新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨培训ppt课件

新新证据下晚期据下晚期结直直肠癌整体癌整体质量策略探量策略探讨新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨1整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s19902000s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet20122新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中2整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略瑞戈非尼3新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/奥沙3mCRC患者整体布局之一线治疗选择4新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨 mCRC患者整体布局之一线治疗选择4新证据下晚期4ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素 毒性毒性 灵活性灵活性 生活生活质量质量/患者偏好患者偏好 社会经济因素社会经济因素一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征年龄体力状态器官功能合并症临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态5新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素毒性一线治疗患5患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗靶向诱导+维持双药治疗靶向持续治疗诱导+维持单药治疗靶向治疗强度患者特征一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征6新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向双药治6肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测12 1359 6111714612 1359 61117146KRASNRAS不同分子分型指导不同靶向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,et al.Ann Oncol 2014一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征7新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必7CRC中的突变状态有预后作用:野生型RASMTBRAFMTSinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件生存,%P-值=.01428新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨CRC中的突变状态有预后作用:野生型 RAS MT 8无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差一线研究靶向药物全WTBRAFMTOS月(n)OS月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAFWT;RAS和BRAFWT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.9新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差9FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以部分改善BRAFMTmCRC的不良预后1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vsFOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAFMTmCRC患者带来最长OS的机会FOLFIRI+贝伐珠伐珠单抗抗HR=0.77 n=508HR=0.78 n=236HR=0.57n=28HR=0.80 n=508HR=0.88 n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠伐珠单抗抗10新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以10ESMO和NCCN对于BRAFMT患者的推荐1.Van Cutsem.2014;2.NCCN Guidelines.2015.ESMO认为1“BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积”“患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后较差的人群获益增大”NCCN认为2“V600EBRAF突变的患者的预后更差.目前没有足够的数据来指导在BRAFV600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”11新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐1.Va11更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300308右半40%左半60%一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征12新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨更低（上升）发病率更高（下降）高TNM 分期表现低TNM 分12(K)RASWT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550)FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)313新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS13(K)RASWT左半结肠癌：两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势无p值P=0.01(K)RASWT左半单纯化疗中位OS20个月左右31,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043，Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征FIRE31CALGB80405214新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨(K)RAS WT左半结肠癌：无p值P=0.01(K)RAS1480405研究显示在左半结肠中：KRASWT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4movs11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mo n=35631.4mo n=376是否与后续治疗、治疗顺序有关？Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 350415新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨80405研究显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mC152017版版NCCN重大更新：重大更新：左右半左右半结肠癌之争，癌之争，终入指南入指南16新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨2017版NCCN重大更新：左右半结肠癌之争，终入指南1616治疗特征方案毒性灵活性生活质量患者偏好社会经济因素治疗特征17新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨治疗特征方案毒性灵活性生活质量患者偏好社会经济因素治疗特征117Publishedonline2016Jan14.转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐2015ESMOGuideline一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征18新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨Published online 2016 Jan 14.18新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨培训ppt课件19OS亚组分析维持治疗组观察组亚组事件/N事件/NHR(95%CI)对诱导治疗的反应CR/PR141/182156/1840.77(0.571.04)SD88/9683/951.03(0.691.53)分组异时性转移48/5972/881.06(0.651.73)同时性转移/原发灶未切108/12393/1071.03(0.721.49)同时性转移/原发灶切除73/9674/840.50(0.330.77)总体结果229/278239/2790.85(0.711.02)亚组分析在99%CI,总体在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio维持治疗组更优观察组更优贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3CAPOX-B维持治疗后PFS(%)02040608010001224364860ALLWTPFS2ANYMT观察维持观察维持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P0.62(0.47-0.81)0.54时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWTANYMT观察维持观察维持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)维持vs.观察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P0.84(0.63-1.13)0.27时间(月)中位至事件发生时间(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF状态CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS2016ASCO20新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨OS亚组分析 20贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较100806040200基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001贝伐珠单抗组西妥昔单抗组贝伐珠单抗组西妥昔单抗组评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)基线6周3月6月9月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征21新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性贝伐珠单抗与西妥昔单抗Q21PAP优化大幅降低经济负担,使更多患者获益安维汀PAP方案（ITT）：*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）自付4个月，12万至第2次疾病进展PD1PD2（月）4爱必妥新PAP方案（RASWT）：自付4个月，29万至第1次疾病进展月（月）1+3循环92213135.71+3循环一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征22新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨PAP优化大幅降低经济负担,使更多患者获益 安维汀PAP22mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+贝伐珠单抗化疗+靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗+贝伐珠单抗化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征23新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+再评估/23一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益贝伐珠单抗耐受性更佳PAP项目大幅降低患者经济负担RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当EGFR的使用需检测更多基因状态肿瘤部位是新的考量因素贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好患者特征治疗特征肿瘤特征24新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨一线治疗综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者24mCRC患者的二线治疗选择25新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨 mCRC患者的二线治疗选择25新证据下晚期结直肠25抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML181472(TML)VELOUR1RAISE3药物FP为基础的化疗+贝伐珠单抗(n=409)FP为基础的化疗(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰剂(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰剂(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差异1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem,etal.JCO2012.2.Bennouna,etal.LancetOncol20133.2015ASCOGIAbstract51226新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益治疗终点ML26SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0246810121416182022242628303204812162024283236404448525627新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨SPIRITT研究：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线主27Prodige18：二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTCQLQ-C30标准)贝伐珠单抗西妥昔单抗P4个月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1组织学或细胞学确认为结肠腺癌*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over 28新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨Prodige 18：主要终点：4个月PFS既往一线含FU28mCRC患者的三线治疗选择29新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨 mCRC患者的三线治疗选择29新证据下晚期结直肠29BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗主要研究终点:ORRCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%0.001TTP(月)4.11.50.0001OS(月)8.66.90.4879.4%的患者接受过2次以上治疗30新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨BOND研究：西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立30Grotheyetal，Lancet2013;381:303122:1既往经治疗的mCRC(n=760)*PDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.420.58)p0.000001PFSOS估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC31新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨Grothey etal，Lancet 2013;381:31初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4LRASMTRASWT原发灶右半结肠原发灶左半结肠其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+贝伐珠单抗其他治疗CT+贝伐珠单抗CT+西妥昔单抗CT+贝伐珠单抗32新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨初始不可切除mCRC整体治疗策略选择1L2L3L/4L RA32总结l个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案l贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。l通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。33新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨总 结个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤33谢谢34新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨谢 谢34新证据下晚期结直肠癌整体质量策略探讨34