曲妥珠单抗辅助治培训课件

曲妥珠单抗辅助治近年来乳腺癌辅助治疗取得近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展的进展疾病相关复发风险降低百分比疾病相关复发风险降低百分比01020304017%42%46%31%CEF vs CMFCEF vs CMFLevine 2005Levine 2005AC AC T vs AC T vs ACHenderson 2003Henderson 2003Piccart 2005Piccart 2005三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺 vs vs 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂Fisher 2004Fisher 2004DAC vs FACDAC vs FACMartin 2005Martin 200528%HER2+&HER2-Romond 2005Romond 20055052%HER2+化疗化疗+赫赛汀赫赛汀 vs vs 化疗化疗化疗化疗 赫赛汀赫赛汀 vs vs 化疗化疗2005ASCO2曲妥珠单抗辅助治1987著名杂志科学发著名杂志科学发表表HER2对乳腺癌的意义对乳腺癌的意义HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要重要预后因子预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的是肿瘤复发和生存期长短的独立独立预后因子预后因子3曲妥珠单抗辅助治人类表皮生长因子人类表皮生长因子2(HER2,即即HER2/neu或或ErB-2)n nHER2是1984年由Schechter等首次报告的分子量为185KD的受体在2030的浸润性乳腺癌中过表达n n一般来说，癌细胞中该受体过表达或其基因有高拷贝扩增的患者生存率降低n n曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech生产）与HER2胞外近膜区结合，抑制HER2依赖性肿瘤的增殖和存活。4曲妥珠单抗辅助治人类表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体(HER)及功能及功能n nHER1、HER2、HER3、HER4（Erb-14）属于跨膜酪氨酸激酶受体，正常功能是调节细胞的生长和存活，也可调节细胞粘附，迁移，分化和其他细胞效应n n由一个细胞外结合区，一个亲脂性跨膜片段（除HER3外）和一个细胞内酪氨酸激酶功能区组成5曲妥珠单抗辅助治HER2人表皮生长因子受人表皮生长因子受体体2细胞外配体结合区细胞外配体结合区(632 氨基酸氨基酸)细胞内区细胞内区(580氨基酸氨基酸)具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性跨膜区跨膜区(22氨基酸氨基酸)细胞质细胞质细胞膜细胞膜6曲妥珠单抗辅助治HER2的作用机制的作用机制n nHER2的细胞外区与其他受体不同，前者能通过一种类似配体激活状态的固定构象，在没有配体的情况下发生二聚体化n nHER2过表达或者突变也能诱导二聚体化，一旦活化，这些受体的信号传导级联效应就促使细胞增殖和存活n nHER2信号传导通过RAS-MAPK通路抑制细胞死亡，通过磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路抑制细胞死亡7曲妥珠单抗辅助治信号传导信号传导至细胞核至细胞核细胞核细胞核接合部接合部酪氨酸激酶酪氨酸激酶活性部分活性部分细胞浆细胞浆细胞膜细胞膜生长因子生长因子癌基因活化癌基因活化细胞分裂细胞分裂 HER2 HER2 受体跨膜二聚体的信号传导途径受体跨膜二聚体的信号传导途径8曲妥珠单抗辅助治1=1=基因拷贝数基因拷贝数2=2=mRNA 转录转录3=3=细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达4=4=细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放A=HER2 DNAB=HER2 信使信使RNAC=HER2 受体蛋白受体蛋白正常正常过度表达过度表达/扩增扩增细胞核细胞核细胞质细胞质细胞膜细胞膜1234CBAHER2HER2阳性：过度表达阳性：过度表达/扩增扩增9曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的作用机制曲妥珠单抗的作用机制n n曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化n