抗肿瘤药专业知识培训ppt课件

抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识12按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和来源分（本书大纲）生物烷化剂 抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药 来源抗肿瘤金属化合物机制机制化疗药物分类化疗药物分类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2 2按作用按作用靶靶点分：机制化点分：机制化疗药疗药物分物分类类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识23第一第一节 生物生物烷化化剂（bioalkylating agentsbioalkylating agents）也也称称烷化化剂，抗，抗肿瘤瘤药中使用最早的一中使用最早的一类。作用机理：作用机理：在体在体内内形成缺形成缺电子活子活泼中中间体，及其体，及其它它有活有活泼亲电基基团的化合物，的化合物，与与生物大分子（生物大分子（DNADNA，RNARNA或酶）中含有丰富或酶）中含有丰富电子的基子的基团，亲电共价共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：缺点：烷化化剂属属细胞毒作用，故而胞毒作用，故而对其其它它增生增生较快的正常快的正常细胞也胞也产生抑生抑制，制，产生生严重的副反重的副反应。易易产生耐生耐药性性抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识3 3第一第一节节 生物生物烷烷化化剂剂（bioalkylating agentbioalkylating agent34烷化化剂的分的分类目前目前该类药物，按化物，按化学学结构构分分氮氮芥芥类乙撑乙撑亚胺胺类亚硝基硝基脲类甲磺酸甲磺酸酯及多元醇及多元醇类金金属属铂类配合物配合物抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4 4烷烷化化剂剂的分的分类类目前目前该类药该类药物，按化物，按化学学结结构构分抗分抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识45作用机制：作用机制：氮氮芥芥类化合物分子由化合物分子由两两部分部分组成成烷基化部分是抗基化部分是抗肿瘤的功能基瘤的功能基载体部分的改体部分的改变可改善可改善药物在体物在体内内的的药代代动力力学学性性质根据根据载体的不同可分体的不同可分为脂肪脂肪氮氮芥和芳香芥和芳香氮氮芥芥盐酸酸氮氮芥是最芥是最简单的脂肪的脂肪氮氮芥芥一、氮芥类一、氮芥类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5 5作用机制：一、作用机制：一、氮氮芥芥类类一、一、氮氮芥芥类类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识56一、一、氮氮芥芥类脂肪脂肪氮氮芥作用机制芥作用机制氮氮原子原子碱碱性性较强，强，-氯原子可离去，生成高度活原子可离去，生成高度活泼的的乙撑乙撑亚胺胺离子离子，成，成为亲电性的强性的强烷化化剂，与与细胞成分的胞成分的亲核中核中心起心起烷化作用。化作用。在在DNADNA鸟嘌呤嘌呤间进行行 交交联时阻阻断断DNADNA复复制制烷基化基化过程是程是SNSN2 2 双双分子分子亲核取代反核取代反应抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识6 6一、一、氮氮芥芥类类脂肪脂肪氮氮芥作用机制抗芥作用机制抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识67一、氮芥类对其其进行行结构构改造：通改造：通过减减少少氮氮原子上的原子上的电子云密度以降子云密度以降低其反低其反应性，性，达达到降低毒性的作用，但同到降低毒性的作用，但同时也降低了抗也降低了抗肿瘤活性。瘤活性。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识7 7一、一、氮氮芥芥类对类对其其进进行行结结构构改造：通改造：通过过减减少少氮氮原子上的原子上的电电子云密度以子云密度以78一、氮芥类芳香芳香氮氮芥芥 引入的芳引入的芳环与与N N上孤上孤对电子子产生共生共轭，减减弱了弱了N N的的碱碱性。性。作用机制：失去作用机制：失去氯原子，形成原子，形成碳碳正离子正离子中中间体，体，与与亲核中心作用，核中心作用，属属于于SNSN1 1单分子分子亲核取代反核取代反应抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识8 8一、一、氮氮芥芥类类芳香芳香氮氮芥抗芥抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识89一、氮芥类环磷磷酰胺胺（癌得星）（癌得星）*命名：命名：P-NP-N，N-N-双双(-(-氯乙基乙基)-1-)-1-氧氧-3-3-氮氮-2-2-磷磷杂环己己烷-P-P-氧氧化物一水合物化物一水合物物理性物理性质：白色：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇定，遇热易分解易分解1 2 H2O抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识9 9一、一、氮氮芥芥类环类环磷磷酰酰胺胺（癌得星）（癌得星）*1 H2O*1 H2O抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识910一、氮芥类设计原理：引入原理：引入环状状磷磷酰胺内胺内酯，有，有两个两个考考虑1.1.