第五章消化系统药物课件

第五章第五章 消化系统药物消化系统药物止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容促胃动力药第五章消化系统药物止吐药2肝胆疾病辅助治疗药物433抗1基本医学知识基本医学知识基本医学知识基本医学知识第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcerAgents胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求临床对抗溃疡药物的要求1.1.1.1.缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.2.2.2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%90%90%90%）3.3.3.3.防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症4.4.4.4.免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应5.5.5.5.价廉易得价廉易得价廉易得价廉易得基本医学知识第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Age2黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡溃疡溃疡非溃疡非溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图 对于消化性溃疡的治疗，曾过于强调消除胃酸和胃蛋白酶的攻击作用。目前着重调整致溃疡因素和抗溃疡因素两者之间的平衡，开始重视粘膜的抵抗作用。但抑制胃酸分泌和中和胃酸仍然是治疗溃疡病的主要措施。黏膜、黏液盐酸、胃蛋白酶的分泌防御因子溃疡非溃疡攻击因子胃溃3各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药黏膜保护药抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂MM受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂胃泌素拮抗剂胃泌素拮抗剂胃泌素拮抗剂胃泌素拮抗剂HH2 2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂各类抗胃溃疡药物抗酸药抑制胃酸分泌药黏膜保护药抗微生物药物质4一、H2受体拮抗剂（一）发展 在上世纪在上世纪在上世纪在上世纪4040年代，人们就知年代，人们就知年代，人们就知年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损道内源性组胺涉及变态反应，损道内源性组胺涉及变态反应，损道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。伤和胃分泌的生理调节。伤和胃分泌的生理调节。伤和胃分泌的生理调节。在在在在2020世纪世纪世纪世纪4040年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。(现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做的组胺受体叫做的组胺受体叫做的组胺受体叫做H H2 2受体。受体。受体。受体。一、H2受体拮抗剂（一）发展在上世纪40年代，519641964年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小博士为首的研究小组组组组,开始了开始了开始了开始了H H2 2受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物的抗胃溃疡的药物1964年，以药物学家Black博士为首的研究小6因因因因HH1 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。研究工作从组胺的结构改造出发。组胺H2受体拮抗剂能被受体所识别与组胺受体的亲和力应强于组胺不能激活受体 这种药物必须具有组胺的某些特点，但与组胺这种药物必须具有组胺的某些特点，但与组胺不完全相似。不完全相似。以以以以-OH-OH，-SH-SH取代取代取代取代-NH-NH2 2，未获成功。，未获成功。，未获成功。，未获成功。因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的7N-GuanylhistamineN-脒基组织胺guanyl=amidine具有拮抗胃酸分泌作用提供了寻找H2受体拮抗剂的线索成为研究H2受体拮抗剂的先导化合物 N-脒基组胺的结构与组胺相似，又有使组胺受体激动作用，为了使拮抗、激动作用分开，以硫原子替代胍基中的亚胺基，并延长侧链：咪丁硫脲 Burimamide第一个H2受体拮抗剂重要突破重要突破：表明寻找特异性的H2受体拮抗剂是完全可能的。但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病N-Guanylhistamine具有拮抗胃酸分泌作用8（C）（A）1，4互变异构体（B）1，5互变异构体组织胺 A（80%）B C（3%）咪丁硫脲 （40%）甲咪硫脲 占优势 （20%）甲咪硫脲Metiamide生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。异构体占优势。体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比体外试验，拮抗活性比BurimamideBurimamide强强强强8-98-9倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5 5倍。活倍。活倍。活倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求。（C）（A）1，4互变异构体（B）1，5互变异构体组9甲硫咪特被枪毙甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。会跳河，每个人都沮丧得不得了。”甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症10这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的脲结构的脲结构的脲结构的HH2 2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（CimetidineCimetidine）活性最强，）活性最强，）活性最强，）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效HH2 2受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。受体拮抗剂。西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的11第五章消化系统药物课件12第五章消化系统药物课件131.咪唑类 西咪替丁Cimetidine 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的H H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是2020美圆美圆/100/100粒，是第一个每年销售额超过粒，是第一个每年销售额超过1010亿美圆的药物，以亿美圆的药物，以后在世界上后在世界上100100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。1.