影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药培训ppt课件

影响影响药物作用的因素物作用的因素和抗和抗恶性性肿瘤瘤药影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药1Section.Pharmacological Basis of TherapeuticsContentsChapter 2.PharmacokineticsChapter 3.Factors influencing effect of drugChapter 4.Anti-neoplasticsChapter 1.PharmacodynamicsBasic Concept of Pharmacology 影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药2Section.Pharmacological BasChapter 4.Antineoplastics(抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药)Section.Pharmacological Basis of Therapeutics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药3Chapter 4.Antineoplastics(抗恶性肿Part 2.Antineoplastics in common usePart 3.The toxic reaction of antineo-plastics and the combined treatment principlesContentsPart 1.The pharmacological basis of antineoplasticsChapter 4.Antineoplastic影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药4Part 2.Antineoplastics in com1.Classification of antineoplastics:(1)classification of antineoplastics accord-ing to chemical structure and source:Alkylating agents(烷化剂烷化剂:氮芥类氮芥类等等)Antimetabolite(抗代谢物抗代谢物:MTX,5-FU等等)Antineoplastic antibiotic(抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素)Antineoplastic plant drugs(抗肿瘤抗肿瘤植物药植物药)Hormones(激素及其拮抗剂激素及其拮抗剂)Others(其他其他:铂类配合物铂类配合物和和门冬酰胺酶门冬酰胺酶)Part 1.The pharmacological basis of antineoplasticsChapter 4.Antineoplastic影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药51.Classification of antineopl(2)classification of antineoplastics accord-ing to biochemical mechanism:drugs interfering biosynthesis of nucleic acid (MTX,5-FU,6-MP,etc.);drugs directly destroying DNA structure and function (HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis(ADM,DACT);drugs interfering protein synthesis and function (VLB,VCR,paclitaxel,etc.);drugs interfering Hormone balance(prednison,androgen,estrogen,etc.)Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药6(2)classification of antineopl干扰激素平衡类干扰激素平衡类干扰激素平衡类干扰激素平衡类:糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素,雄雄雄雄激素激素激素激素,雌激素雌激素雌激素雌激素,等等等等影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药7干扰激素平衡类:糖皮质激素,雄激素,雌激素,等影响2.Affection of antineoplastics to cell generation cycle:(1)cell generation cycle:cell generation cycle can be divided into:G0 phase,G1 phase,S(synthesis)phase,G2 phase and M(mitosis)phase.G0 phase cell is non-proliferating cell population,G1 phase to M phase cell are proliferat-ing cell population.Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药82.Affection of antineoplasticS PhaseDNA synthesisDNA synthesisG2 PhasePostsynthetic Postsynthetic phasephaseM PhaseMitosisMitosisG1 Phase(Presynthetic phase)(Presynthetic phase)G0 PhaseResting phaseResting phasePart 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药9S PhaseG2 PhaseM PhaseG1 Phase(2)growth fraction(GF,生长比率生长比率):proliferating cell population GF =Total cell population GF值值越大越大,对抗肿瘤药物越敏感对抗肿瘤药物越敏感;GF值值越小越小,对抗肿瘤药物越不敏感对抗肿瘤药物越不敏感.Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药10(2)growth fraction(GF,生长比率)(3)classification of antineoplastics ac-cording to cell generation cycle:cell cycle-nonspecific agents(CCNSA):可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞.alkylating agents(烷化剂烷化剂),antitumor antibiotics(抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素),preparation of platinum(铂制剂铂制剂),et al.cell cycle-specific agents(CCSA):这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用.Ara-C(阿糖胞苷阿糖胞苷)和和HU(羟基脲羟基脲):抑制核酸抑制核酸合成合成,对对S期作用显著期作用显著;VLB(长春碱长春碱):选择性作用于选择性作用于M期期.Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药11(3)classification of antineoplPart 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药12Part 1.The pharmacological ba抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药13抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线Part 1.Part 1.The pharmacological basis of antineoplastics3.Resistance and its mechanism:(1)nature resistance(天然耐药性天然耐药性)(2)acquired resistance(获得耐药性获得耐药性)Biochemical mechanism of resistance:reducing drug in cell;change receptor or target enzyme;alternate metabolism.(3)multidrug resistance,MDR P-glucoprotein(P-gp,P-糖蛋白糖蛋白)drug efflux pump,与多药耐药基因与多药耐药基因(mdrl)的过度表达有关的过度表达有关.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药14Part 1.The pharmacological baChapter 4.AntineoplasticPart 2.Antineoplastics in common use影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药15Chapter 4.AntineoplasticPart Part 2.Antineoplastics in common useClassification of antineoplastics accor-ding to biochemical mechanism:Drugs inhibiting biosynthesis of nucleic acid(MTX,5-FU,6-MP,HU,Ara-C,etc.);Drugs directly destroying DNA structure and function(HN2,CTX,DDP,MMC,BLM,etc.);Drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis(ADM,DACT);Drugs interfering protein synthesis and function(VLB,VCR,paclitaxel,etc.);Drugs interfering Hormone balance(prednison,androgen,estrogen,etc.)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药16Part 2.Antineoplastics in comPart 2.Antineoplastics in common use 本本类类药药物物的的化化学学结结构构类类似似正正常常的的代代谢谢物物质质,例例如如叶叶酸酸(folic acid)、嘧嘧啶啶碱碱(pyrimidine)和和嘌嘌呤呤碱碱(purine)等等结结构构的的人人工工合合成成类类似似物物,与与有有关关物物质质发发生生特特异异性性的的拮拮抗抗作作用用,从从而而干干扰扰核核酸酸合合成成,尤尤其其是是DNA的的生生物物合合成成,阻阻止止肿肿瘤瘤细细胞胞的的分分裂裂繁繁殖殖.所以又称为所以又称为抗代谢药抗代谢药(anti-metabolites).