肿瘤瘤细胞胞内内的磷的磷酰胺胺酶的活性高于正常酶的活性高于正常细胞，利用胞，利用前前体体药物物起到起到靶靶向作用。向作用。2.2.磷磷酰基吸基吸电子作用，降低子作用，降低N N 上上电子云密度，子云密度，从从而降低而降低烷基化能力。基化能力。体体内内代代谢：在肝：在肝内内活化（不是活化（不是肿瘤瘤组织）被）被细胞色素胞色素P450P450酶酶氧氧化成化成4-OH4-OH环磷磷酰胺胺，最，最终生成丙稀生成丙稀醛、磷、磷酰氮氮芥、去甲芥、去甲氮氮芥，都是芥，都是较强的强的烷化化剂。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1010一、一、氮氮芥芥类类抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1011抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1111抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1112二、乙撑亚胺类1.1.塞替派塞替派硫代磷硫代磷酰基体基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不酸不稳，不能口服，不能口服，需需静静脉注射。脉注射。代代谢：在肝：在肝内内被被P450 P450 酶系代酶系代谢成替派，成替派，发挥作用，可看作替派的作用，可看作替派的前前药。与与DNADNA作用作用时，氮氮杂环丙基分丙基分别和核和核苷苷酸中的腺嘌呤、酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的嘌呤的N N进行行烷基基化。化。是治是治疗膀胱癌的首膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。，直接注入膀胱效果佳。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1212二、乙撑二、乙撑亚亚胺胺类类1.1.塞替派抗塞替派抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1213三、亚硝基脲类结构构特征：特征：1.1.具有具有-氯乙基乙基亚硝基硝基脲的的结构构单元元2.2.-氯乙基的乙基的较强强亲脂性，使之易通脂性，使之易通过血血脑屏屏障障进入入脑脊液，脊液，适于适于脑瘤，中瘤，中枢枢神神经系系统肿瘤等瘤等3.3.具有最广具有最广谱的抗的抗肿瘤作用瘤作用4.4.N-N-亚硝基的存在，使得硝基的存在，使得N N与与相相邻C=OC=O之之间的的键不不稳定，生理定，生理条条件下就分解成件下就分解成亲核核试剂，与与DNADNA的的组分分发生生烷基化基化作用机制：作用机制：亲核核试剂与与DNADNA形成形成链间交交联产物（物（发生在一生在一条条DNADNA链的的鸟嘌呤和另一嘌呤和另一条条链的胞的胞嘧啶之之间）抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1313三、三、亚亚硝基硝基脲类结脲类结构构特征：抗特征：抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1314三、亚硝基脲类1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液3 2 1抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1414三、三、亚亚硝基硝基脲类脲类1.1.卡莫司汀（卡卡莫司汀（卡氮氮芥）芥）3 2 3 2 1415四、甲磺酸酯及多元醇类非非氮氮芥芥类烷化化剂特点：甲磺酸特点：甲磺酸酯易离去，生成易离去，生成碳碳正离子正离子1.1.白消安（又名白消安（又名马利利兰）*代表代表药命名：命名：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸丁二醇二甲磺酸酯性性质：白色：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇，微溶于水、乙醇 在在碱碱性性条条件下水解，生成丁二醇，件下水解，生成丁二醇，脱脱水成四水成四氢呋喃（有喃（有特殊臭味）特殊臭味）抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1515四、甲磺酸四、甲磺酸酯酯及多元醇及多元醇类类非非氮氮芥芥类烷类烷化化剂剂抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1516四、甲磺酸酯及多元醇类作用机制作用机制双双功能功能烷化化剂：1.1.与与DNADNA分子中分子中鸟嘌呤核嘌呤核苷苷酸的酸的N N烷基化交基化交联2.2.