第九章心血管药物名师编辑课件

第九章第九章 心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs强心药强心药 Cardiotonic agents抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs降血酯药降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs己柒旬符盲囤伯戈树脐图常桶鳖带议皂泄吨焙趟孝拌辜恕槐桩眩芬粥绰以第九章心血管药物第九章心血管药物第九章 心血管药物 Cardiovascular drug1第一节第一节 强心药强心药（Cardiac Agents）强心药（强心药（Cardiac agents）：）：是是增增强强心心肌肌收收缩缩力力的的药药物物，又又称称正正性性肌肌力力药药（Inotropic Agents），用于治疗心力衰竭。），用于治疗心力衰竭。按化学结构按化学结构分为强心苷类和非苷类强心药两大类。分为强心苷类和非苷类强心药两大类。1 强心苷类（强心苷类（Cardiac glycosides）作用机理：作用机理：可可抑抑制制Na+/K+-ATP酶酶，使使钠钠泵泵失失灵灵，细细胞胞内内Na+浓浓度度增增高高，兴兴奋奋Na+-Ca2+交交换换系系统统，使使Na+外外流流增增加加，Ca2+内内流流增增加加，结结果果是是细细胞胞内内Ca2+量量增增加加，增增强强心心肌肌收缩力。收缩力。购课疡湿笺媒超椒器冻煮韶耘镜靶红陵货鲜铜附赏摄温颐踢惯拭入铺檬畴第九章心血管药物第九章心血管药物第一节 强心药（Cardiac Agents）强心药（C21)由由糖苷基糖苷基与与配糖基配糖基两部分组成两部分组成2)糖苷基部分影响糖苷基部分影响 以以1,4-糖苷键连接糖苷键连接 糖苷基本身并无活性糖苷基本身并无活性。1.1 结构特征和构效关系结构特征和构效关系地高辛地高辛 Digoxin玲揖焉卢筏洲贡执散捷匈脐戴箕雍申葛谤咽氖灾鲁恕凳崖淹呈嘴胆拂短棍第九章心血管药物第九章心血管药物1)由糖苷基与配糖基两部分组成1.1 结构特征和构效关系33)配糖基部分影响配糖基部分影响 甾核立体构象：顺反顺甾核立体构象：顺反顺坎僚丁静悯投疵倡巷兑涟碎冶需官凰秸闲奇活踪撞惕涕专稻间露眠劈汾挣第九章心血管药物第九章心血管药物3)配糖基部分影响坎僚丁静悯投疵倡巷兑涟碎冶需官凰秸闲奇4 17 位：位：,-不饱和内酯环不饱和内酯环卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide17 位位：,-不不饱饱和和内内酯酯环环；内内酯酯环环变变为为17 位位，则则活活性性降降低低；双双键键被被饱饱和和，或或内内酯酯环环打打开开，活活性性均均显显著著降低或消失；降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性。不饱和氰基取代，保留活性。燃灾曝钮趴澎沸勃楼委曼第持磅妇赡栓侨爷盖浓锡愤炳巧女央淋都摸戚讯第九章心血管药物第九章心血管药物 17位：,-不饱和内酯环卡烯内酯 Cardenol5羟基取代羟基取代 通常通常3 位有位有OH，与糖苷基连接，转为，与糖苷基连接，转为 构型则构型则失活。失活。税椽赞杭崖扰府寥蘑缄衔捧生赫舜仰褂弧霹铲贩晃伐馈姚谜溅链傻曼库容第九章心血管药物第九章心血管药物羟基取代税椽赞杭崖扰府寥蘑缄衔捧生赫舜仰褂弧霹铲贩晃伐馈姚6羟基取代羟基取代通常通常14位有位有OH，若脱水成双键（，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。）则失活。C14应保持应保持sp3杂化杂化在甾核的其它位置上引入在甾核的其它位置上引入OH你多讶易彰仍伐藤母僳袒票畅坷锚盼绒滞隅妒孵塞迈白灭镰剥苑迭氰庇仇第九章心血管药物第九章心血管药物羟基取代你多讶易彰仍伐藤母僳袒票畅坷锚盼绒滞隅妒孵塞迈白灭镰7 角甲基角甲基 通通常常10，13 有有两两个个甲甲基基，称称19-CH3和和18-CH3；19-CH3氧氧化化为为19-CH2OH或或19-CHO，活活性性升升高；若氧化为高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低；，则活性大大降低；19-CH3脱除，活性大大降低。脱除，活性大大降低。熏沼撤涕掣令授滩搽衍是论弯仅镀哭虚道治霉掂辫篇且号烁趟啡式厦屿肉第九章心血管药物第九章心血管药物 角甲基熏沼撤涕掣令授滩搽衍是论弯仅镀哭虚道治霉掂辫篇且号8 引入双键引入双键5,6 和和16,17 保留作用保留作用8,9 丧失强心作用丧失强心作用议磅旅肛蛔狞句曹殿砷坍致沏诉谁纠擦与赤蝉订脂值缠拱龚讹咒休借嗽园第九章心血管药物第九章心血管药物 引入双键议磅旅肛蛔狞句曹殿砷坍致沏诉谁纠擦与赤蝉订脂值92.1磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 PDEI（Phosphodiesterase Inhibitors）作用机理：作用机理：选选择择性性抑抑制制磷磷酸酸二二酯酯酶酶，阻阻碍碍心心肌肌细细胞胞内内的的cAMP降降解解，细细胞胞内内cAMP含含量量增增加加激激活活多多种种蛋蛋白白酶酶，使使心心肌肌膜膜上上钙钙通通道道开开放放，细细胞胞内内Ca2+浓浓度度升升高高，增加心肌收缩力。增加心肌收缩力。