肪沉积26文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。人体选择性肝脏胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗/代谢综合症代谢综合症 肥胖（中心性）肥胖（中心性）胰岛素抵抗胰岛素抵抗/II/II型糖尿病型糖尿病血脂异常脂肪肝高血压多囊卵巢综合征（PCOS）黑棘皮病低脂联素低水平性激素结合球蛋白（SHBG）InstituteofMetabolicScience人体选择性肝脏胰岛素抵抗胰岛素抵抗人体选择性肝脏胰岛素抵抗胰岛素抵抗/代谢综合症代谢综合症Instit27文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常糖代谢异常脂代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱脂代谢紊乱NAFLDNAFLDFoxFox O1O1研究背景（一）研究背景（一）现状！现状！多因素多因素多系统多系统 何时启动何时启动中间环节中间环节因果关系因果关系转归结局转归结局困惑？困惑？胰岛素抵抗糖代谢异常脂代谢紊乱胰岛素抵抗糖代谢异常脂代谢紊乱NAFLDFox O1研究背景研究背景28文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究背景（二）研究背景（二）FoxO1主要功能是作为PI3K/Akt，在胰岛素信号传导中起着负调节作用。此外，Foxo1蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖脂代谢和免疫调节等多种生物学过程中起调节作用近年研究证实Foxo1在糖脂代谢紊乱中起重要作用,尤其对于肝脏代谢的调节起关键作用。研究背景（二）研究背景（二）FoxO1主要功能是作为主要功能是作为PI3K/Akt，在胰，在胰29文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Forkhead box O1(Foxo1)胰岛素分泌胰岛素分泌糖代谢糖代谢脂代谢脂代谢PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBP Foxo1对代谢的影响及其作用机制对代谢的影响及其作用机制InsulinIREPhosp代谢综合征代谢综合征慢性炎性慢性炎性Forkhead box O1(Foxo1)胰岛素分泌糖代胰岛素分泌糖代30文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究内容研究内容1 1Fox O1Fox O1与糖代谢与糖代谢与糖代谢与糖代谢2 2Fox O1Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1Fox O1与炎症与炎症与炎症与炎症3 3贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预Fox O1Fox O1作用作用作用作用4 45 5Fox O1Fox O1与与与与NAFLDNAFLD研究内容研究内容1Fox O1与糖代谢与糖代谢2Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fo31文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1上调对糖代谢的影响上调对糖代谢的影响Fox O1上调对糖代谢的影响上调对糖代谢的影响32文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。生理状态下：生理状态下：禁食禁食(CE)和和进食进食(FH)条件下肝条件下肝细胞细胞FoxO1表达表达Shen QuandDongHH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434生理状态下：生理状态下：禁食禁食(CE)和进食和进食(FH)条条33文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。A,Fastingbloodglucoselevels.B,Fastingplasmainsulinlevels.C,BloodglucoseprofilesduringGTT.D,AUCofbloodglucoseprofilesduringGTT.FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤过表达对小鼠糖代谢的损伤Qu Shen,Henry Dong et al.Endocrinology 2006,147(12):56415652A,Fasting blood glucose leve34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用过表达对肝脏糖异生的促进作用肝脏糖异生相关激酶mRNAA:G6PaseB:PEPCKC:Foxo1D.HepaticnuclearproteinsofFoxO1,anti-GKShen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用肝脏糖异生相关激酶过表达对肝脏糖异生的促进作用肝脏糖异生相关激酶mR35文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1下调对糖代谢的影响下调对糖代谢的影响Fox O1下调对糖代谢的影响下调对糖代谢的影响36文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1基因沉默对糖代谢的影响基因沉默对糖代谢的影响Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Fox O1基因沉默对糖代谢的影响基因沉默对糖代谢的影响Shen Qu and 37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Foxo1-256对对db/db小鼠糖代谢的改善作用小鼠糖代谢的改善作用Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Foxo1-256对对db/db小鼠糖代小鼠糖代38文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Foxo1-256对对db/db小鼠糖异生相关激酶的影响小鼠糖异生相关激酶的影响Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.39文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究内容研究内容1 1Fox O1Fox O1与糖代谢与糖代谢与糖代谢与糖代谢2 2Fox O1Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1Fox O1与炎症与炎症与炎症与炎症3 3贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预Fox O1Fox O1作用作用作用作用4 45 5Fox O1Fox O1与与与与NAFLDNAFLD2 2研究内容研究内容1Fox