与氨与氨基酸、蛋白基酸、蛋白质中中-SH-SH反反应，从从分子中去除分子中去除S S原子原子抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1616四、甲磺酸四、甲磺酸酯酯及多元醇及多元醇类类作用机制抗作用机制抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1617四、甲磺酸酯及多元醇类二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1717四、甲磺酸四、甲磺酸酯酯及多元醇及多元醇类类二二溴溴甘露醇甘露醇 二二溴溴卫卫矛矛1718五、金属铂配合物1.1.顺铂（又（又称称顺氯铂氨氨）命名：命名：(Z)-(Z)-二二氨氨二二氯铂性性质：亮：亮黄黄色或橙色或橙黄黄色色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略，略溶于二甲基甲溶于二甲基甲酰胺胺，微溶于水微溶于水，不溶于乙醇。，不溶于乙醇。本品加本品加热至至170170时即即转化化为反式，反式，反式无效反式无效，并并生成有毒的低生成有毒的低聚物，溶解度降低。聚物，溶解度降低。继续加加热至至270270熔融，分解成金熔融，分解成金属属铂。对光和空光和空气气不敏感。不敏感。本品水溶液不本品水溶液不稳定，能逐定，能逐渐水解和水解和转化成反式。化成反式。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1818五、金五、金属属铂铂配合物配合物1.1.顺铂顺铂（又（又称称顺氯铂顺氯铂氨氨）抗）抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1819五、金属铂配合物作用机制：活作用机制：活泼离子离子与与 DNADNA双双股螺旋上股螺旋上链内内或或链间的的两个两个鸟嘌呤嘌呤碱碱基基N7N7结合，合，从从而破坏了而破坏了两条两条多核多核苷苷酸酸链上嘌呤基和胞上嘌呤基和胞嘧啶之之间的的氢键，扰乱乱了了DNADNA的正常的正常双双螺螺旋旋结构构，从从而使而使肿瘤瘤细胞胞DNADNA复复制停止，阻碍制停止，阻碍细胞分裂。胞分裂。反式无此作用。反式无此作用。合成，合成，侧重于无机反重于无机反应。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识1919五、金五、金属属铂铂配合物作用机制：活配合物作用机制：活泼泼离子离子与与 DNA DNA双双股螺旋上股螺旋上链链1920五、金属铂配合物2.2.卡卡铂（碳碳铂）3.3.奥奥沙利沙利铂 毒性小，解毒性小，解决决水溶性水溶性 第一第一个个对膀胱癌有效膀胱癌有效第二代第二代铂配合物配合物 第一第一个个手性手性铂类药物物 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2020五、金五、金属属铂铂配合物配合物2.2.卡卡铂铂（碳碳铂铂）2021第二第二节 抗代抗代谢抗抗肿瘤瘤药物物Antimetabolic Agents作用机制：通作用机制：通过抑制抑制DNADNA合成所必需的叶酸、嘌呤、合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及及嘧啶核核苷苷途途径径，从从而抑制而抑制肿瘤瘤细胞的生存和胞的生存和复复制所必需的代制所必需的代谢途途径径，导致致肿瘤瘤细胞死亡。胞死亡。抗代抗代谢药物仍以物仍以杀死死肿瘤瘤细胞胞为主。但其主。但其选择性也性也较小，小，对增增殖殖较快的正常快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。毒性。特点：特点：抗代抗代谢药物的抗瘤物的抗瘤谱相相对烷化化剂较窄。窄。由于抗代由于抗代谢药物的作用点各物的作用点各异异，交叉耐，交叉耐药性性较少。少。抗代抗代谢药物物结构构上上与与代代谢物很相似，大多物很相似，大多数数抗代抗代谢物正是物正是将将代代谢物的物的结构构作作细微的改微的改变而得的。而得的。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2121第二第二节节 抗代抗代谢谢抗抗肿肿瘤瘤药药物物Antimetabolic AgAntimetabolic Ag2122抗代谢药物分类嘧啶拮抗拮抗剂嘌呤拮抗嘌呤拮抗剂叶酸拮抗叶酸拮抗剂生物生物电子等排体：具有相似的物理和化子等排体：具有相似的物理和化学学性性质，又能，又能产生生相似的生物活性的相同价相似的生物活性的相同价键的基的基团。尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2222抗代抗代谢药谢药物分物分类类尿尿嘧啶嘧啶衍生物抗衍生物抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2223一、嘧啶拮抗剂1.1.氟氟尿尿嘧啶*5-FU5-FU命名：命名：5-5-氟氟-2,4-(1H,3H)-2,4-(1H,3H)-嘧啶二二酮性性质：空：空气气及水溶液中非常及水溶液中非常稳定，定，亚硫酸硫酸钠水溶液、强水溶液、强碱碱中不中不稳。P270P270特点：尿特点：尿嘧啶掺入入肿瘤瘤组织的速度的速度较其其它它嘧啶快快 改造物中以改造物中以5-FU5-FU抗抗肿瘤效果最好瘤效果最好 是胸腺是胸腺嘧啶合成酶（合成酶（TsTs）的抑制）的抑制剂 抗瘤抗瘤谱广，是治广，是治疗实体瘤的首体瘤的首选药 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2323一、一、嘧啶嘧啶拮抗拮抗剂剂1.1.氟氟尿尿嘧啶嘧啶*5-FU*5-FU抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业23242.2.