它它们们主主要要作作用用于于S期期,属属于于细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物(CCSA).Inhibiting biosynthesis of nucleic acid:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药17Part 2.Antineoplastics in com.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid1.抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶:MTX 2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:5-FU 3.阻止嘌呤类核苷酸合成阻止嘌呤类核苷酸合成:6-MP4.抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶:HU5.抑制抑制DNA多聚酶多聚酶:Ara-C主要有以下五种类型主要有以下五种类型:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药18.Inhibiting biosynthesis of 1.抑制二氢叶酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶:Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤甲氨蝶呤)(1)pharmacological effects:MTX的的化化学学结结构构与与叶叶酸酸(folic acid)相相似似,能能够够抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶,是是抗抗叶叶酸酸药药(anti-folates).MTXdihydrofolatereductaseFH2dTMPN5,10 methyleneFH4dUMP.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药191.抑制二氢叶酸还原酶:Methotrexate(MTX,.Inhibiting biosynthesis of nucleic acidMTX的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制:inhibiting dihydrofolate reductase(抑抑制制二二氢叶酸还原酶氢叶酸还原酶):MTX对对二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶有有强强大大而而持持久久的的抑抑制制作作用用,使使5,10-甲甲撑撑四四氢氢叶叶酸酸(N5,10 methylene FH4)合合成成不不足足,使使脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸(dTMP)合合成成受受阻阻,从而从而影响影响DNA合成合成;inhibiting synthesis of purinic nucleotide(抑制嘌呤核苷酸抑制嘌呤核苷酸):由由于于嘌嘌呤呤环环上上的的第第2和和8位位碳碳原原子子是是由由FH4携携带带的的一一碳碳基基团团(如如HCO,=C)提提供供的的.因因MTX抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶,使使N5,10 methylene FH4合合成成不不足足,阻阻碍碍了了嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸(purinic nucleo-tide)合成合成,因而因而干扰干扰RNA和蛋白质合成和蛋白质合成.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药20.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical Uses:Acute leukemia in children(儿儿童童急急性性白白血病血病);Chorioepithelioma(绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌).在在治治疗疗中中,可可用用甲甲酰酰四四氢氢叶叶酸酸(formyl tetra-hydrofolic acid)拮抗拮抗MTX的毒性的毒性.所所以以现现在在主主张张先先用用大大剂剂量量MTX治治疗疗,随随后后用用甲甲酰酰四四氢氢叶叶酸酸作作为为“救救援援剂剂”(rescue agents),可可以保护骨髓正常细胞以保护骨髓正常细胞.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药21.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(3)adverse reaction:因因MTX的毒性较大的毒性较大,故其不良反应较多故其不良反应较多.可可以以引引起起:骨骨髓髓抑抑制制(myelosuppression),胃胃肠肠道道损损害害(gastrointestinal damage)和和脱脱发发(baldness),因因为为胃胃肠肠道道粘粘膜膜上上皮皮、骨骨髓髓、发发根根等等处处细细胞胞生生长长迅迅速速,也也容容易易受受到到MTX的的抑抑制制.实实际上际上,大多数抗恶性肿瘤药都有这些不良反应大多数抗恶性肿瘤药都有这些不良反应.MTX引引起起上上述述不不良良反反应应与与MTX造造成成这这些些组组织织细胞中四氢叶酸细胞中四氢叶酸(FH4)缺乏有关缺乏有关.此此外外,孕孕妇妇使使用用MTX可可引引起起畸畸胎胎(teratism),死胎死胎(dead fetus)和和流产流产(abortion).影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药22.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid2.抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:Fluorouracil(氟尿嘧啶氟尿嘧啶,5-FU)5-FU是是尿尿嘧嘧啶啶的的衍衍生生物物,在在尿尿嘧嘧啶啶环环第第5位位的的H被被F取取代代.故故5-FU是是一一个个抗抗嘧嘧啶啶药药(pyrimidine antagoist).(1)pharmacological effects:5-FU 5-FUR RNA:inhibits proteininhibits protein in tumor cellin tumor cell synthesis.synthesis.5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸)dUMP dTMP:inhibits DNA synthesis.inhibits DNA synthesis.thymidylate synthase(thymidylate synthase(脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药23.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid5-FU的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制:Inhibit DNA synthesis:5-FU在在肿肿瘤瘤细细胞胞内内转转变变为为5FdUMP(5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸),抑抑制制thymidylate synthase(脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶),阻阻止止脱脱氧氧尿尿苷苷酸酸(dUMP)甲甲基基化化(methylation)成成为为脱脱氧氧胸胸苷苷酸酸(dTMP),从从而而抑制抑制DNA合成合成.Inhibit protein synthesis:此此外外,5-FU在在体体内内转转化化为为5-FUR(5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷)后后,以以伪伪代代谢谢产产物物掺掺入入RNA中中干干扰扰蛋蛋白白质质合合成成,所以对其他各期的细胞也有作用所以对其他各期的细胞也有作用.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药24.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses:对对多多种种实实体体瘤瘤有有效效,特特别别对对消消化化道道癌癌症症和和乳乳房房癌癌疗疗效效较较好好,对对卵卵巢巢癌癌、宫宫颈颈癌癌、绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌、膀胱癌膀胱癌等也有效等也有效.(3)adverse reaction:主主要要有有胃胃肠肠道道出出血血,骨骨髓髓抑抑制制和和脱脱发发等等,这这是是因因为为5-FU对对胃胃肠肠道道粘粘膜膜上上皮皮,骨骨髓髓,发发根根等等生生长迅速的细胞也有抑制作用长迅速的细胞也有抑制作用.临临床床上上,5-FU是是通通过过静静脉脉注注射射给给药药的的,因因其其刺激性很强刺激性很强,可引起静脉炎和动脉内膜炎可引起静脉炎和动脉内膜炎.偶尔也会引起肝、肾功能损害偶尔也会引起肝、肾功能损害.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药25.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acidMercaptopurine(6-MP,巯嘌呤巯嘌呤)(1)pharmacological effects:6-MP是是腺腺嘌嘌呤呤(adenine)环环6位位上上的的NH2被被-SH取取代代形形成成的的衍衍生生物物,能能干干扰扰嘌嘌呤呤(purine)代代谢谢,因此因此,6-MP是是抗嘌呤药抗嘌呤药(Anti-purinic agents).6-MP在在体体内内先先经经酶酶催催化化转转变变为为硫硫代代肌肌苷苷酸酸(thioinosinic acid),而而阻阻止止肌肌苷苷酸酸(inosinic acid)转转变变为为腺腺苷苷酸酸(AMP)和和鸟鸟苷苷酸酸(GMP),干干扰扰嘌嘌呤呤(purine)代代谢谢和和阻阻止止核核酸酸合合成成,主主要要作作用用在在S期期细胞细胞,对其他期细胞也有一定作用对其他期细胞也有一定作用.3.阻止嘌呤类核苷酸合成阻止嘌呤类核苷酸合成:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药26.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses:6-MP治治疗疗儿儿童童急急性性淋淋巴巴性性白白血血病病(acute lym-phoblastic leukemia in children)疗疗效效显显著著,但但起起效效较较慢慢,需需要要维维持持给给药药(维维持持化化疗疗,main-tenance chemotherapy).大大剂剂量量6-MP也也可可用用于于治治疗疗绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌(cho-rioepithelioma),有一定疗效有一定疗效.(3)adverse reaction:主要是主要是骨髓抑制骨髓抑制(myelosuppression)和和胃肠道胃肠道粘膜损害粘膜损害等等.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药27.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid4.抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶:Hydroxyurea(HU,羟基脲羟基脲)(1)pharmacological effects:抑抑制制核核苷苷酸酸还还原原酶酶(nucleotide reductase),能能阻阻止止胞胞苷苷酸酸(CMP)转转变变为为脱脱氧氧胞胞苷苷酸酸(dCMP),因因此可抑制此可抑制DNA合成合成.选择性地作用于选择性地作用于S期细胞期细胞.(2)clinical Uses:治疗治疗慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病,急性变化者也有效急性变化者也有效;对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用.用用药药后后可可使使瘤瘤细细胞胞集集中中于于G1期期,故故常常作作为为同同步化疗药步化疗药,以提高抗肿瘤对化疗和放疗的敏感性以提高抗肿瘤对化疗和放疗的敏感性.(3)ADR:骨髓抑制骨髓抑制和和胃肠道反应胃肠道反应,可致畸可致畸.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药28.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid5.抑制抑制DNA多聚酶多聚酶:Cytarabine(阿糖胞苷阿糖胞苷,Ara-C)(1)pharmacological effects:Ara-C与与胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷的化学结构相似的化学结构相似:在在体体内内经经脱脱氧氧胸胸苷苷激激酶酶催催化化成成二二磷磷酸酸或或三三磷磷酸酸胞胞苷苷,进进而而抑抑制制DNA polymerase(DNA多多聚聚酶酶)的活性的活性而抑制而抑制DNA合成合成;可可掺掺入入DNA中中干干扰扰其其复复制制,使使细细胞胞死死亡亡.主主要要作用于作用于S期细胞期细胞,所以是所以是CCSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药29.Inhibiting biosynthesis of.Inhibiting biosynthesis of nucleic acid(2)clinical uses:成人急性粒细胞白血病成人急性粒细胞白血病和和单核细胞白血病单核细胞白血病.(3)ADR:可可引引起起严严重重的的骨骨髓髓抑抑制制(Myelosuppression)和和胃肠道反应胃肠道反应(GI reactions).影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药30.Inhibiting biosynthesis of Chapter 4.AntineoplasticLets take a rest!影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药31Chapter 4.AntineoplasticLetsPart 2.Antineoplastics in common use.Drugs directly destroying DNA stru-cture and function:1.Alkylating agents(烷化剂烷化剂):2.Platinum coordination complexes destroying DNA(破坏破坏DNA的铂类配合的铂类配合物物)3.Antibiotics destroying DNA(破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类)4.Topoisomerase inhibitors(拓扑异构拓扑异构酶抑制剂酶抑制剂)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药32Part 2.Antineoplastics in com.Drugs directly destroying DNA structure and function1.Alkylating agents(烷化剂烷化剂):又又称称烃烃化化剂剂,是是最最早早用用于于治治疗疗癌癌症症的的一一类类药药物物.氮氮芥芥(Nitrogen mustard)是是第第一一个个烷烷化化剂剂,在在1963年用于临床治疗恶性肿瘤年用于临床治疗恶性肿瘤.烷烷化化剂剂具具有有活活泼泼的的烷烷化化基基团团,能能与与细细胞胞的的DNA或或者者蛋蛋白白质质中中的的氨氨基基,巯巯基基,烃烃基基,羧羧基基和和磷磷酸酸基基形形成成交交叉叉联联结结;或或引引起起脱脱嘌嘌呤呤作作用用,使使DNA断断裂裂,在在下下一一次次复复制制时时,又又可可使使碱碱基基配配对对错错码码,造造成成DNA结结构构和和功功能能损损害害,甚甚至至导导致致细细胞胞死死亡亡.这这一作用也称之为一作用也称之为“细胞毒作用细胞毒作用”.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药33.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function 主要烷化剂的种类主要烷化剂的种类:Nitrogen mustard(HN2,氮芥氮芥);Cyclophosphamide(cytoxan,CTX,环磷环磷酰胺酰胺;Thiotepa(TEPA,噻替派噻替派);Busulfan(白消安白消安,myleran,马利兰马利兰);Carmustine(卡莫司汀卡莫司汀,BCNU,卡氮芥卡氮芥),等等.它们都属于它们都属于CCNSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药34.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionNitrogen mustard(HN2,氮芥氮芥)(1)clinical uses:主主要要用用于于治治疗疗恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤,静静脉脉注注射射给给药药,作作用迅速和短暂用迅速和短暂,但是毒性很大但是毒性很大.