斯皮仁诺侵袭性肺部真菌感染信赖之选课件

斯皮仁斯皮仁诺侵侵袭性肺部真菌感染信性肺部真菌感染信赖之之选斯皮仁诺侵袭性肺部真菌感染信赖之选斯皮仁诺侵袭性肺部真菌感染(75%敏感；敏感；50%敏感或不同结果；敏感或不同结果；75%敏感；50%敏感或伊曲康唑对念珠菌优异的抗菌活性伊曲康唑对念珠菌优异的抗菌活性氟康氟康唑两性霉素两性霉素B伊曲康伊曲康唑伏立康伏立康唑白色念珠菌（209）10.50.250.125近平滑念珠菌（19）10.50.1250.064热带念珠菌（38）10.50.250.125光滑念珠菌(61)80.510.5克柔念珠菌64NA*NA*NA*氟康氟康唑两性霉素两性霉素B伊曲康伊曲康唑伏立康伏立康唑白色念珠菌(940)0.250.120.030.02近平滑念珠菌(387)0.50.250.060.03热带念珠菌(202)0.50.250.060.06光滑念珠菌(244)160.2511克柔念珠菌(94)640.50.250.5国内研究：抗真菌药物对念珠菌国内研究：抗真菌药物对念珠菌 MIC90结果结果(ug/ml)1国外研究：抗真菌药物对念珠菌国外研究：抗真菌药物对念珠菌 MIC90结果结果(ug/ml)21、北京协和医院2009年全院真菌体外药敏统计2、Cuenca-Estrella M,et al.Antimicrob Agents Chemother.2006 Mar;50(3):917-21.西班牙102所医院2001-2006年间收集的1827株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用协和医院2009年327株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用；*克柔念因菌株数太少而未分析2021/4/273伊曲康唑对念珠菌优异的抗菌活性氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康伊曲康伊曲康唑对新型新型隐球菌球菌优异的抗菌活性异的抗菌活性(ug/ml)氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.50.1250.064MIC90160.50.250.125MIC范围4-320.5-0.50.125-10.06-0.125(ug/ml)氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.250.250.06MIC9080.50.250.25MIC范围0.5-80.13-0.50.02-0.250.03-0.25国内研究：抗真菌药物对新型隐球菌国内研究：抗真菌药物对新型隐球菌 MIC结果结果1国外研究：抗真菌药物对新型隐球菌国外研究：抗真菌药物对新型隐球菌 MIC结果结果21、2010年北京协和医院抗真菌药物MIC结果2、Chong HS,et al.J Clin Microbiol.2010 Nov;48(11):4115-20.7株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用协和医院2010年15株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用2021/4/274伊曲康唑对新型隐球菌优异的抗菌活性(ug/ml)氟康唑两性伊曲康伊曲康唑对曲霉菌曲霉菌优异的抗菌活性异的抗菌活性美国19个移植中心258株移植后曲霉菌感染分离菌株，体外培养，观察伊曲康唑及伏立康唑对不同菌株的抑菌作用烟曲霉黑曲霉黄曲霉土曲霉真菌(菌株数)药物MIC(ug/ml)范围50%90%烟曲霉(181)伊曲康唑0.125-40.250.5伏立康唑0.125-80.50.5黑曲霉(28)伊曲康唑0.25-10.51伏立康唑0.5-111黄曲霉(27)伊曲康唑0.06-0.250.1250.25伏立康唑0.125-10.50.5土曲霉(22)伊曲康唑0.03-0.250.1250.25伏立康唑0.25-0.50.50.5Baddley JW,et al.J Clin Microbiol.2009 Oct;47(10):3271-5.2021/4/275伊曲康唑对曲霉菌优异的抗菌活性美国19个移植中心258株移植伊曲康伊曲康唑对曲霉菌体外曲霉菌体外药敏敏维持持较低低MIC值J Clin Microbiol.2011 February;49(2):586590.