盐酸阿糖胞酸阿糖胞苷苷*化化学学名：名：1-D-1-D-呋喃型阿拉喃型阿拉 伯糖胞伯糖胞嘧啶盐酸酸盐性性质：极极易溶于水。易溶于水。本品口服吸收本品口服吸收较差，通常是通差，通常是通过静静脉脉连续滴注滴注给药，才能得到才能得到较好的效果好的效果作用机制：在体作用机制：在体内内转化化为活性的三磷酸阿糖胞活性的三磷酸阿糖胞苷苷发挥抗癌作抗癌作用。用。Ara-CTPAra-CTP通通过抑制抑制DNADNA多聚酶及少量多聚酶及少量掺入入DNADNA，阻，阻止止DNADNA的合成，抑制的合成，抑制细胞的生胞的生长。与与其其它它抗抗肿瘤瘤药合用可合用可提高提高疗效。效。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识242.242.盐盐酸阿糖胞酸阿糖胞苷苷*抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2425设计思路：阿糖思路：阿糖为核糖的差向核糖的差向异构异构体，阿糖胞体，阿糖胞苷苷代替核糖代替核糖苷苷，做胞做胞嘧啶的拮抗物。的拮抗物。缺点：口服吸收缺点：口服吸收较差，作用差，作用时间短，在肝被胞短，在肝被胞嘧啶脱氨脱氨酶酶脱脱去去氨氨基，生成无活性的尿基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞阿糖胞苷苷改造：改造：为了阻止阿糖胞了阻止阿糖胞苷苷在体在体内脱氨内脱氨而失活，延而失活，延长作用作用时间，将将其其氨氨基用基用链烃基酸基酸酰化，做成前化，做成前药，抗，抗肿瘤作用强而持瘤作用强而持久。久。依依诺他他宾，棕，棕榈酰阿糖胞阿糖胞苷苷，氮氮杂胞胞苷苷 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2525设计设计思路：阿糖思路：阿糖为为核糖的差向核糖的差向异构异构体，阿糖胞体，阿糖胞苷苷代替核糖代替核糖苷苷，做，做2526二、嘌呤拮抗剂设计思路：腺嘌呤和思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的嘌呤是的组成部分，次成部分，次黄黄嘌呤是二嘌呤是二者生物合成的重要中者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗体，嘌呤拮抗剂主要是次主要是次黄黄嘌呤和嘌呤和鸟嘌嘌呤的衍生物。呤的衍生物。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2626二、嘌呤拮抗二、嘌呤拮抗剂设计剂设计思路：腺嘌呤和思路：腺嘌呤和鸟鸟嘌呤是的嘌呤是的组组成部分成部分26271.1.巯嘌呤嘌呤 6-MP6-MP化化学学名：名：6-6-嘌呤嘌呤巯醇一水合物醇一水合物性性质：极极微溶于水和乙醇，遇光微溶于水和乙醇，遇光变色色作用机制：体作用机制：体内内经酶促酶促转变为有活性的有活性的6-6-硫代次硫代次黄黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸（即硫代肌酸（即硫代肌苷苷酸），抑制腺酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次琥珀酸合成酶，阻止次黄黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸（肌酸（肌苷苷酸）酸）转变为腺腺苷苷酸（酸（AMPAMP）；）；还可抑可抑制肌制肌苷苷酸酸脱脱氢酶，阻止肌酶，阻止肌苷苷酸酸氧氧化化为黄黄嘌呤核嘌呤核苷苷酸，酸，从从而而抑制抑制DNADNA和和RNARNA的合成。的合成。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识2727抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识27抗抗肿瘤瘤药专业知知识28次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)IMP（一）作用机理（一）作用机理抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识28次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)（一）作用机理（一）作用机理28抗抗肿瘤瘤药专业知知识29IMPAMPGMP次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸鸟苷酸鸟苷酸抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识29IMPAMPGMP 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸29抗抗肿瘤瘤药专业知知识306-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸6-巯基嘌呤巯基嘌呤巯嘌呤巯嘌呤抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识306-巯基嘌呤核苷酸巯基嘌呤核苷酸6-巯基嘌呤巯嘌呤巯基嘌呤巯嘌呤30抗抗肿瘤瘤药专业知知识31AMPGMP6-巯基嘌呤巯基嘌呤核苷酸核苷酸抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识31AMPGMP6-巯基嘌呤巯基嘌呤3132三、叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成的代叶酸是核酸生物合成的代谢物物叶酸缺乏叶酸缺乏时，白，白细胞胞减减少，因此叶酸的拮抗少，因此叶酸的拮抗剂可用于可用于缓解解急性白血病。