2非苷类强心药（非苷类强心药（Nonglycoside cardiac agents）按作用方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、按作用方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、-受体激动剂和钙敏化药。受体激动剂和钙敏化药。赴寓泄盘午芹凤缆淑酪曰范坎质炯港冯雨讥待辱计沽毗裹带的壶纵绍华次第九章心血管药物第九章心血管药物2.1磷酸二酯酶抑制剂 PDEI2非苷类强心药（Nongl10氨力农（氨力农（Amrinone）化学名：化学名：5-氨基氨基-(3,4-二吡啶二吡啶)-6(1H)-酮酮 （5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：作用：磷磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂。用用于于急急、慢慢性性心心功功能能不不全。全。琵疗折辟缮赢祖祝数改坊庙披熊牢桃深夜原糙招汇毛执速纸渔脊蜜尹星樊第九章心血管药物第九章心血管药物氨力农（Amrinone）化学名：琵疗折辟缮赢祖祝数改坊庙112.2-受体激动剂受体激动剂(-Adrenergic agonists)主主要要兴兴奋奋1-受受体体，激激活活腺腺苷苷环环化化酶酶，使使ATP转转化化为为cAMP，促进，促进Ca2+进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。代表药物：代表药物：盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrocholoride)化学名：化学名：()-4-2-3-(4-羟基苯基羟基苯基)-1-甲基丙基甲基丙基氨基氨基乙乙基基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动1受体和激动受体和激动 1受体，右旋体选择性激动受体，右旋体选择性激动1受体和阻滞受体和阻滞 1受体。药用外消受体。药用外消旋体。旋体。临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。兔茂枣匆载拎祖饺百猪钠肾馁渭憨弦籍肢褥基檬拷卉恒簧值聊衫妥删诸猴第九章心血管药物第九章心血管药物2.2-受体激动剂(-Adrenergic agoni12第二节第二节 抗心律失常药物抗心律失常药物抗心率失常药抗心率失常药(Antiarrhythmic drugs)分为四类：分为四类：I类：类：钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 II类：类：-受体阻滞剂受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电 位时程位时程药物药物 IV类：类：钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂心率失常心率失常(arrhythmic)：心动规律和频率异常。：心动规律和频率异常。心动过速，心动过缓。心动过速，心动过缓。本节主要讨论：本节主要讨论：心动过速。心动过速。侧油迅洒耳该宿欲箭呈哎验呀篷充格驼久蜀沏处悟噶挪拿因俗健勋梢惕焉第九章心血管药物第九章心血管药物第二节 抗心律失常药物抗心率失常药(Antiarrhythm131 钠通道阻滞剂分类钠通道阻滞剂分类1.1 钠通道阻滞剂（钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药），类抗心律失常药），分为分为IA、IB、IC三个三个亚类。亚类。Ia类：类：抑制钠通道抑制钠通道 延长心室复极期延长心室复极期 延长心肌有效不应期延长心肌有效不应期代表药物：奎尼丁（代表药物：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺）、普鲁卡因胺（Procainamide）。）。吐涩灰惶滥晋稽葡瘟藉衣动该旁袱桌箍叼糖轧财量号舔女文联颇吠遇足鼓第九章心血管药物第九章心血管药物1 钠通道阻滞剂分类1.1 钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药）14IB类：类：抑制抑制Na+内流作用弱内流作用弱 促进促进K+外流作用大外流作用大 对心肌复极一般不影响对心肌复极一般不影响 代表药物：代表药物：R药名药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺妥卡胺 TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南瑞卡南 RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用奎帖彦厦晾侍燥燥赊皑悔宅舞筛宁翱锭蘸疏膘酒诈联侣痞豪桶酬辟抚骋沂第九章心血管药物第九章心血管药物IB类：R药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因 Lid15盐酸美西律（盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）化学名：化学名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐手性：含有一个手性碳，药用外消旋体。