咪唑类西咪替丁Cimetidine西咪14依烃替丁Etintidine奥美替丁Oxmetidine西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N N1 1和和和和N N3 3进行丁酰进行丁酰进行丁酰进行丁酰氧甲基化（氧甲基化（氧甲基化（氧甲基化（n n-Pro-COOCH-Pro-COOCH2 2-）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（）和烷氧羰基化（-COOEt-COOEt）可）可）可）可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（得奥美替丁（得奥美替丁（得奥美替丁（OxmetidineOxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系数增）。由于脂溶性提高（分配系数增）。由于脂溶性提高（分配系数增）。由于脂溶性提高（分配系数增加加加加5050倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加1515倍，且维持时间更长，倍，且维持时间更长，倍，且维持时间更长，倍，且维持时间更长，但有但有但有但有HH1 1拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。依烃替丁Etintidine奥美替丁Oxmetidine15咪芬替丁Mifentidine必芬替丁Bisfentidine咪芬替丁Mifentidine必芬替丁Bisfentidin162.呋喃类雷尼替丁RanitidineH2 受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时间长。副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等2.呋喃类雷尼替丁RanitidineH2受体拮抗剂第17 对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。BL 6271对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的18 法莫替丁Famotidine3.噻唑类用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（FamotidineFamotidine）。法）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H H1 1受体，受体，M M受体，受体，N N受体，受体，5 5HTHT受体受体,受体均无作用，对细胞色素氧化酶受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450P450也无作用。对也无作用。对H H2 2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。在高浓度时，则是不可逆的。法莫替丁Famotidine3.噻唑类用胍基噻唑环代替19尼沙替丁雷尼替丁Ranitidine亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。尼沙替丁雷尼替丁Ranitidine亲脂性强，生物利用度高，204.哌替甲苯类罗沙替丁Rosatidine罗沙替丁醋酸酯Rosatidine Acetate拉替丁Lamtidine哌啶甲苯类为新型哌啶甲苯类为新型H H2 2受体拮抗剂，具有强效、长效特点。受体拮抗剂，具有强效、长效特点。4.哌替甲苯类罗沙替丁Rosatidine罗沙替丁醋酸酯215.吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新是一新的哌啶甲苯醚类的哌啶甲苯醚类H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。年首次在国外上市。本品具有持续的抗本品具有持续的抗分泌作用和潜在的分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，口服生物利用度低，但作用时间长。临但作用时间长。临床适应症包括胃溃床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡疡、十二指肠溃疡用胃炎。用胃炎。5.吡啶类依可替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新22 123 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基团脒脲基团”（二）构效关系：（二）构效关系：1223构效关系碱性芳杂环，咪唑，呋喃、噻唑引入碱性基团活性高平面极性的基团，通常具胍、脒基等，极性强；而平面极性的基团可能与受体发生氢键键合的相互作用易曲挠的链或芳环系统，长度为组胺的2倍构效关系碱性芳杂环，咪唑，呋喃、噻唑引入碱性基团活性高平241.氢键键合的极性基团氰胍氰胍二氨基硝基乙烯二氨基硝基乙烯氨磺酰脒氨磺酰脒异胞嘧啶异胞嘧啶氨硝吡咯氨硝吡咯结构特点：不易旋转，具相似的C-N键长和键角，成平面状排列相似pKa的弱两性结构，在生理pH(7.4)时处于非离子状态。具偶极和亲水性质1.氢键键合的极性基团氰胍二氨基硝基乙烯氨磺酰脒异胞嘧啶氨硝252.药效基团的连接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以侧链长度以侧链长度以侧链长度以4 4个原子个原子个原子个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。2.药效基团的连接含连接链的H2受体拮抗剂，其侧26硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂n n19701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典HssleHssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（硫代乙酰胺（硫代乙酰胺（硫代乙酰胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对该化合物对该化合物对该化合物对肝脏的毒害很大肝脏的毒害很大肝脏的毒害很大肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具。经过使毒性降低的结构改造，把具。经过使毒性降低的结构改造，把具。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺有毒性的硫代酰胺有毒性的硫代酰胺有毒性的硫代酰胺S=C-NHS=C-NH2 2 基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物 H-H-77677767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现现现现TimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取阻碍人体甲状腺对碘的摄取阻碍人体甲状腺对碘的摄取阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行。在此基础上，进行。在此基础上，进行。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去引人适当的取代基，可将其副作用除去引人适当的取代基，可将其副作用除去引人适当的取代基，可将其副作用除去硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、质子泵抑制剂1970年瑞典27吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑n1977年合成的吡考拉唑Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用没有阻碍碘摄取的副作用没有阻碍碘摄取的副作用没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明Timoprazole Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的作用，是酶的作用，是酶的作用，是酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。