急性白血病。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识3232三、叶酸拮抗三、叶酸拮抗剂剂叶酸是核酸生物合成的代叶酸是核酸生物合成的代谢谢物抗物抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识32抗抗肿瘤瘤药专业知知识332-氨基氨基-4-羟羟基基-6-甲基喋呤甲基喋呤对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸叶酸叶酸抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识332-氨基氨基-4-羟对氨基谷氨酸蝶呤酸叶酸羟对氨基谷氨酸蝶呤酸叶酸33抗抗肿瘤瘤药专业知知识34氨蝶呤氨蝶呤(白血宁白血宁)AminopterinAminopterin叶酸中蝶啶基中叶酸中蝶啶基中-OHOH被被-NHNH2 2取代后取代后的叶酸衍生物的叶酸衍生物。叶酸叶酸抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识34氨蝶呤氨蝶呤(白血宁白血宁)Aminopterin34抗抗肿瘤瘤药专业知知识35甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate(MTX)Methotrexate(MTX)叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂:与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶与二氢叶酸还原酶亲和力比二氢叶酸强酸强10001000倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。倍，可阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸。抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识35甲氨蝶呤甲氨蝶呤Methotrexate(MT35抗抗肿瘤瘤药专业知知识36二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤（二氢叶酸还（二氢叶酸还原酶抑制剂）原酶抑制剂）叶酸叶酸抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识36二氢叶酸甲氨蝶呤（二氢叶酸还叶酸二氢叶酸甲氨蝶呤（二氢叶酸还叶酸36抗抗肿瘤瘤药专业知知识37 稳稳定定性性:在在强强酸酸性性水水溶溶液液中中不不稳稳定定，酰酰胺胺基基水水解解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。应用：急性白血病。应用：急性白血病。抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识37 稳定性稳定性:在强酸性水溶液中不稳在强酸性水溶液中不稳3738甲甲氨氨蝶呤蝶呤*化化学学名：名：N-4-(2N-4-(2，4-4-二二氨氨基基-6-6-蝶蝶啶基基)甲基甲基)甲甲氨氨基基 苯苯甲甲酰基基-L-L-谷谷氨氨酸酸 几乎不溶于水，溶于稀几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不酸，在强酸性溶液中不稳定，定，酰胺胺基基会会水解水解,因此因此,在强酸中生成谷在强酸中生成谷氨氨酸及蝶呤酸而失去活性。酸及蝶呤酸而失去活性。与与还原酶的原酶的亲和力比二和力比二氢叶酸强叶酸强10001000倍。倍。主要用于治主要用于治疗急性白血病，急性白血病，绒毛膜上皮癌和毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。性葡萄胎。甲甲氨氨蝶呤大蝶呤大剂量引起中毒量引起中毒时，可用，可用亚叶酸叶酸钙解救。解救。亚叶酸叶酸钙可提可提供四供四氢叶酸。叶酸。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识3838甲甲氨氨蝶呤蝶呤*抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识38抗抗肿瘤瘤药专业知知识39 抗代谢药物：抗代谢药物：改变代谢底物改变代谢底物(Parametabolite)Parametabolite)的结构的结构得到抗代谢得到抗代谢物物(Antimetabolite)Antimetabolite)。竞争性地竞争性地抑制靶酶抑制靶酶的正常功能。的正常功能。掺入掺入DNADNA或或RNARNA中：中：形成伪生物大分子，导致形成伪生物大分子，导致致死合成致死合成(Lethal Lethal Synthesis)Synthesis)。抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识39 抗代谢药物：抗代谢药物：3940第三节 抗肿瘤抗生素抗抗肿瘤抗生素是由微生物瘤抗生素是由微生物产生的具有抗生的具有抗肿瘤活性的化瘤活性的化学学物物质。其作用机制大多是直接作用于其作用机制大多是直接作用于DNADNA或嵌入或嵌入DNADNA双双股螺旋股螺旋中干中干扰模板的功能。