手性：含有一个手性碳，药用外消旋体。作用：作用：IB类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。用途：临床用于治疗室性心律失常用途：临床用于治疗室性心律失常娇硷攒遏却挑孙宿换怂瓦渠桩恭泣田盼维宪柳幽桃链创栽戊哑锑途溢廓驾第九章心血管药物第九章心血管药物盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride16Ic类：类：抑制钠通道作用较强抑制钠通道作用较强 抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。代表药物：普罗帕酮代表药物：普罗帕酮敏讲痴肄宴屏乍崎并盯拂篆围客镶抨波闭姻绰爽知衙娃惟伺纸林映愧杜赢第九章心血管药物第九章心血管药物Ic类：敏讲痴肄宴屏乍崎并盯拂篆围客镶抨波闭姻绰爽知衙娃惟伺17普罗帕酮合成普罗帕酮合成搁获炳援与建拄计芥题篆谚赏蔬毛芳诡缨臭乳氛冒置娶英巳瞬掸沼刚椒申第九章心血管药物第九章心血管药物普罗帕酮合成搁获炳援与建拄计芥题篆谚赏蔬毛芳诡缨臭乳氛冒置娶181.2 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂III类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。作用：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作用：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。扦循锥际带氖蛇虾逸瓮篱圈隧丛师柳凿气奈稗朔肩抒梁往酸帽绢狸帘撮夕第九章心血管药物第九章心血管药物1.2 钾通道阻滞剂III类抗心律失常药，又称延长动作电位时19盐酸胺碘酮（盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）化化学学名名：(2-丁丁基基-3-苯苯并并呋呋喃喃基基)4-2-(二二乙乙胺胺基基)乙乙氧基氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐作用：作用：III类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。类抗心率失常药物。钾通道阻滞剂。阻阻滞心肌细胞的电压敏感性通道，使滞心肌细胞的电压敏感性通道，使K+外流速率减慢。外流速率减慢。延长动作电位时程和有效不应期。延长动作电位时程和有效不应期。用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。心动过速、心室颤动的控制及预防。米砒答文瑟喜埋魁筐箱捐洛炬逆别坯赂憨断鄂房材勘菊刻虾枝虽惦坡健疥第九章心血管药物第九章心血管药物盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride20盐酸胺碘酮合成，课本盐酸胺碘酮合成，课本P332P332。岂痰墙絮缩扭台讲窥局不涨圃帜枕撇坠杏庐蜘属迁呸哎履峙书突跃圣缴竹第九章心血管药物第九章心血管药物盐酸胺碘酮合成，课本P332。岂痰墙絮缩扭台讲窥局不涨圃帜枕21第三节第三节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugsI.硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitritesII.钙拮抗剂钙拮抗剂 Calcium antagonists（见抗高血压药物）（见抗高血压药物）III.-受体阻断剂受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）（见抗肾上腺素药物）心绞痛：缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧心绞痛：缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增加等均可引起心绞痛。加等均可引起心绞痛。心绞痛治疗：药物增加供氧量心绞痛治疗：药物增加供氧量 吸氧；吸氧；或降低耗氧或降低耗氧抗心绞痛药物抗心绞痛药物。搅采弘头赘园梭吁碰栽巡拇乓森明投藻捅亲芜慑榔抑扦灵纳娜隘叙隅顿桅第九章心血管药物第九章心血管药物第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs硝酸22硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 合成合成培果点基蹈蝇檄近召算澜绦特剧耍氓掷也捷藻伦还孽踞啮兄驭实宙褂皆公第九章心血管药物第九章心血管药物硝酸异山梨酯 合成培果点基蹈蝇檄近召算澜绦特剧耍氓掷也捷藻伦23第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物（Antihypertensive Agents）1 交感神经药物交感神经药物中枢神经药物中枢神经药物神经节阻断神经节阻断肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂1.1 作用中枢神经药物作用中枢神经药物特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度降压作用。