一类新型的抗消化道溃疡药物。一类新型的抗消化道溃疡药物。一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表酶分布胃壁细胞表酶分布胃壁细胞表酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此因此因此因此H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的分泌胃酸的最后共同通道的分泌胃酸的最后共同通道的分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的酶，与兴奋胃酸分泌的酶，与兴奋胃酸分泌的酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的吡考拉唑的吡考拉唑的吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍。进一步进行结构衍。进一步进行结构衍。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入化。在吡啶环上引入化。在吡啶环上引入化。在吡啶环上引入3,5-3,5-二甲基和二甲基和二甲基和二甲基和4-4-甲氧基，在苯并咪唑环上甲氧基，在苯并咪唑环上甲氧基，在苯并咪唑环上甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑（OmeprazoleOmeprazole）其抗）其抗）其抗）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强胃酸分泌活性比吡考拉唑强胃酸分泌活性比吡考拉唑强胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 51010倍，化学稳定性好，倍，化学稳定性好，倍，化学稳定性好，倍，化学稳定性好，为第一为第一为第一为第一个上市的质子泵抑制剂个上市的质子泵抑制剂个上市的质子泵抑制剂个上市的质子泵抑制剂。吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑Picoprazole）已经28奥美拉唑Omeprazole 兰索拉唑Lansoprazole 潘妥拉唑Pantroprazole雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium奥美拉唑Omeprazole兰索拉唑Lansopra29质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系30西咪替丁Cimetidine（异）甲氰咪胍；泰胃美Tagament N-氰基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)-甲基硫基-乙基胍 N-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethylguanidine 第一个用于临床的咪唑类第一个用于临床的咪唑类H H2 2受体拮抗剂，抗组胺作用强，用受体拮抗剂，抗组胺作用强，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，长期应用可产生于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、上消化道出血，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳（抗雄激素）等副作用。男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳（抗雄激素）等副作用。对湿、热稳定。在稀盐酸中会引起氰基的水解，生成氨甲酰胍，加热进一步水解成胍。与铜离子结合生成蓝灰色沉淀（与一般胍化合物区别）灼热放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色西咪替丁Cimetidine（异）甲氰咪胍；泰胃美Taga31第五章消化系统药物课件32第五章消化系统药物课件33西咪替丁的合成西咪替丁的合成附：氰亚胺荒酸二甲酯的制备西咪替丁的合成附：氰亚胺荒酸二甲酯的制备34盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁RantidineHydrochloride N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐 N-2-5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthioethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine monohydrochloride H H2 2 受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时间长。受体拮抗剂第二代产品，活性强，起效快，作用时间长。副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等副作用小。临床用于治疗十二指肠溃疡等 有异臭、易溶于水、极易潮解有异臭、易溶于水、极易潮解有异臭、易溶于水、极易潮解有异臭、易溶于水、极易潮解 临床用反式体，顺式体无效临床用反式体，顺式体无效临床用反式体，顺式体无效临床用反式体，顺式体无效 作用比西咪替丁强作用比西咪替丁强作用比西咪替丁强作用比西咪替丁强盐酸雷尼替丁RantidineHydrochloride35有效有效有效有效无效无效无效无效有效无效36雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成附：（1-甲氨基-2-硝基-乙烯基）-甲基硫醚的制备雷尼替丁的合成附：（1-甲氨基-2-硝基-乙烯基）-甲基硫醚37法莫替丁法莫替丁 Famotidine N-氨磺酰基-3-2-(二氨基亚甲基)氨基-4-噻唑基甲基硫代丙脒 N-Aminosulfonyl-3-2-(diaminomethylene)amino-4-thiazolylmethylthiopropylamidine 用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（FamotidineFamotidine）。）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H H1 1受体，受体，M M受体，受体，N N受体，受体，5 5HTHT受体受体,受体均无作用，对细胞色素氧受体均无作用，对细胞色素氧化酶化酶P450P450也无作用。对也无作用。对H H2 2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。性；在高浓度时，则是不可逆的。法莫替丁FamotidineN-氨磺酰基-3-38奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole（异）洛塞克，奥克（异）洛塞克，奥克Losec (R，S)5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)1H-苯并咪唑 (R，S)5-methoxy-2-(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl)1H-benzimidazole 具有弱酸具有弱酸（N上上H）、弱碱两性、弱碱两性（吡啶）（吡啶）；在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定。