模板的功能。为细胞周期非特胞周期非特异异性性药物。物。按按结构构特征可分特征可分为多多肽类和和蒽蒽醌类。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4040第三第三节节 抗抗肿肿瘤抗生素抗瘤抗生素抗肿肿瘤抗生素是由微生物瘤抗生素是由微生物产产生的具有抗生的具有抗肿肿4041一、多肽类抗生素1.1.放放线菌素菌素D D，又，又称称更生霉素更生霉素性性质：遇光：遇光极极不不稳定定 水中几乎不溶水中几乎不溶特点：放特点：放线菌素菌素D D与与 DNADNA结合的能合的能 力力较强，但强，但结 合的方式是可合的方式是可 逆的，主要是通逆的，主要是通过抑制以抑制以DNADNA为模板的模板的RNARNA多多 聚酶，聚酶，从从而抑制而抑制RNARNA的合成。的合成。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4141一、多一、多肽类肽类抗生素抗生素1.1.放放线线菌素菌素D D，又，又称称更生霉素抗更生霉素抗肿肿瘤瘤药专药专41422.2.博博来来霉素霉素又又称争称争光霉素。光霉素。易溶于水易溶于水水溶液呈弱水溶液呈弱碱碱性，性，较稳定。定。直接作用于直接作用于肿瘤瘤细胞的胞的DNADNA，使，使DNADNA链断断裂和裂解，最裂和裂解，最终导致致肿瘤瘤细胞死亡。胞死亡。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识422.422.博博来来霉素抗霉素抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4243二、蒽醌类1.1.盐酸多柔比星酸多柔比星(阿霉素阿霉素)易溶于水，且水溶液易溶于水，且水溶液稳定，在定，在碱碱性性条条件下不件下不稳定迅速分解。定迅速分解。抗瘤抗瘤谱较广，用于治广，用于治疗急、慢性白血病和急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌性淋巴瘤，乳腺癌等等实体瘤。但心体瘤。但心脏毒性大。毒性大。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4343二、二、蒽蒽醌类醌类1.1.盐盐酸多柔比星酸多柔比星(阿霉素阿霉素)抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4344特点：作用于特点：作用于DNADNA而而达达到抗到抗肿瘤目的。瘤目的。药物物结构构中的中的蒽蒽醌环因其平面因其平面刚性性结构构可嵌合到可嵌合到DNADNA的的C-GC-G碱碱基基对层之之间，每每6 6个碱个碱基基对嵌入嵌入2 2个蒽个蒽醌环.蒽蒽醌环的的长轴几乎垂直于几乎垂直于碱碱基基对的的氢键方向，方向，9 9位的位的氨氨基糖位于基糖位于DNADNA的小的小沟沟处，D D环插插到大到大沟沟部位。由于部位。由于这种种嵌入作用使嵌入作用使碱碱基基对之之间的距离由的距离由原原来来的的0.34nm0.34nm增至增至0.68nm0.68nm，因而引起，因而引起DNADNA的裂解的裂解 。有脂溶性有脂溶性蒽蒽环配基和水溶性肉配基和水溶性肉红糖糖氨氨 易通易通过细胞膜胞膜有酸性有酸性酚酚羟基和基和碱碱性性氨氨基基 药理作用强理作用强抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4444抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4445蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系ChengCheng氏提出氏提出N-O-ON-O-O三角形环状结构为药效三角形环状结构为药效基团的假说基团的假说 具有孤对电子具有孤对电子1 1、与生物大分子的有关受体结合、与生物大分子的有关受体结合2 2、抑制某些酶的活性中心、抑制某些酶的活性中心3 3、改变某些生物膜的通透性、改变某些生物膜的通透性4 4、共享一个共同的转运体系、共享一个共同的转运体系抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4545蒽蒽醌类醌类抗抗肿肿瘤瘤药药物的物的构构效效关关系系ChengCheng 氏提出氏提出N-O-O N-O-O三角三角4546N-O-O三角形三角形抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识46N-O-O46N-O-O三角形抗三角形抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识46抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识培培训训ppt ppt课课件件47482.2.盐酸米托酸米托蒽蒽醌化化学学名：名：1 1，4-4-二二羟基基-5-5，8 8 -双双2-(2-2-(2-羟乙基乙基)氨氨乙基乙基 氨氨基基-9-9，10-10-蒽蒽二二酮二二盐 酸酸盐性性质：有吸：有吸湿湿性，水中溶解，固体非常性，水中溶解，固体非常稳定，在定，在碱碱性水溶液中可能性水溶液中可能降解。降解。特点：特点：细胞周期非特胞周期非特异异性性药物，能抑制物，能抑制DNADNA和和RNARNA合成。抗合成。抗肿瘤作瘤作用是阿霉素的用是阿霉素的5 5倍，心倍，心脏毒性小。用于治毒性小。