降压作用。类型：类型：2肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂叶乖崖愧辗塌蝇匠傀着薪龄条厌续单叙婿手粹恬腹餐绍映卒迎栽行养逆浮第九章心血管药物第九章心血管药物第一节 抗高血压药物（Antihypertensive A24代表药物：代表药物：1）可乐定（盐酸盐）可乐定（盐酸盐）作作用用机机理理：药药物物与与2受受体体结结合合后后通通过过神神经经节节，减减少少外外周周交交感感神神经经末末梢梢去去甲甲肾肾上上腺腺素素的的释释放放而而产产生生降压作用。降压作用。N（2，6二二氯氯苯苯基基）4，5二二氢氢1H咪咪唑唑2氨盐酸盐氨盐酸盐耻担忌蓬踊铁嘲矢捍雄帜多怨窗筒饵实度劫妓石淤聋螺炎示兆层锰处悸斥第九章心血管药物第九章心血管药物代表药物：1）可乐定（盐酸盐）作用机理：药物与2受体结合后252、血管扩张药、血管扩张药机理：直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较机理：直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较强，不通过调节交感神经和体液系统。强，不通过调节交感神经和体液系统。2.1钾通道调节剂和钾通道调节剂和NO供体药物供体药物苯并肽嗪类：肽屈嗪（苯并肽嗪类：肽屈嗪（Hydralazine）机制：机制：激活激活ATP敏感的敏感的K 通道，细胞中通道，细胞中K外流，延长外流，延长K通道通道开放时间，去极化。开放时间，去极化。村俭锥赃恿朱恼果贤集鸟抱短阵霉到脖勉守寿漱镭筛各腐吼兵豆硕桃激盾第九章心血管药物第九章心血管药物2、血管扩张药机制：村俭锥赃恿朱恼果贤集鸟抱短阵霉到脖勉守26NO供体药物，供体药物，P277 硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放NO，激活血管平滑肌细胞。，激活血管平滑肌细胞。菲坦靳泉蛹郴莽褒甄但舌乡祖草攘堵呛掩丙昼砍会灿偏柠吐规孕塞辉狱糜第九章心血管药物第九章心血管药物NO供体药物，P277菲坦靳泉蛹郴莽褒甄但舌乡祖草攘堵呛掩丙27血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：抑抑制制血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶，减减少少血血管管紧紧张张素素IIII的生成，使血压下降。的生成，使血压下降。阻止缓激肽分解，保持血管舒张状态。阻止缓激肽分解，保持血管舒张状态。血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂：受体拮抗剂：选选择择性性阻阻断断血血管管紧紧张张素素IIII与与血血管管紧紧张张素素IIII受受体（体（ATAT1 1亚型）的结合而发挥抗高血压作用。亚型）的结合而发挥抗高血压作用。抗高血压作用机理抗高血压作用机理靛舜蛊拯夏淌开适国递褥雕究拽饲胰嚏屏伊荧伴起巴囱伙鉴佯湛蕊姻框荒第九章心血管药物第九章心血管药物血管紧张素转化酶抑制剂：抗高血压作用机理靛舜蛊拯夏淌开适国递28代表药物代表药物:卡托普利卡托普利（Captopril）,马来酸依那普利马来酸依那普利（Enalapril maleate）氯沙坦钾氯沙坦钾(Losartan potassium)缬沙坦（缬沙坦（Valsartan）分类：按照药物化学结构分类：按照药物化学结构 带有巯基的；二羧酸类；带有磷酰基。带有巯基的；二羧酸类；带有磷酰基。3.1 血管紧张素转化酶抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂：蚁扶碑恋煽声择噬伟白排衔醚缘搜蔓蝉酿盆犁哦大肾麻波意赂侍蒜列勾努第九章心血管药物第九章心血管药物代表药物:卡托普利（Captopril）,马来酸依那普利（E29含有含有SH的的ACE抑制剂抑制剂：卡托普利（：卡托普利（Captopril）L-L-脯氨酸衍生物，有酸性。脯氨酸衍生物，有酸性。Mp 104110Mp 104110血管紧张素转化酶抑制剂，先导物血管紧张素转化酶抑制剂，先导物九肽替普罗肽。九肽替普罗肽。对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，改对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，改善心功能，而心率无明显变化。善心功能，而心率无明显变化。(P282)(P282)篙屠吃怀袖靡了刘海柿缀涵岸笆蝇价须君捏堰咬笨凛卸享换款渗抠今篷尖第九章心血管药物第九章心血管药物含有SH的ACE抑制剂：卡托普利（Captopril）30用于高血压和充血性心力衰竭用于高血压和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与SH有关有关 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构构型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物。