真菌时间菌株数药物MIC(ug/ml)范围众数烟曲霉2004-2006441伊曲康唑0.03-80.25532伏立康唑0.12-40.252007-2009607伊曲康唑0.015-80.25607伏立康唑0.12-40.5黄曲霉2004-200668伊曲康唑0.06-80.1278伏立康唑0.25-80.52007-2009125伊曲康唑0.06-10.12125伏立康唑0.25-21全球60多个医学中心，2001-2009年间1789株曲霉菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性变化2021/4/276伊曲康唑对曲霉菌体外药敏维持较低MIC值J Clin Mic伊曲康伊曲康唑对接合菌接合菌有有较低低MIC值In vitro susceptibility for 217 isolates of zygomycetes根霉菌属毛霉菌属真菌真菌(菌株数菌株数)药物药物MIC(ug/ml)敏感率(%)(菌株数)范围范围50%90%根霉菌属(101)伊曲康唑0.03-80.5462(50)伏立康唑2-8885(54)两性霉素B0.003-0.50.250.5100(86)泊沙康唑0.06-40.25186(66)毛霉菌属(41)伊曲康唑0.25-80.51857(14)伏立康唑4-8880(20)两性霉素B0.125-40.250.594(63)泊沙康唑0.06-20.5270(20)根毛霉属(5)伊曲康唑0.125-1NANA67(3)伏立康唑8-8NANA0(3)两性霉素B0.125-0.250.125NA100(5)泊沙康唑0.06-1NANA67(3)犁头霉属(3)伊曲康唑0.5-1NANA50(2)伏立康唑8NANA0(3)两性霉素B0.25-0.5NANA100(2)泊沙康唑0.125NANA100(1)Almyroudis NG,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007 Jul;51(7):2587-90.根毛霉属犁头霉属2001-2007年间150株接合菌菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性的变化2021/4/277伊曲康唑对接合菌有较低MIC值In vitro suscep伊曲康伊曲康唑对地方性真菌地方性真菌优异的抗菌活性异的抗菌活性MFC ranges for antifungal agents against molds多育赛多孢子菌尖端赛多孢子菌马尼菲青霉菌青霉菌腐皮镰刀菌尖孢镰刀菌申克孢子丝菌月状弯孢菌澳大利亚双极霉 Lass-Flrl C,et al.Antimicrob Agents Chemother.2008 Oct;52(10):3637-41.真菌真菌菌株数菌株数最低最低杀菌菌浓度度MFC(ug/ml)两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑伏立康唑多育赛多孢子菌28888尖端赛多孢子菌3884-88马尼菲青霉菌24-880.25-18青霉菌24-882-88腐皮镰刀菌28888尖孢镰刀菌21-280.25-48申克孢子丝菌28-880.5-48月状弯孢菌21-280.5-18澳大利亚双极霉21 280.5-28播水喙枝孢霉21-280.5-181996-2006年间21株深部组织地方真菌感染菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性变化2021/4/278伊曲康唑对地方性真菌优异的抗菌活性MFC ranges fon广谱：n伊曲康唑全面广泛的抗菌谱n高效：n伊曲康唑独特的PK/PD特性n伊曲康唑对侵袭性肺部真菌感染显著疗效伊曲康伊曲康唑 广广谱高效的三高效的三唑类药物物2021/4/279广谱：伊曲康唑 广谱高效的三唑类药物2021/4/279伊曲康伊曲康唑独特的分子独特的分子结构构1、Heykants J,et al.Mycoses.1989;32 Suppl 1:67-87.2、Prentice AG,et al.J Antimicrob Chemother.2005 Sep;56 Suppl 1:i17-i22.伊曲康唑体内药代特点2：1.药物亲脂性强、易透胞膜2.组织穿透力强、分布广泛3.组织结合力强、不易解离4.体内半衰期长、清除缓慢伊曲康唑分子结构1长侧链结构，增强亲脂性1伊曲康唑与结构相关的药代特点：分布广、结合强、代谢慢伊曲康唑与结构相关的药代特点：分布广、结合强、代谢慢2021/4/2710伊曲康唑独特的分子结构1、Heykants J,et al组织浓度 vs.血浆浓度比值患者给予伊曲康唑200mg口服，q.d.或b.i.d.，检测血浆及组织浓度伊曲康伊曲康唑体内分布广，体内分布广，组织浓度高度高Heykants J,et al.In:Recent trends in the discovery,development and evaluation of antifungal agents.1987,P.223-249.2021/4/2711组织浓度 vs.血浆浓度比值患者给予伊曲康唑200mg口服羟基伊曲康基伊曲康唑与伊曲康与伊曲康唑浓度叠加度叠加共同共同发挥抗菌作用抗菌作用血浆浓度(ng/ml)用药时间(天)11例患者，分别给予伊曲康唑100mg po bid d1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天检测血浆伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度Reynes J,et al.Antimicrob Agents Chemother.1997 Nov;41(11):2554-8.2021/4/2712羟基伊曲康唑与伊曲康唑浓度叠加共同发挥抗菌作用血浆浓度(n活性代活性代谢物物羟基伊曲康基伊曲康唑与伊曲康与伊曲康唑具有相同抗菌活性具有相同抗菌活性达到抑菌效果菌株百分比(%)羟基伊曲康唑与伊曲康唑达到抑菌浓度的滴度差值Odds FC,et al.J Antimicrob Chemother.2000 Mar;45(3):371-3.