用于治疗晚晚期乳腺癌，非何杰氏期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病胞白血病复复发。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识482.482.盐盐酸米托酸米托蒽蒽醌醌抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4849第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物1.1.羟基喜基喜树碱碱10-10-羟基喜基喜树碱碱五五环稠和稠和内内酯生物生物碱碱机制：以机制：以DNADNA拓扑拓扑异构异构酶酶I I作作为作用作用靶靶点点缺点：毒性缺点：毒性较大，水溶性不好大，水溶性不好 结构构改造：改造：伊立替康（前伊立替康（前药，广，广谱，盐酸酸盐溶于水）溶于水）托扑替康（广托扑替康（广谱，盐酸酸盐有很好的水溶性）有很好的水溶性）抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识4949第四第四节节 抗抗肿肿瘤的植物瘤的植物药药有效成分有效成分及其衍生物及其衍生物1.1.羟羟基喜基喜树树4950.硫酸硫酸长春春碱碱 VLBVLB结构构：吲哚环极极易被易被氧氧化，化，对热不不稳定。定。机制：机制：与与微管蛋白微管蛋白结合，阻止合，阻止双双微体聚合微体聚合为微管，又可微管，又可诱导微管解微管解聚，使聚，使纺锤体不能形成，体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂胞分裂繁殖。繁殖。缺点：骨髓抑制，神缺点：骨髓抑制，神经毒性毒性长春地辛：抗瘤春地辛：抗瘤谱较广，神广，神经毒性毒性为长春春碱碱的一半的一半长春瑞春瑞滨：对神神经的毒性比的毒性比长春春碱碱和和长春新春新碱碱低低 抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识50.50.硫酸硫酸长长春春碱碱 VLB VLB抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识50抗抗肿瘤瘤药专业知知识51二、抗肿瘤生物碱二、抗肿瘤生物碱二、长春花生物碱类二、长春花生物碱类作用于细胞周期的有丝分裂，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，治疗白血病、恶作用于细胞周期的有丝分裂，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期，治疗白血病、恶性淋巴瘤、上皮细胞癌；常用为粉针剂；性淋巴瘤、上皮细胞癌；常用为粉针剂；含有吲哚环易氧化含有吲哚环易氧化细胞的有丝分裂过程细胞的有丝分裂过程大肠杆菌的有丝分裂大肠杆菌的有丝分裂抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5151二、抗二、抗肿肿瘤生物瘤生物碱碱二、二、长长春花生物春花生物碱碱类类作用于作用于51抗肿瘤药专业知识抗肿瘤药专业知识52三、紫杉醇类三、紫杉醇类紫杉醇和紫杉特尔紫杉醇和紫杉特尔年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识52三、紫杉醇三、紫杉醇类类紫杉醇和紫杉特紫杉醇和紫杉特尔尔年年 代代进进 52531.1.紫杉醇紫杉醇*taxoltaxol性性质：最早：最早从从红豆杉科植物短叶豆杉科植物短叶红豆杉的豆杉的树皮中提取得到。作用机皮中提取得到。作用机理理独独特，特，对很多耐很多耐药患者有效。患者有效。机制机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解抑制所形成的微管解聚，聚，从从而而导致微管束的排列致微管束的排列异异常，形成星常，形成星状状体，使体，使细胞在有胞在有丝分分裂是不能形成正常的裂是不能形成正常的忧思分裂思分裂纺锤体，抑制体，抑制细胞分裂和增殖胞分裂和增殖,导致致细胞死亡胞死亡抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识531.531.紫杉醇紫杉醇*taxol*taxol抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5354主要主要问题：(1)(1)水溶性很差，水溶性很差，难以制成合适制以制成合适制剂，生物利用度低，生物利用度低(2)(2)植物中含量低，植物紫杉生植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，慢，树皮皮资源有限，合源有限，合成路成路线复复杂，成本，成本昂昂贵。解解决决：(1)(1)半合成半合成(2)(2)植物植物组织和和细胞培胞培养养及利用及利用内内生生真真菌生菌生产(3)(3)结构构改造改造抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5454主要主要问题问题：抗：抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识54市场需求市场需求抗癌一线用药抗癌一线用药销售额销售额年增长率年增长率5 5亿美元亿美元 理论需求量理论需求量 2g/2g/人人,500,500万人万人/年年 1000kg/1000kg/年年实际销量实际销量350 kg/350 kg/年年紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊 图图1 