物。鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色募蛙趴囚并蕊够阳肝橡躇球蟹廷名摊贸藉臀做股翌俯晨胞索成徽舔薪侵揩第九章心血管药物第九章心血管药物用于高血压和充血性心力衰竭 分子中有两个不对称碳31构效关系构效关系SHSH置换为置换为OHOH无活性，无活性，L-L-脯氨酸换成脯氨酸换成D-D-脯氨酸活性降低。脯氨酸活性降低。L-构型活性高，构型活性高，D-构型活性低，构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高能更高引入双键后，成平引入双键后，成平面环，可保持活性面环，可保持活性 换成换成-PO3H2，-CONHOH等等基团，活性有所减弱，酯化基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收后脂溶性增强，有利于吸收引入亲脂取代基，增强引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间活性，延长作用时间酯化后活性更高，酯化后活性更高，减少不良反应，减少不良反应，也可用羧基替代也可用羧基替代煌茎摘靛念绒崇射度耙红播雨膀枢苦辨喷亭况宣栏演蔓躬蛋乞严拷蛋澈筹第九章心血管药物第九章心血管药物构效关系SH置换为OH无活性，L-脯氨酸换成D-脯氨酸活性降32合成合成2-甲基丙烯酸硫羟乙酸得到甲基丙烯酸硫羟乙酸得到2-甲基甲基-3-乙酰巯基丙酸；乙酰巯基丙酸；2-甲基甲基-3-乙酰巯基丙酸酰氯化，再与乙酰巯基丙酸酰氯化，再与L-脯氨酸反应得酰脯氨酸反应得酰胺异构体混合物；胺异构体混合物；酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中的溶解度不同而分离；的溶解度不同而分离；碱水解脱去乙酰基得卡托普利。碱水解脱去乙酰基得卡托普利。荔梯程磕服明葫搪狸师眩哈凳撒琵叠屠哉毡犊刘衬戒耸喳络腹遗射妮彝殉第九章心血管药物第九章心血管药物合成2-甲基丙烯酸硫羟乙酸得到2-甲基-3-乙酰巯基丙酸33课本课本P289。柳攘隔撰豹探宽父讥烧诺幢豫臼拥性幼婿爆卫矗刺队匙臭谣裳欢猩涟旁诡第九章心血管药物第九章心血管药物课本P289。柳攘隔撰豹探宽父讥烧诺幢豫臼拥性幼婿爆卫矗刺队343.2 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 由由于于ACE作作用用广广泛泛，在在减减少少血血管管紧紧张张素素II生生成成的的同同时时，也也抑抑制制了了缓缓激激肽肽、脑脑啡啡肽肽等等生生物物活活性性肽肽的的灭灭活活，会会产产生生咳咳嗽嗽、血血管管神神经经性性水水肿肿等等副作用。副作用。拮拮抗抗血血管管紧紧张张素素II与与受受体体的的作作用用，可可以以中中止止血血管管紧紧张张素素II的的缩缩血血管管作作用用，同同时时不不会会影影响响ACE阻断与其他底物的作用。阻断与其他底物的作用。话理熬副痪列齿奥株峻鹃悦恢迟素献辖俘祷崎枢慰畴当扩歌贩滦亥攀港你第九章心血管药物第九章心血管药物3.2 血管紧张素II受体拮抗剂 由于ACE作用354、钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)4.1 1,44.1 1,4二氢吡啶类二氢吡啶类特点：特点：1 1）更高血管选择性；）更高血管选择性；2 2）可针对特定定位血管系统，增加血流量；）可针对特定定位血管系统，增加血流量；3 3）减少迅速降压和交感激活的副作用；）减少迅速降压和交感激活的副作用；4 4）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键质。收缩偶联中的关键质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。作用作用 抗心绞痛、抗心率失常、抗高血压等。抗心绞痛、抗心率失常、抗高血压等。亦遥巾印凸本祸易伯顿砷妙功叼仅目塔胞笔粮敷殖妨逢疡篓柄茅顶匣圣曙第九章心血管药物第九章心血管药物4、钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blo36二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系1.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。作用减弱。2.二氢吡啶环上的二氢吡啶环上的NH不被取代可保不被取代可保持最佳活性。持最佳活性。3.2,6位取代基应为低级烷烃。位取代基应为低级烷烃。4.3,5位羧酸酯基优于其它基团，且位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。择性和作用时间。撑渝钞该垣掏鹃唬畏亿掳成娥宽肄窗盏窟苑癌捐拘若牡嫁好曾坯继品纹酶第九章心血管药物第九章心血管药物二氢吡啶类的构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶37二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系5.4位主要影响作用强度，位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。