n曲妥珠单抗可使信号传导减弱，可能的机制：阻止HER2受体二聚体化，增强受体的内吞破坏作用，抑制细胞外区脱落，以及免疫激活作用10曲妥珠单抗辅助治赫赫赛赛汀汀 与与过过度度表表达达HER2HER2受受体体的的细细胞表面结合胞表面结合诱导诱导NKNK细胞和巨细胞和巨噬细胞攻击肿瘤噬细胞攻击肿瘤细胞细胞NKNK细胞和巨噬细胞细胞和巨噬细胞释放各种活性因子释放各种活性因子溶解肿瘤细胞溶解肿瘤细胞巨噬细胞赫赛汀赫赛汀作用机制作用机制ADCCNK细胞11曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的作用机制曲妥珠单抗的作用机制12曲妥珠单抗辅助治HER2HER2：乳腺癌危险因素的新定义：乳腺癌危险因素的新定义低低中中高高G1G1T2T2ER/PR+ER/PR+年龄年龄352G2-3 T2淋巴结淋巴结 1-3 1-3 和和 HER2+,HER2+,ER/PR-ER/PR-或或淋巴结淋巴结 4 4淋巴结淋巴结-,-,HER2+,HER2+,ER/PR ER/PR-或或 LVI LVI 浸润浸润 淋巴结淋巴结1-31-3且且 HER2 -,HER2 -,ER/PR+ER/PR+淋巴结淋巴结-HER2 HER2-LVILVI无无RISKRISK低低中中高高ST.GALLEN 200713曲妥珠单抗辅助治乳腺癌的风险分类乳腺癌的风险分类n n低危低危 病灶病灶2cm 2cm 且且 分级分级1 1级级 且且 癌周脉管无广泛浸润癌周脉管无广泛浸润且且 ER ER和或和或PgRPgR表达表达且且 HER2 HER2基因无过度表达或扩增基因无过度表达或扩增且且 年龄年龄 3535岁岁 内分泌治疗内分泌治疗 14曲妥珠单抗辅助治中度危险中度危险 淋巴结阴性且至少符合淋巴结阴性且至少符合下列一项下列一项n n病灶2cm 或n n分级23级 或n n癌周脉管广泛浸润 或n nER和或PgR阴性 或n nHER2基因过度表达或扩增 或n n年龄35岁 或 化疗或内分泌治疗 化疗序贯内分泌治疗 联合序贯曲妥珠单抗治疗15曲妥珠单抗辅助治高度危险高度危险n n淋巴结阳性（13），ER和或PgR阴性，且HER2基因过度表达或扩增 n n或淋巴结阳性（4个或4个以上）16曲妥珠单抗辅助治HER2检测的临床意义检测的临床意义n n早期曲妥珠单抗的回顾性分析表明，该抗体对HER2免疫染色强度为3或FISH检测显示有HER2基因扩增（基因拷贝数增加2.0）的患者最有效。n n单用曲妥珠单抗作为一线疗法的试验中有疗效反应的所有患者均为HER2免疫染色强度为3或FISH检测显示有HER2基因扩增17曲妥珠单抗辅助治HER2检测流程推荐检测流程推荐CISH/FISHCISH/FISH3+3+0/1+0/1+2+2+IHCIHCCISH/FISHCISH/FISH重新检测重新检测-+赫赛汀赫赛汀 治疗治疗赫赛汀赫赛汀 治疗治疗-+赫赛汀赫赛汀 治疗治疗IHC:IHC:免疫组织化学法免疫组织化学法CISH:CISH:显色原位杂交法显色原位杂交法FISH:FISH:荧光原位杂交法荧光原位杂交法肿瘤标本肿瘤标本（石蜡包埋）（石蜡包埋）CISH/FISHCISH/FISH重新检测重新检测+中华病理学杂志2006年10月第35卷第10期：580-58319曲妥珠单抗辅助治HER2检测的方法及临床对阳性的检测的方法及临床对阳性的定义定义3+3+阳性，信号点阳性，信号点66蛋白过度表达蛋白过度表达基因扩赠基因扩赠免疫组织化学法免疫组织化学法IHCIHC显色原位杂交法显色原位杂交法CISHCISH荧光原位杂交法荧光原位杂交法FISHFISH=阳性，比值阳性，比值2.22.220曲妥珠单抗辅助治HER2的检测和流程的检测和流程21曲妥珠单抗辅助治St.Gallen赫赛汀赫赛汀 使用使用指南指南Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2007;18:113344高度危险化疗+赫赛汀中度危险化疗+赫赛汀高度危险化疗+激素治疗*赫赛汀中度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀高度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀中度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀HER2阳性内分泌治疗内分泌治疗高度反应型高度反应型内分泌治疗内分泌治疗部分反应型部分反应型内分泌治疗内分泌治疗无反应型无反应型22曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗23曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的推荐用法和用量曲妥珠单抗的推荐用法和用量n n 首剂 维持剂剂量 每周方案 4mg/kg 2mg/kg 90分钟 