1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）55抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识市市场场需求抗癌一需求抗癌一线线用用药药紫杉醇供需相差十分紫杉醇供需相差十分悬悬殊殊 图图1：国：国际际紫杉醇紫杉醇55药源问题红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 Taxol含量低含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人56抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识药药源源问题红问题红豆杉豆杉56抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识56药源问题解决办法（二）l化学合成化学合成l全合成全合成 1994 1994年获得成功年获得成功 现有六种途径现有六种途径l半合成半合成 以以10-DAB和和Baccatin 作为作为半合成原料获得紫杉醇半合成原料获得紫杉醇 新方法用新方法用10-DAT 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造57抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识药药源源问题问题解决解决办办法（二）化学合成缺点：合成法（二）化学合成缺点：合成过过程相程相对对复复杂杂缺点：缺点：15758紫杉特尔紫杉特尔(Taxotere)(Taxotere)是半合成得到的紫杉是半合成得到的紫杉烷类抗抗肿瘤瘤药物。物。其水溶性比紫杉醇好，抗其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤瘤谱更广，更广，对除除肾癌、癌、结、直、直肠癌以外的其癌以外的其它它的的实体瘤都有效。在相体瘤都有效。在相当当的毒性的毒性剂量下，其量下，其抗抗肿瘤作用比紫杉醇高瘤作用比紫杉醇高1 1倍，且同倍，且同样情情况况下，活性下，活性优于紫于紫杉醇。杉醇。当当化化疗失失败后可再用后可再用它来它来治治疗。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识5858紫杉特尔紫杉特尔(Taxotere)(Taxotere)抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识58第五第五节 肿瘤治瘤治疗的新的新靶靶点及其点及其药物物1 1、靶靶向蛋白酪向蛋白酪氨氨酸激酶（酸激酶（Protein tyrosine kinaseProtein tyrosine kinase）抑）抑制制剂酪酪酪酪氨氨氨氨酸激酶在酸激酶在酸激酶在酸激酶在细细胞信胞信胞信胞信号号号号转导转导通路中占据十分重要的地位，通路中占据十分重要的地位，通路中占据十分重要的地位，通路中占据十分重要的地位，调节调节细细胞的生胞的生胞的生胞的生长长、分化、死亡等一系列生理生化、分化、死亡等一系列生理生化、分化、死亡等一系列生理生化、分化、死亡等一系列生理生化过过程。程。程。程。研研研研究究究究显显示酪示酪示酪示酪氨氨氨氨酸激酶的功能和酸激酶的功能和酸激酶的功能和酸激酶的功能和肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发生、生、生、生、发发展密切相展密切相展密切相展密切相关关关关，超，超，超，超过过50505050的原癌基因和癌基因的原癌基因和癌基因的原癌基因和癌基因的原癌基因和癌基因产产物都是酪物都是酪物都是酪物都是酪氨氨氨氨酸激酶，酪酸激酶，酪酸激酶，酪酸激酶，酪氨氨氨氨酸激酶酸激酶酸激酶酸激酶异异异异常表常表常表常表达达达达通常通常通常通常导导致致致致细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖调节发调节发生紊生紊生紊生紊乱乱乱乱，致使致使致使致使肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生酪酪酪酪氨氨氨氨酸激酶酸激酶酸激酶酸激酶还还与与与与肿肿瘤的侵瘤的侵瘤的侵瘤的侵袭袭、转转移、移、移、移、肿肿瘤新生血管生成以及瘤新生血管生成以及瘤新生血管生成以及瘤新生血管生成以及肿肿瘤的化瘤的化瘤的化瘤的化疗疗抗抗抗抗药药性密切相性密切相性密切相性密切相关关关关59抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识第五第五节节 肿肿瘤治瘤治疗疗的新的新靶靶点及其点及其药药物物1 1、靶靶向蛋白酪向蛋白酪氨氨酸激酶（酸激酶（PrPr5960抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识6060抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识6061小小结生物生物烷化化剂氟氟尿尿嘧啶的的结构构和作用和作用抗抗肿瘤瘤药物是如何分物是如何分类的？的？烷化化剂按按结构构分分为几大几大类，每，每类各各举一例一例药物。物。主要的抗有主要的抗有丝分裂的抗分裂的抗肿瘤瘤药物有物有哪哪些。些。抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识6161小小结结生物生物烷烷化化剂剂抗抗肿肿瘤瘤药专业药专业知知识识61