亚砜基上硫有手性，亚砜基上硫有手性，R R和和S S 活性一致，代谢选择性不同活性一致，代谢选择性不同 临床用外消旋体临床用外消旋体 S S（）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低（）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低 奥美拉唑Omeprazole（异）洛塞克，奥克Los39奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢奥美拉唑的代谢40奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成41第二节第二节 止吐药止吐药 antiemeticsantiemetics第二节 止吐药42n n人体的本能人体的本能人体的本能人体的本能 n n将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，将食入胃内的有害物质排除，n n保护人体保护人体保护人体保护人体 n n频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐n n妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质妨碍饮食，导致失水，电解质n n紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 n n发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症发生食管贲门黏膜裂伤等并发症呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识呕吐的医学知识多种神经递质影响多种神经递质影响多种神经递质影响多种神经递质影响呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗n n某某某某些些些些疾疾疾疾病病病病引引引引起起起起恶恶恶恶心心心心呕呕呕呕吐吐吐吐，必必必必需需需需进进进进行对症治疗行对症治疗行对症治疗行对症治疗n n妊娠妊娠妊娠妊娠n n癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗n n癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗人体的本能呕吐的医学知识多种神经递质影响呕吐的对症治疗43根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：1.1.1.1.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂2.2.2.2.乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂3.3.3.3.组胺组胺组胺组胺H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂4.5-HT4.5-HT4.5-HT4.5-HT3 3 3 3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂5.5.5.5.神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokinin1neurokinin1neurokinin1neurokinin1，NKNKNKNK1 1 1 1）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。根据受体选择性的分类：44一、一、5-HT5-HT3 3受体拮抗剂（受体拮抗剂（5-HT5-HT3 3 receptor antagonist receptor antagonist）5-5-5-5-羟色胺（羟色胺（羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT5-HT5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体以及受体以及受体以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将和细胞内转导机制的不同，将和细胞内转导机制的不同，将和细胞内转导机制的不同，将5-HT5-HT5-HT5-HT受体分成受体分成受体分成受体分成3 3 3 3个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为个亚型（有学者分为7 7 7 7个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的甲氧氯普甲氧氯普甲氧氯普甲氧氯普胺胺胺胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多巴胺氯普胺多巴胺氯普胺多巴胺氯普胺多巴胺D D D D2 2 2 2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D D D D2 2 2 2受体的受体的受体的受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受受受受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。最先上市的最先上市的最先上市的最先上市的5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂类药物是含有类药物是含有类药物是含有类药物是含有吲哚环结构吲哚环结构吲哚环结构吲哚环结构昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼。昂丹司琼分子含有的昂丹司琼分子含有的昂丹司琼分子含有的昂丹司琼分子含有的咔唑酮咔唑酮咔唑酮咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选的母核即吲哚并环己酮。其研究者选的母核即吲哚并环己酮。其研究者选的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末发年代末发年代末发年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。提供了这类化合物的成熟的合成方法。提供了这类化合物的成熟的合成方法。提供了这类化合物的成熟的合成方法。一、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptoran45具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron具有抗精神病作用的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱46THANK YOUSUCCESS2024/6/2847可编辑THANKYOUSUCCESS2023/8/114 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetrontropisetron alosetron azasetron昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼 ondansetronondansetronondansetronondansetron化学名：化学名：化学名：化学名：2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-9-9-9-9-甲基甲基甲基甲基-3-3-3-3-（2-2-2-2-甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑-1-1-1-1-基）甲基基）甲基基）甲基基）甲基-4-4-4-4（1 1 1 1H H H H）-咔唑酮咔唑酮咔唑酮咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）托烷司琼阿洛司48 昂丹司琼的咔唑环上昂丹司琼的咔唑环上3 3位碳具有手性，其位碳具有手性，其R R 构型的活性构型的活性较大，临床上使用外消旋体较大，临床上使用外消旋体。