体外试验，选取48个种属的致病性真菌共1481株，分别给予不同浓度滴度的伊曲康唑及羟伊曲康唑，结果显示伊曲康唑及羟伊曲康唑对90%菌株的IC50(半数抑菌浓度)其滴度差值在标准值1个滴度范围以内2021/4/2713活性代谢物羟基伊曲康唑与伊曲康唑具有相同抗菌活性达到抑菌效果伊曲康伊曲康唑在肺部的在肺部的药物分布物分布1、改编自Kiem S,et al.Antimicrob Agents Chemother.2008 Jan;52(1):24-36.2、Perfect JR,et al.Antimicrob Agents Chemother.1993 Apr;37(4):903-4.伊曲康唑有效穿透毛细血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮衬液和巨噬细胞2伊曲康唑在巨噬细胞内药物浓度聚积高于胞外2代表伊曲康唑药物分子药物通过血-肺泡屏障示意图12021/4/2714伊曲康唑在肺部的药物分布1、改编自Kiem S,et al肺泡巨噬肺泡巨噬细胞是抵御曲霉菌感染的首要防胞是抵御曲霉菌感染的首要防线超氧化物歧化酶溶酶体酸化作用黑色素(1,3)-葡聚糖活性氧簇模式识别受体(PPR)病原体相关分子模式(PAMP)1、Dagenais TR,et al.Clin Microbiol Rev.2009 Jul;22(3):447-65.2、Shoham S,et al.Br J Haematol.2005 Jun;129(5):569-82.识别孢子结合孢子伪足捕捉并内化真菌颗粒真菌孢子肿胀肺泡巨噬细胞内活性氧中间产物杀伤孢子巨噬细胞杀伤孢子示意图1巨噬细胞杀伤孢子流程图2巨噬细胞吞噬肿胀的真菌孢子，形成吞噬体，启动免疫应答(巨噬细胞模式识别受体与真菌表面的病原体相关分子模式相互识别和作用)巨噬细胞向吞噬体中注入过氧化物酶和其它各种杀菌因子，杀灭真菌孢子未被杀灭的真菌孢子出芽，穿出巨噬细胞3122021/4/2715肺泡巨噬细胞是抵御曲霉菌感染的首要防线超氧化物歧化酶溶酶体酸体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，有利于对呼吸系统真菌感染的治疗有利于对呼吸系统真菌感染的治疗1,2伊曲康伊曲康唑在肺泡巨噬在肺泡巨噬细胞内胞内浓度度显著高于胞外著高于胞外1、Perfect JR,et al.Antimicrob Agents Chemother.1993 Apr;37(4):903-4.2、Conte JE Jr,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004 Oct;48(10):3823-7.肺泡巨噬细胞体外培养后，置于1g/ml伊曲康唑溶液中，37孵育60分钟，期间检测巨噬细胞内及胞外溶液伊曲康唑浓度，并做比值体外试验证实体内试验证实肺泡细胞(单核巨噬细胞80%)内伊曲康唑浓度为细胞外的3.43.4倍226例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid 连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度巨噬细胞摄取伊曲康唑是非主动、不耗能的过程，摄取迅速大量；细胞内药物浓度远远高于胞外12021/4/2716体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特伊曲康伊曲康唑与与羟基伊曲康基伊曲康唑在肺泡在肺泡细胞保持高胞保持高浓度度26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg po bid 连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度1*伊曲康唑体内谷浓度保证在500ng/ml以上即可抑制绝大部分致病真菌的生长2-41、Conte JE Jr,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004 Oct;48(10):3823-7.2、Glasmacher A,et al.Mycoses.1999;42(11-12):591-600.3、Glasmacher A,et al.Mycoses.1999;42(7-8):443-51.4、Lee DG,et al.J Clin Pharm Ther.2009 Jun;34(3):337-44.