治治疗疗头头颈颈部部肿肿瘤瘤,用用区区域域动动脉脉内内给给药药或或者者半半身身化化疗疗(压压迫迫主主动动脉脉阻阻断断下下半半身身循循环环),可可提提高高肿肿瘤瘤局部的药物浓度和减少全身毒性局部的药物浓度和减少全身毒性.(2)adverse reactions:发生率高发生率高,主要有主要有胃肠道反应胃肠道反应和和脱发脱发等等.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药35.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionCyclophosphamide(环磷酰胺环磷酰胺,CTX,Cytoxan,又名又名Endoxan,癌得星癌得星)(1)pharmacological effects:CTX在在体体外外无无活活性性,在在体体内内经经肝肝细细胞胞微微粒粒体体酶酶作作用用转转变变为为醛醛磷磷酸酸胺胺(aldophosphamide),在在进进入入癌癌细细胞胞后后分分解解出出磷磷酰酰胺胺氮氮芥芥(phosphamide mustard),后后者者与与DNA发发生生烷烷化化作作用用,形形成成交交叉叉联结联结,破坏破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖而抑制癌细胞生长繁殖.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药36.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function CTX aldophosphamide phosphamide mustard 磷磷酰酰胺胺氮氮芥芥可可与与DNA发发生生烷烷化化作作用用,形形成成交交叉叉联结联结,从而破坏从而破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖而抑制癌细胞生长繁殖.in hepatic cellP450450in tumor cell(磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥)(醛磷酸胺醛磷酸胺)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药37.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function CTX对对多多种种肿肿瘤瘤有有效效,是是目目前前临临床床上上应应用用最最广广泛泛的的一一个个抗抗肿肿瘤瘤药药,对对恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤疗疗效效最最显显著著,对对多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、急急性性淋淋巴巴性性白白血血病病、卵卵巢巢癌癌、乳乳腺癌腺癌等也有效等也有效.以静脉注射给药以静脉注射给药,也可口服也可口服.(3)adverse reactions:主主要要有有胃胃肠肠道道反反应应、脱脱发发和和抑抑制制骨骨髓髓造造血血.对膀胱的刺激性严重对膀胱的刺激性严重,可引起血尿和蛋白尿可引起血尿和蛋白尿.(2)clinical uses:影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药38.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionThio-tepa(TEPA,噻替派噻替派)其其结结构构中中有有三三个个性性质质活活泼泼的的乙乙撑撑亚亚胺胺基基,能能够够与与DNA的碱基结合的碱基结合,影响癌细胞分裂影响癌细胞分裂.TEPA对对癌癌细细胞胞选选择择性性较较高高,并并且且抗抗癌癌谱谱较较广广,主主要要用用于于治治疗疗乳乳腺腺癌癌,卵卵巢巢癌癌,肝肝癌癌和和恶恶性性黑黑色色素素瘤等瘤等,可以可以iv,im和和ia给药给药.不不良良反反应应主主要要是是骨骨髓髓抑抑制制,但但比比氮氮芥芥轻轻一一些些,胃肠道反应较少是其优点胃肠道反应较少是其优点.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药39.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionBusulfan(白消安白消安,Myleran,马利兰马利兰)(1)pharmacological effect and uses:Busulfan在在体体内内解解离离后后起起烷烷化化作作用用.对对粒粒细细胞胞膜膜的的通通透透性性较较大大,小小剂剂量量就就可可明明显显抑抑制制粒粒细细胞胞生成生成.对对慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病(chronic granulocy-tic leukemia)疗疗效效显显著著,临临床床缓缓解解(clinical re-missions)为为80%90%.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药40.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function 但但是是对对慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病急急性性病病变变(acute change of chronic granulocytic leukemia)和和急急性性白白血血病病(acute leukemia)无无效效,对对其其他他肿肿瘤也无明显疗效瘤也无明显疗效.(2)adverse reactions:主主要要为为骨骨髓髓抑抑制制,胃胃肠肠道道反反应应较较少少.对对生生殖殖腺腺有抑制作用有抑制作用,久用可致闭经和睾丸萎缩久用可致闭经和睾丸萎缩.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药41.