昂丹司琼的代谢：昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为物利用度为60%60%，半衰期约为，半衰期约为3h3h。主要自肝脏代谢，。主要自肝脏代谢，50%50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。谢物。昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性，其R构型的活性较495-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 5-HT3受体拮抗剂的构效关系50二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists）神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokininneurokininneurokininneurokinin，NKNKNKNK）家族包含）家族包含）家族包含）家族包含P P P P物质（物质（物质（物质（substance substance substance substance P P P P，SPSPSPSP）、神经激肽）、神经激肽）、神经激肽）、神经激肽A A A A和神经激肽和神经激肽和神经激肽和神经激肽B B B B。SPSPSPSP是中枢神经系统最重要是中枢神经系统最重要是中枢神经系统最重要是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1NK1NK1NK1受体、受体、受体、受体、NK2NK2NK2NK2受体、受体、受体、受体、NK3NK3NK3NK3受体。受体。受体。受体。SPSPSPSP兴奋兴奋兴奋兴奋NK1NK1NK1NK1受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止SPSPSPSP与与与与NK1NK1NK1NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1NK1NK1NK1受体受体受体受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦 casopitantcasopitantcasopitantcasopitant 贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦 befetupitantbefetupitantbefetupitantbefetupitant二、NK1受体拮抗剂（NK1receptorantago51奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦 netupitantnetupitantnetupitantnetupitant马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦 maropitantmaropitantmaropitantmaropitant维替匹坦维替匹坦维替匹坦维替匹坦 vestipitantvestipitantvestipitantvestipitant奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitan52阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦 aprepitantaprepitantaprepitantaprepitant化学名化学名化学名化学名:5-2:5-2（R R）-1-1（R R）-3-3，5-5-二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基 乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基-3 3（S S）-（4-4-氟苯基）吗啉氟苯基）吗啉氟苯基）吗啉氟苯基）吗啉-4-4-基甲基基甲基基甲基基甲基-3-3，4-4-二氢二氢二氢二氢-2-2HH-1-1，2 2，4-4-三三三三唑唑唑唑-3-3-酮酮酮酮（5-25-2（R R）-1-1（R R）-3-3，5-5-bisbis（trifluoromethyltrifluoromethyl）phenylethoxy-3phenylethoxy-3（S S）-（4-4-fluorophenylfluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-24-dihydro-2HH-1-1，2 2，4-triazol-3-one4-triazol-3-one）阿瑞匹坦aprepitant化学名:5-2（R）-153 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%60%65%65%。主要在。主要在肝脏经肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，少部分是由代谢，少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代谢。代代谢。代谢时首先发生谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CYP3A4CYP3A4代谢代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP2C9CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。西汀等。阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%65%。主要54福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（fosaprepitantfosaprepitantfosaprepitantfosaprepitant）福沙吡坦（fosaprepitant）55第三节第三节 促胃动力药促胃动力药 prokineticsprokinetics第三节促胃动力药5656 促动力药（促动力药（促动力药（促动力药（ProkineticsProkineticsProkineticsProkinetics）是促使胃肠道内容物向前移）是促使胃肠道内容物向前移）是促使胃肠道内容物向前移）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（Dopamine DDopamine DDopamine DDopamine D2 2 2 2 Receptor Receptor Receptor Receptor AntagonistsAntagonistsAntagonistsAntagonists）甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺 MetoclopramideMetoclopramideMetoclopramideMetoclopramideN-N-N-N-（2-2-2-2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-4-4-4-氨基氨基氨基氨基-2-2-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-5-5-氯氯氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺4-amino-5-chloro-4-amino-5-chloro-N N-2-(diethylamino)ethyl-2-(diethylamino)ethyl-o o-anisamine-anisamine 促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物57 甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺（metoclopramidemetoclopramidemetoclopra