药物浓度(ng/ml)500ng/ml*2021/4/2717伊曲康唑与羟基伊曲康唑在肺泡细胞保持高浓度26例健康志愿者，p研究目的:评价伊曲康唑序贯治疗的药代动力学,临床疗效和安全性p牵头中心:法国Dijon大学附属医院血液科p研究设计:多中心,开放试验p患者入组:31例有免疫受损基础,同时被诊断为侵袭性肺曲霉病的患者p治疗方法:伊曲康唑静脉剂型治疗2周 序贯口服伊曲康唑12周 欧洲研究：斯皮仁诺序贯治疗对欧洲研究：斯皮仁诺序贯治疗对侵袭性肺曲霉病患者的疗效侵袭性肺曲霉病患者的疗效Caillot,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:e 83-902021/4/2718研究目的:评价伊曲康唑序贯治疗的药代动力学,临床疗效和安伊曲康伊曲康唑序序贯治治疗对侵侵袭性肺曲霉病性肺曲霉病疗效效显著著确诊14例，临床诊断17例，给予伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mg bid)1、Caillot D,et al.Clin Infect Dis.2001 Oct 15;33(8):e83-90.伊曲康唑治疗IPA的总有效率达49%，有效病情稳定：68病情进展或死亡病情进展或死亡32%病情稳定病情稳定19%完全缓解完全缓解26%部分缓解部分缓解23%国外研究国外研究2021/4/2719伊曲康唑序贯治疗对侵袭性肺曲霉病疗效显著确诊14例，临床诊断欧洲研究：斯皮仁诺对两性霉素欧洲研究：斯皮仁诺对两性霉素B B治疗治疗无效无效IPAIPA患者挽救治疗患者挽救治疗p多中心（13个中心，澳大利亚、法国、英国、加拿大、希腊等）p研究对象：入组31例免疫受损的侵袭性肺曲霉病（IPA)患者，最后分析21例对两性霉素B耐药的IPA患者使用伊曲康唑的疗效和安全性p疗效评价：在第 7、14 天，第8 周和 第14周末（或者治疗的最后一天或中性粒细胞减少最先发生的某一天）进行有效性检测，包括IPA临床症状、体征和胸部CT 变化p伊曲康唑用法：2周静脉，12周口服Caillot D.Acta Haematol 2003;109:111-82021/4/2720欧洲研究：斯皮仁诺对两性霉素B治疗无效IPA患者挽救治疗多中伊曲康伊曲康唑序序贯治治疗对两性霉素两性霉素B无效的无效的侵侵袭性肺曲霉病性肺曲霉病疗效效显著著确诊10例，临床诊断11例，给予伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mg bid)Caillot D,et al.Acta Haematol.2003;109(3):111-8.挽救治疗总有效率达挽救治疗总有效率达52.4%，有效病情稳定：，有效病情稳定：66.6有效有效52.4%病情稳定病情稳定14.2%无效无效33.4%2021/4/2721伊曲康唑序贯治疗对两性霉素B无效的侵袭性肺曲霉病疗效显著确诊p研究目的:评价伊曲康唑注射液/口服液序贯治疗侵袭性肺部真菌感染疗效与安全性p研究设计:上市后、开放、多中心（13家）临床研究 p患者入组:纳入2007.7-2009.1间60例病例，临床诊断37例（61.67），确诊23例（38.33）p治疗方法:伊曲康唑剂量和给药方法：标准给药方案，2周静脉，后24周口服液序贯治疗中国研究：斯皮仁诺序贯治疗对中国研究：斯皮仁诺序贯治疗对侵袭性肺曲霉病患者的疗效侵袭性肺曲霉病患者的疗效 Zhou Xin,et al.Chin Med J(Engl).2011 Oct;124(20):3415-3419.2021/4/2722研究目的:评价伊曲康唑注射液/口服液序贯治疗侵袭性肺部真菌感伊曲康伊曲康唑序序贯治治疗侵侵袭性肺真菌性肺真菌病病疗效效显著著伊曲康唑治疗伊曲康唑治疗IPA的有效率的有效率(痊愈显效痊愈显效)高达高达 61.7%无效无效8.3%进步进步30.0%痊愈痊愈13.3%显效显效48.4%60例2007.7-2009.1侵袭性肺真菌病的患者(确诊23例，临床诊断37例)；伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序贯口服伊曲康唑4周(100mg bid)Zhou Xin,et al.Chin Med J(Engl).2011 Oct;124(20):3415-3419.2021/4/2723伊曲康唑序贯治疗侵袭性肺真菌病疗效显著伊曲康唑治疗IPA的有伊曲康伊曲康唑临床有效率随治床有效率随治疗时间延延长而而显著增加著增加Zhou Xin,et al.Chin Med J(Engl).2011 Oct;124(20):3415-3419.临床有效率(%)60例2007.7-2009.1侵袭性肺真菌病的患者(确诊23例，临床诊断37例)；伊曲康唑治疗2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序贯口服伊曲康唑4周(100mg bid)2021/4/2724伊曲康唑临床有效率随治疗时间延长而显著增加Zhou Xin,临床诊断临床诊断确诊确诊合计合计曲霉菌181634念珠菌10010隐球菌336其他真菌336混合真菌感染314合计合计372360入组患者感染菌种分布入组患者感染菌种分布2021/4/2725临床诊断确诊合计曲霉菌181634念珠菌10010隐球菌3谢谢大家！结结 语语谢谢大家！结 语