每周一次 观察两小时 30分钟静脉滴注 三周方案 8mg/kg 6mg/kg 90分钟 每周一次 观察两小时 90分钟静脉滴注 疗程 辅助治疗一年 24曲妥珠单抗辅助治注意事项注意事项n n需用无菌注射用水溶解；溶解时勿剧烈震荡n n250ml 0.9NaCL稀释，勿使用葡萄糖溶液n n280C储存25曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的毒性曲妥珠单抗的毒性n n骨髓抑制、恶心和呕吐比较少见，无脱发的报道n n少于10%患者可以出现急性超敏反应样反应n n有散发充血性心力衰竭的报道，与蒽环类化疗药物联用时风险增大n n应用曲妥珠单抗应定期检查心功能26曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的毒性曲妥珠单抗的毒性n n 心脏毒性的发生率n n与蒽环类 27%n n与紫杉醇类 13%n n单用 5%27曲妥珠单抗辅助治对患者化疗方案及心脏要求对患者化疗方案及心脏要求n n基线左室射血分数基线左室射血分数50%50%对化疗方案选择方面无明显限制对化疗方案选择方面无明显限制 曲妥珠单抗不宜同蒽环类药物同时使用曲妥珠单抗不宜同蒽环类药物同时使用n n基线左室射血分数基线左室射血分数404050%50%化疗后序贯曲妥珠单抗单药治疗化疗后序贯曲妥珠单抗单药治疗 不含蒽环类的化疗药物可联合曲妥珠单抗治疗不含蒽环类的化疗药物可联合曲妥珠单抗治疗 基线左室射血分数基线左室射血分数40%40%临床慎用曲妥珠单抗临床慎用曲妥珠单抗 28曲妥珠单抗辅助治赫赛汀赫赛汀 用法用量及配置注意事项用法用量及配置注意事项每周方案每周方案每周方案每周方案三周方案三周方案三周方案三周方案用法用法用法用法 用量用量用量用量首剂首剂首剂首剂 4mg/kg 4mg/kg，9090分钟分钟分钟分钟静脉滴注，观察静脉滴注，观察静脉滴注，观察静脉滴注，观察2 2小时小时小时小时维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量 2mg/kg 2mg/kg，每周一，每周一，每周一，每周一次，次，次，次，3030分钟静脉滴分钟静脉滴分钟静脉滴分钟静脉滴注注注注首剂首剂首剂首剂 8mg/kg 8mg/kg，9090分分分分钟静脉滴注，观钟静脉滴注，观钟静脉滴注，观钟静脉滴注，观察察察察2 2小时小时小时小时维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量 6mg/kg 6mg/kg，每三，每三，每三，每三周一次，周一次，周一次，周一次，9090分钟分钟分钟分钟静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注疗程疗程疗程疗程转移性乳腺癌至少转移性乳腺癌至少转移性乳腺癌至少转移性乳腺癌至少6 6个月个月个月个月辅助治疗一年辅助治疗一年辅助治疗一年辅助治疗一年赫赛汀配置注意事项：赫赛汀配置注意事项：请勿剧烈震荡请勿剧烈震荡按推荐剂量抽取所需量加入按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水生理盐水用于静脉滴注用于静脉滴注可多次抽取可多次抽取2-8 C下能保存下能保存28天天4 44 40 0m m g g 4 44 40 0m m g g 冻冻干干粉粉针针剂剂冻冻干干粉粉针针剂剂2 20 0m m l l 2 20 0m m l l 无无菌菌注注射射用用水水无无菌菌注注射射用用水水29曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的临床应用及进展曲妥珠单抗的临床应用及进展n n曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化n nHER2过表达的乳腺癌的动物模型研究表明，曲妥珠单抗可通过调节促血管生成和抗血管生成因子诱导血管结构正常化和复原来抑制血管生成n n提示曲妥珠单抗与VEGF抑制剂(贝伐单抗)联合应用可以增强效应？30曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的临床应用疗程曲妥珠单抗的临床应用疗程n n曲妥珠单抗的最佳疗程尚不清楚n nNCCN指南建议：曲妥珠单抗治疗应持续一年，如果使用蒽环类辅助化疗药，应在化疗完成后开始应用曲妥珠单抗，而且曲妥珠单抗可与紫杉类同用或者作为单药使用n n曲妥珠单抗的局限性：是大分子，难以通过血脑屏障，因此对中枢神经的转移癌需要寻找新的治疗策略31曲妥珠单抗辅助治待解决的问题待解决的问题 尽管曲妥珠单抗应用于乳腺癌的辅助治疗疗效明显，仍有几个问题：n n心脏的安全性n n最佳疗程n n疾病进展的治疗益处n n与其他靶向治疗的联用n n治疗费用32曲妥珠单抗辅助治