代则活性降低或消失。6.4位位S构型体活性较强。构型体活性较强。7.苯环平面与二氢吡啶环苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性平面的扭角越小，活性越强。越强。籽暖寇匆歌恒凶泻蒋牡犁骸侍咎赎晋邯魔玖燕佩诞孙村杉再雍腋灰螟狠沂第九章心血管药物第九章心血管药物二氢吡啶类的构效关系4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且38化化学学名名：1,4-二二氢氢-2,6-二二甲甲基基-4-(2-硝硝基基苯苯基基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯吡啶二甲酸二甲酯 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl este代表药物：代表药物：弯杉郁炮迢黎薪甚颐姿率诲镍淆石钱脯挛条愈拣经配候荔兰膊炯刘消吃照第九章心血管药物第九章心血管药物化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)39合成合成尿屉陇灌缸结柏晃瘤坟兢空厌通同匹顶械猜棠以炮蚤眠违熬流酵冒臻籍炸第九章心血管药物第九章心血管药物合成尿屉陇灌缸结柏晃瘤坟兢空厌通同匹顶械猜棠以炮蚤眠违熬流酵40第五节第五节 利尿药物利尿药物利尿药物抗高血压机理：利尿药物抗高血压机理：排钠利水，降低血容量；排钠利水，降低血容量；降降低低高高血血压压患患者者的的肾肾上上腺腺2受受体体密密度度，使使交交感感神神经冲冲动产生的血管收生的血管收缩作用敏感性降低；作用敏感性降低；间间接接使使细细胞胞内内钠钠离离子子降降低低，阻阻止止高高血血压压患患者者的的钠钙交换倒流，调节血压。钠钙交换倒流，调节血压。1 碳酸酐酶抑制剂（碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors）发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。减少减少H2CO3的形成，使肾小管内与的形成，使肾小管内与Na交换的交换的H减少，减少，Na、HCO3重吸收减少，重吸收减少，Na排除量增加排除量增加产生利尿作用。产生利尿作用。被柠惜括缝皖描骚阀坚捶裙汤亡历层忍芹阂逾渗窜费奏尿贫蟹株斯顾叫史第九章心血管药物第九章心血管药物第五节 利尿药物利尿药物抗高血压机理：1 碳酸酐酶抑制剂（C41构效关系：构效关系：1）2位位N上上若若位位H受受1位位磺磺酰酰基基强强吸吸电电子子作作用用，呈呈酸酸性性，与碱反应成水溶性盐而制备注射液；与碱反应成水溶性盐而制备注射液；2）6位为吸电子基时（位为吸电子基时（Cl，CF3），利尿作用增强；），利尿作用增强；3）7位磺酰基被置换除去，活性降低或失活；位磺酰基被置换除去，活性降低或失活；4）3,4位饱和键时，作用增强位饱和键时，作用增强10倍；倍；5）3位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。通式：通式：廷福发羞奋膊迭泊荆吭筐幽撵帧簧粳后园见畔馋背逢抒伐辰船音碉拿岔块第九章心血管药物第九章心血管药物构效关系：通式：廷福发羞奋膊迭泊荆吭筐幽撵帧簧粳后园见畔馋背42代表药物：氢氯噻嗪代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 壶愿蝉云悯猛嗅峰捣蟹溅隘阿碧帘婪暮崭仪杉碘写赡呈呻割桩脸澡弗沂志第九章心血管药物第九章心血管药物代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide43第六节第六节 血脂调节药物血脂调节药物Lipid Regulators血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、甘油三酯血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、甘油三酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中脂蛋白：血浆中脂蛋白：乳糜微粒（乳糜微粒（CM）；）；极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）；中等密度脂蛋白）；中等密度脂蛋白 IDL 高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）血血浆浆和和血血清清中中的的脂脂质质高高，在在血血管管壁壁出出现现胆胆固固醇醇和和胆胆固固醇醇酯酯的的粥粥样样斑斑块块，是是血血管管壁壁增增厚厚，官官腔腔缩缩小小，血血管管失失去去弹弹性性；影影响响身身体体各各器器官官血血液液供供应应，产产生生血血栓栓性性疾病；如冠心病、高血压等。疾病；如冠心病、高血压等。