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionCarmustine(卡莫司汀卡莫司汀,卡氮芥卡氮芥,BCNU)BCNU脂脂溶溶性性大大,能能透透过过血血脑脑屏屏障障进进入入脑脑组组织织中中,对脑肿瘤有效对脑肿瘤有效.用用于于治治疗疗原原发发性性脑脑瘤瘤(primary cerebroma),脑脑转转移移瘤瘤(metastatic encephaloma)和和脑脑膜膜白白血病血病(meningeal leukemia)等等.主主要要不不良良反反应应有有骨骨髓髓抑抑制制、消消化化道道反反应应和和肺肺部部毒性毒性.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药42.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function2.Platinum co-ordination complexes des-troying DNA(破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物)Cisplatin(顺铂顺铂,DDP,Cis-diaminodichoro-platinum)可可与与DNA上上的的鸟鸟嘌嘌呤呤、腺腺嘌嘌呤呤和和胞胞嘧嘧啶啶形形成成DNA单单链链内内两两点点的的交交叉叉联联结结,也也能能形形成成双双链链间间的的交叉联结交叉联结,从而破坏从而破坏DNA的结构和功能的结构和功能.治治疗疗睾睾丸丸瘤瘤疗疗效效好好,与与BLM和和VLB联联合合应应用用可可得得到到根根治治;对对卵卵巢巢癌癌,膀膀胱胱癌癌,肺肺癌癌,鼻鼻咽咽癌癌,淋巴瘤淋巴瘤等也有效等也有效.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药43.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function DDP的的主主要要不不良良反反应应为为肾肾毒毒性性和和消消化化道道反反应应,还可引起还可引起听力减退听力减退和和神经系统反应神经系统反应.Carboplatin(卡铂卡铂,CBP)结结构构与与DDP类类似似,抗抗癌癌作作用用与与DDP相相同同,不不良反应与良反应与DDP有些不同有些不同,主要是主要是骨髓抑制骨髓抑制.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药44.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function3.Antibiotics destroying DNA(破破坏坏DNA的的抗抗生素类生素类)Mitomycin C(丝裂霉素丝裂霉素C,MMC)(1)pharmacological effects:MMC结结构构中中有有乙乙撑撑亚亚胺胺基基团团和和氨氨甲甲酰酰酯酯基基团团,有有烷烷化化作作用用,能能与与DNA的的双双链链交交叉叉联联结结,可可抑抑制制DNA复复 制制,也也 能能 使使 部部 分分 DNA发发 生生 断断 裂裂,属属CCNSA.抗抗瘤瘤谱谱广广,可可用用于于治治疗疗胃胃癌癌、肺肺癌癌、乳乳房房癌癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等等.(2)clinical uses:主要为主要为骨髓抑制骨髓抑制和和胃肠道反应胃肠道反应.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药45.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and functionBleomycin(博来霉素博来霉素,BLM)(1)pharmacological effects:BLM为为多多种种糖糖肽肽抗抗生生素素的的混混合合物物,能能与与铜铜(Cu)或或铁铁(Fe)离离子子络络合合,使使DNA单单链链断断裂裂,阻阻止止DNA复复制制,而而干干扰扰细细胞胞分分裂裂繁繁殖殖.作作用用于于G2及及M期期细细胞胞,并并能能够够延延缓缓S/G2边边界界以以及及G2期期时时间间.属属于于CCNSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药46.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function(2)clinical uses:主主要要治治疗疗鳞鳞状状细细胞胞上上皮皮癌癌(squamous epi-thelioma),包包括括头头部部,颈颈部部,口口腔腔,食食管管,阴阴茎茎,外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌.(3)adverse reactions:主主要要是是肺肺纤纤维维化化,与与使使用用的的累累积积剂剂量量有有密密切切关关系系.对对骨骨髓髓和和免免疫疫系系统统的的抑抑制制较较轻轻,胃胃肠肠道道反反应应也不严重也不严重.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药47.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function4.Topoisomerase inhibitors:喜树碱类喜树碱类 Camptothecin(喜喜树树碱碱,CPT)为为我我国国特特有有的的植植物物喜喜树树中中提提取取的的一一种种生生物物碱碱,其其系系列列药药有有羟羟基基喜喜树树碱碱(hydroxycamptothecin,OPT),拓拓扑扑特特肯肯(topotecan,TPT)等等.DNA复复制制、转转录录和和修修复复需需要要DNA拓拓朴朴异异构构酶酶(topoisomerase)和和的调节的调节.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药48.