O1与糖代谢与糖代谢2Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fo40文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响Endocrinology2006,147(12):56415652Quetal.FoxO1inHepaticMetabolismFox O1过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响Endocrinol41文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Endocrinology2006,147(12):56415652Quetal.FoxO1inHepaticMetabolism Fox O1过表达对肝脏脂代谢相关基因过表达对肝脏脂代谢相关基因mRNA表达的影响表达的影响Endocrinology 2006,147(12):5642文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1转基因小鼠肝内脂肪沉积效应转基因小鼠肝内脂肪沉积效应Shen Qu and Dong HH.Aberrant Forkhead Box O1Function Is Associated with Impaired Hepatic Insulin Action.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.Fox O1转基因小鼠肝内脂肪沉积效应转基因小鼠肝内脂肪沉积效应Shen Qu an43文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。小结小结FoxO1过度表达导致肝脏糖异生增加，肝糖元合成减少和肝脏脂肪沉积的加重。相反，FoxO1基因沉默，导致肝脏糖异生减少，胰岛素敏感性提高，糖代谢能力增强。肝脏FoxO1的过度表达上调了PGC-1、脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶，增加了肝细胞内甘油三酯的合成，抑制了肝脏脂肪的分解。小结小结44文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究内容研究内容1 12 2Fox O1Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1Fox O1与炎症与炎症与炎症与炎症3 3贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预Fox O1Fox O1作用作用作用作用4 45 5Fox O1Fox O1与与与与NAFLDNAFLD1 1FoxFox O1O1与糖代谢与糖代谢与糖代谢与糖代谢研究内容研究内容12Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1与炎症与炎症3贝特贝特45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不同处理组小鼠不同处理组小鼠Fox O1、IL-1表达表达SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Diabetes2009;58(11):2624-33.LPS处理软脂酸盐处理db/db小鼠不同处理组小鼠不同处理组小鼠Fox O1、IL-1表达表达Su DM,Qu46文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.LPS/软脂酸盐对胰岛素软脂酸盐对胰岛素/Fox O1磷酸化的影响磷酸化的影响Su DM,Qu Shen,Henry DH,et al.47文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.Fox O1结合结合IL-1启动子中的启动子中的IRESu DM,Qu Shen,Henry DH,et al.48文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Fox O1协同协同NF-B p50亚单位刺激诱导亚单位刺激诱导Il-1生成生成SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.Fox O1协同协同NF-B p50亚单位刺激诱导亚单位刺激诱导Il-1生生49文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。小小 结结SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.小小 结结Su DM,Qu Shen,Henry DH,et a50文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究内容研究内容1 1Fox O1Fox O1与糖代谢与糖代谢与糖代谢与糖代谢2 2Fox O1Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1Fox O1与炎症与炎症与炎症与炎症3 3贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预Fox O1Fox O1作用作用作用作用4 45 5Fox O1Fox O1与与与与NAFLDNAFLD4 4贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预FoxFox O1O1作用作用作用作用研究内容研究内容1Fox O1与糖代谢与糖代谢2Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fo51文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用Shen Qu an52文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响Shen Qu and Dong HH.PPAR-Me53文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特拮抗非诺贝特拮抗Fox O1的促的促Apoc3表达作用表达作用Shen Qu and Dong HH.PPAR-Me54文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非诺贝特拮抗非诺贝特拮抗Fox O1与与ApoC3启动子结合启动子结合Shen Qu and Dong HH.PPAR-Me55文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。小结小结高果糖饮食诱导肝脏FoxO1高表达并促进了FoxO1与ApoC3启动子的特异性结合，诱导载脂蛋白ApoC3合成增加，促进甘油三酯的合成，最终导致肝脏脂肪沉积。传统降脂药非诺贝特能够通过结合并激活PPAR-，进而拮抗FoxO1诱导载脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝脏中甘油三酯的生成。FoxO1FoxO1是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点。