无菌制剂生产技术培训课件

无菌制无菌制剂剂生生产产技技术术洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m33 50005110 000级350 0002 0001003100 000级3 500 00020 00050010300 000级10 500 00060 0001 00015100级级一、洁净室的净化标准一、洁净室的净化标准2无菌制剂生产技术各种注射剂及工序对洁净度的要求各种注射剂及工序对洁净度的要求100级最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。非最终灭菌的药品：灌装前不需无菌滤过的产品的配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装。10 000级最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。100 000级最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。3无菌制剂生产技术二、空气净化系统空气净化系统是指能对空气滤尘净化，并进行加热或冷却、加湿或去湿等各种处理的系统。空气净化设备与装置分为以下几类：空气滤过器空调系统缓冲室空气吹淋室洁净工作台4无菌制剂生产技术任务二小容量注射剂的生产技术5无菌制剂生产技术一、工艺流程注射剂生产过程包括原辅料准备、配注射剂生产过程包括原辅料准备、配液（过滤）、灌封、灭菌、质检、印液（过滤）、灌封、灭菌、质检、印字、包装等。字、包装等。6无菌制剂生产技术7无菌制剂生产技术二、小容量注射剂的容器和处理办法小容量注射剂容器是由中性硬质玻璃制成的安瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积通常有通常有1、2、5、10mL等几种。等几种。8无菌制剂生产技术安瓿应满足以下要求安瓿应满足以下要求应无色透明，便于澄明度、杂质、药液变质情况检查应具有优良的耐热性能和低膨胀系数要有足够的物理强度，耐受热压灭菌的压力，并避免生产、操作、保存过程中破损。化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药业的PH熔点低，易于熔封不得有气泡、麻点、沙粒等9无菌制剂生产技术1、安瓿的质量检查：物理检查、化学检查、装药试验2、安瓿的洗涤安瓿的洗涤（1）甩水洗涤法：三次，）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法）加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水（4-8次），大安瓿次），大安瓿 最后一遍：滤过的注射用水最后一遍：滤过的注射用水（3）超声波洗涤法）超声波洗涤法10无菌制剂生产技术3、安瓿的干燥与灭菌安瓿的干燥与灭菌干燥：干燥：120-140 C，2h灭菌：灭菌：180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用小时内使用11无菌制剂生产技术三、小容量注射剂的生产工艺（1）注射液的配制注射液的配制1）原料的质量要求、投料计算）原料的质量要求、投料计算符合药典：符合药典：注射注射原料标准原料标准小样试制小样试制 不同批号原辅料不同批号原辅料投料：两人核对投料：两人核对 结晶水，含量下降（灭菌），结晶水，含量下降（灭菌），12无菌制剂生产技术2）配制用具的选择、处理）配制用具的选择、处理配液缸配液缸清洗、灭菌清洗、灭菌13无菌制剂生产技术3）配制方法）配制方法浓配法浓配法：杂质多、过滤时间：杂质多、过滤时间 稀配法稀配法：原料质量：原料质量好好新鲜注射用水新鲜注射用水 12h半成品检测后，灌装。半成品检测后，灌装。14无菌制剂生产技术（1）滤器种类与特点 粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）。粗滤滤器包括砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器包括垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。2、注射液的滤过注射液的滤过15无菌制剂生产技术砂滤棒：硅藻土滤棒主要成分为SiO2、Al2O3。粗号 500 ml/min中号 500300 ml/min细号300 ml/min以下。质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的滤过。16无菌制剂生产技术多孔素瓷滤棒白陶土烧结而成，质地致密，滤速慢，特别使用于低粘度液体的滤过。17无菌制剂生产技术砂滤棒特点：价廉易得，滤速快但易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中一般作粗滤之用。砂滤棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用热水抽洗等处理。18无菌制剂生产技术垂熔玻璃滤器：系用硬质玻璃细粉烧结而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。规格有16号精滤或膜滤前的预滤例如上海玻璃厂的垂熔玻璃滤过器，3号（1540 m）多用于常压滤过，4号（515 m）可用于减压或加压滤过，6号(2 m)作无菌滤过。19无菌制剂生产技术特点：化学稳定性强，对药液的pH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可以热压灭菌等。但价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过98 kPa。20无菌制剂生产技术微孔滤膜的滤过器：圆盘形膜滤器 滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12 h(70)以上。安装时，滤膜上还可以加23层滤纸，以提高滤过效果。22无菌制剂生产技术2、注射液的滤过装置、注射液的滤过装置高位静压滤过：质量好、慢高位静压滤过：质量好、慢23无菌制剂生产技术2、注射液的滤过装置、注射液的滤过装置减压滤过减压滤过 设备简单设备简单 压力不稳，滤层压力不稳，滤层松动，影响质量松动，影响质量加压滤过加压滤过 设备复杂设备复杂 压力稳，质量好，压力稳，质量好，产量高产量高 正压正压-无菌滤过无菌滤过24无菌制剂生产技术（三）、注射液的灌封（三）、注射液的灌封1）灌注药液）灌注药液2）封口）封口100级，灌立即封级，灌立即封-减少污染减少污染25无菌制剂生产技术4、注射液的灌封、注射液的灌封1）灌注药液）灌注药液剂量准确、药液不粘瓶、不污染剂量准确、药液不粘瓶、不污染增加装量增加装量试灌试灌26无菌制剂生产技术4、注射液的灌封、注射液的灌封2）封口）封口拉封拉封、顶封、顶封不漏气、不漏气、颈端圆整光滑、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡27无菌制剂生产技术4、注射液的灌封、注射液的灌封（1）手工灌封：单向活塞）手工灌封：单向活塞（2）机械）机械 ：灌封机：灌封机28无菌制剂生产技术影响灌封质量的因素主要有：剂量不准确封口不严大头(鼓泡)瘪头焦头29无菌制剂生产技术部分针剂车间图片：部分针剂车间图片：30无菌制剂生产技术部分针剂车间图片：部分针剂车间图片：31无菌制剂生产技术（四）、注射剂的灭菌、检漏（四）、注射剂的灭菌、检漏（1）注射剂的灭菌）注射剂的灭菌灭菌效果灭菌效果-药物稳定性药物稳定性配制配制-灭菌灭菌 12h32无菌制剂生产技术（2）检漏）检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液33无菌制剂生产技术四、注射液的质量检查四、注射液的质量检查（一）澄明度（一）澄明度 白点、纤维、玻璃屑白点、纤维、玻璃屑（二）热原（二）热原1、家兔法：与人一致、家兔法：与人一致对热原的反应对热原的反应2、鲎试验法：、鲎试验法：变形细胞溶解物变形细胞溶解物+内毒素内毒素-凝聚反应凝聚反应操作简单、灵敏度高操作简单、灵敏度高（10倍）倍）特殊药物特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）（放射性、肿瘤抑制剂）34无菌制剂生产技术（三）无菌检查（三）无菌检查（四）降压物质的检查（四）降压物质的检查（五）其他：包括注射剂的质量检测、鉴（五）其他：包括注射剂的质量检测、鉴别、含量测定、别、含量测定、PH值测定、毒性试验和值测定、毒性试验和刺激性试验刺激性试验35无菌制剂生产技术小结1、工艺流程2、关键工序：安瓿、配液、过滤36无菌制剂生产技术