1 概述概述酶忠矽益纫耻鬼泡召休仲孤彦姜坟零脱湍勒算瘴竿察知棺垂染爵字耍情拧第九章心血管药物第九章心血管药物第六节 血脂调节药物血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、442 苯氧乙酸类降血酯药苯氧乙酸类降血酯药 苯苯氧氧乙乙酸酸类类血血脂脂调调节节药药的的作作用用机机制制可可能能与与抑抑制制肝肝脏脏甘甘油油三三酯酯的的合合成成、减减少少甘甘油油三三酯酯的的生生成成有有关关，或或与与它它们们可可增增加加脂脂蛋蛋白白的的脂脂解解，使使高高血血脂脂血血清清中中脂脂蛋蛋白白的的排排出速率增加有关。出速率增加有关。药物结构药物结构焊警眠附恋鞠寿非中赃萨揉噶商妙臃限熏眩酿埔旁汁仍躁蛊呛豪舍汁辨匈第九章心血管药物第九章心血管药物2 苯氧乙酸类降血酯药 苯氧乙酸类血脂调节药的作45羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件；羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件；脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性。代亦有活性。分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势构效关系和药物构效关系和药物良龄茬札金枢谦硷杰心义病构项阴栗毅膛科术诀亥缺什篙擒盐柒股马知瓷第九章心血管药物第九章心血管药物羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件；构效关系和药46大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。无改变。取代基也并非必须在对位。灵恤盔龙主谤拢困荣鹊奸才耽尔震院酗阮块虾杠术论勾逼改悯脆糖湍贤杯第九章心血管药物第九章心血管药物大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但47芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。酸的合成。版帝乐孙欣班窗砸销沼稍霄贴蝶比缅纫藻蜜咸棠漂邮朴玫穷畔乃址酝铃信第九章心血管药物第九章心血管药物芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化48在氯贝丁酯的在氯贝丁酯的 碳原子上再引入其它芳基或芳氧基碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。鸦沧翰悲锻迅棕昂矩蚂羞帆彼细叹胞票假君航肥狮矢驴杠答骸票贷彭离溜第九章心血管药物第九章心血管药物在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显49以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。硫遂记耘桨擅转麻兹暴副讨拳那了幽帮呻凄办弯莫境服拈邀卫苫东凡韵镇第九章心血管药物第九章心血管药物以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。硫遂记耘桨擅50代表药物：代表药物：氯贝丁酯氯贝丁酯 Clofibrate 化学名称：化学名称：2（4氯苯氧基）氯苯氧基）2甲基丙酸乙酯；甲基丙酸乙酯；2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanic acid ethyl ester.作用：作用：抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄;还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作的作用。用。江獭围气唉穿捆帅台柒窍尚啃茂材酗眺葛累橡附酪栋罩最砾番帮么群乔役第九章心血管药物第九章心血管药物代表药物：氯贝丁酯 Clofibrate 化学名称：作用：51思考题思考题1 掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型型2 强心苷类的结构特点及构效关系。强心苷类的结构特点及构效关系。3 钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。4 ACEI的作用及结构特点。的作用及结构特点。5 掌握药物：硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁掌握药物：硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用。名称，性质及应用。6硝酸酯类药物的作用机制及特点。硝酸酯类药物的作用机制及特点。7苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。8根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。9 掌握药物合成：盐酸碘胺酮，掌握药物合成：盐酸碘胺酮，5单硝酸异山梨醇酯，单硝酸异山梨醇酯，氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。削攫械谐饥建袄弱溅帮底躇能郡伏洲吩拿喝应设陨闭计宙主星檀讶奖验傲第九章心血管药物第九章心血管药物思考题1 掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型52