小结高果糖饮食诱导肝脏小结高果糖饮食诱导肝脏FoxO1高表达并促进了高表达并促进了FoxO1与与A56文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究内容研究内容1 1Fox O1Fox O1与糖代谢与糖代谢与糖代谢与糖代谢2 2Fox O1Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fox O1Fox O1与炎症与炎症与炎症与炎症3 3贝特类干预贝特类干预贝特类干预贝特类干预Fox O1Fox O1作用作用作用作用4 45 5Fox O1Fox O1与与与与NAFLDNAFLD研究内容研究内容1Fox O1与糖代谢与糖代谢2Fox O1与肝脂肪沉积与肝脂肪沉积Fo57文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Foxo1Foxo1与非酒精脂肪肝的临床研究与非酒精脂肪肝的临床研究Luca研究证实在NAFLD患者存在肝脏胰岛素抵抗，且Foxo1的表达明显增多、蛋白活性增强，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平随肝脏病理改变严重程度而有显著差异，脂肪性肝炎患者的表达较之肝脂肪沉积患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。Foxo1蛋白水平表达在NAFLD和NASH患者较之正常人高，而在正常肝脏可以被磷酸化失活，在NASH患者却无法磷酸化且一直保持活性状态。LucaValenti,RaffaelaRametta,PaolaDongiovanni,etal.IncreasedExpressionandActivityoftheTranscriptionFactorFOXO1inNonalcoholicSteatohepatitis.Diabetes,2008,57:13551362.Foxo1与非酒精脂肪肝的临床研究与非酒精脂肪肝的临床研究Luca研究证实在研究证实在NA58文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance:Hepatic characterizes of selective hepatic insulin resistance:A clinical sub-entity?Probably on therapy approach as wellA clinical sub-entity?Probably on therapy approach as wellQing Liu,Wenjun Li,Shengguan59文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell.DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）Qing Liu,Wenjun Li,Shengguan60文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42 合并T2DM和/或高脂血症的NAFLD患者较单纯的NAFLD患者，有更为严重的脂代谢紊乱、肝脏损害、胰岛素分泌能力下降和胰岛素抵抗的发生。据此提出了肝脏选择性肝脏选择性胰岛素抵抗胰岛素抵抗的概念：肝脏脂肪沉积是高胰岛素血症在肝脏的表现形式；胰岛素抵抗是肝脂肪沉积和糖代谢异常的失代偿阶段。Qing Liu,Stig Bengmard,Shen 61文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42 NAFLD 的发生是Fox O1过度表达导致高胰 岛素血症，SREBP-1c敏感性提高，促进了FFA和TG的合成增加。（高胰岛素血症期）（高胰岛素血症期）继而胰岛素失去了调控 Fox o1核转位的能力，不能维持血糖稳态，导致T2DM的发生。（胰岛素抵抗及糖耐量异常期）（胰岛素抵抗及糖耐量异常期）Qing Liu,Stig Bengmard,Shen 62文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及其导致的多重靶器官损害有机联系在一起。以FoxO1为作用靶点，能够改变糖脂代谢紊乱的发生、发展进程和多项代谢紊乱。本项目提出的研究立论和研究内容目前在国内外均未见报道。该课题具有完全自主创新性,对防治糖脂代谢紊乱及其导致的多重靶器官损害具有重要理论意义和指导新药开发的实际价值。科学意义科学意义本项目聚焦核转录因子本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰，发现它能够把糖脂代谢异常、胰63文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。项目创新项目创新建立了相关糖耐量异常和肝脂肪沉积的动物模型,较好的复制了人类疾病模型。在肝脂肪沉积模型上，首次探讨了PPAR-以Fox O1为作用靶点干预肝脏脂肪代谢的机制。发现Fox O1导致吞噬细胞炎性反应和炎性因子，加剧胰岛素抵抗的发生。提出选择性肝胰岛素抵抗，认为高胰岛素血症是脂肪肝的病因，胰岛素抵抗是脂肪肝患者糖代谢异常的发病机制。我们是国际上最早开始研究我们是国际上最早开始研究我们是国际上最早开始研究我们是国际上最早开始研究Fox o1Fox o1Fox o1Fox o1对糖对糖对糖对糖脂脂脂脂代谢影响的团队，代谢影响的团队，代谢影响的团队，代谢影响的团队，并并并并逐步深入逐步深入逐步深入逐步深入到对其作用机制到对其作用机制到对其作用机制到对其作用机制及与炎症关系及与炎症关系及与炎症关系及与炎症关系的深入研究的深入研究的深入研究的深入研究。项目创新我们是国际上最早开始研究项目创新我们是国际上最早开始研究Fox o1对糖脂代谢影响的对糖脂代谢影响的64文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。项目成果项目成果课题负责人课题负责人Cochrane-WeberCommitteefoundationofPittsburgh（2007-2008）2009国家自然基金面上项目（30971126）2010国家自然基金面上项目(81070238)2010上海市教委科研创新重点项目(11ZZ33)2010年上海市浦江人才计划(PJ1408400)第二申请人及主要研究者第二申请人及主要研究者美国JuvenileDiabetesResearchFoundation主要研究者（2005-2008）美国NIH-NIDDKR01DK066301-01A1主要研究者（2006-2011）项目成果课题负责人项目成果课题负责人65文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。项目成果项目成果共发表论文16篇SCI论文10篇国际专业会议（ADA,IDF)发言3篇.国际期刊摘要16篇。总影响因子（IF）达56分。项目成果共发表论文项目成果共发表论文16篇篇66文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。项目成果项目成果IF=56项目成果项目成果IF=5667文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢谢谢68