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function 喜喜树树碱碱类类药药物物可可抑抑制制DNA拓拓朴朴异异构构酶酶,从从而而阻止阻止DNA复制复制,并干扰并干扰DNA结构和功能结构和功能.可可用用于于治治疗疗胃胃癌癌,绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌,恶恶性性葡葡萄萄胎胎,急性及慢性粒细胞白血病急性及慢性粒细胞白血病等等.其主要不良反应为其主要不良反应为骨髓抑制骨髓抑制和和消化道消化道反应反应.CPT的的不不良良反反应应较较多多,而而OPT的的不不良良反反应应和和毒毒性相对较小性相对较小.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药49.Drugs directly destroying D.Drugs directly destroying DNA structure and function鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 鬼鬼臼臼毒毒素素是是鬼鬼臼臼植植物物的的活活性性成成分分,能能与与微微管管蛋蛋白白相相结结合合而而破破坏坏纺纺锤锤丝丝的的形形成成,由由于于其其毒毒性性严严重重,无临床应用价值无临床应用价值,现仅作为原料药现仅作为原料药.etoposid(依依托托泊泊甙甙,VP-16)和和teniposide(替替尼尼泊泊甙甙,VM-26)是是鬼鬼臼臼毒毒素素经经结结构构再再改改造造后后获得的半合成衍生物获得的半合成衍生物.VP-16和和VM-26能能抑抑制制DNA拓拓朴朴异异构构酶酶,从从而而阻阻止止DNA复复制制,常常与与顺顺铂铂(DDP)联联合合用用于于治治疗疗肺癌肺癌和和睾丸肿瘤睾丸肿瘤.主要不良反应有主要不良反应有骨髓抑制骨髓抑制和和胃肠道反应胃肠道反应.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药50.Drugs directly destroying DPart 2.Antineoplastics in common use.Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis:Dactinomycin(放线菌素放线菌素D,DACT)(1)pharmacological effects:DACT是是多多肽肽类类抗抗生生素素,能能嵌嵌入入到到DNA双双螺螺旋旋中中相相邻邻鸟鸟嘌嘌呤呤和和胞胞嘧嘧啶啶(G-C)碱碱基基对对之之间间,与与DNA形形成成复复合合体体,阻阻碍碍RNA多多聚聚酶酶的的功功能能,阻阻止止RNA,特特别别是是mRNA的的合合成成,而而妨妨碍碍蛋蛋白白质质合合成成和和抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长.对对G1期期作作用用强强,并并可可阻阻止止G1期向期向S期的转变期的转变.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药51Part 2.Antineoplastics in com(2)clinical uses:主主要要治治疗疗恶恶性性葡葡萄萄胎胎,绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌,淋淋巴巴瘤瘤和和肾肾母母细细胞胞瘤瘤,横横纹纹肌肌肉肉瘤瘤及及神神经经母母细细胞胞瘤瘤等等,疗效较好疗效较好.(3)adverse reactions:主要为主要为胃肠道反应胃肠道反应,骨髓抑制骨髓抑制和和脱发脱发等等.Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药52(2)clinical uses:.Drugs inte.Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesisDoxorubicin(多柔比星多柔比星,Adriamycin,阿霉素阿霉素,ADM)(1)pharmacological effects:ADM与与DACT作作用用类类似似,能能嵌嵌入入DNA碱碱基基对对中中,破破坏坏DNA的的模模板板功功能能,阻阻止止转转录录过过程程而而抑抑制制DNA复制和复制和RNA合成合成.属属CCNSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药53.Drugs interfering transcrip.Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis(2)clinical uses:抗抗瘤瘤谱谱较较广广,疗疗效效高高,用用于于多多种种联联合合化化疗疗,治治疗疗非非何何杰杰金金淋淋巴巴瘤瘤、乳乳癌癌、卵卵巢巢癌癌、小小细细胞胞肺肺癌癌、胃癌胃癌、肝癌肝癌、膀胱癌膀胱癌等等.(3)adverse reactions:主主要要为为骨骨髓髓抑抑制制,同同时时心心脏脏毒毒性性比比较较明明显显,可可引引起起各各种种心心率率失失常常、心心肌肌损损害害和和心心力力衰衰竭竭,与与累累积总剂量有关积总剂量有关.ADM的心脏毒性使其临床应用受到一定限制的心脏毒性使其临床应用受到一定限制.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药54.Drugs interfering transcripChapter 4.AntineoplasticLets take a rest!影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药55Chapter 4.AntineoplasticLetsPart 2.Antineoplastics in common use.Drugs inhibiting protein synthesis and functions:1.Microtubulin inhibitors(微管蛋白活性微管蛋白活性抑制剂抑制剂):Vinca alkaloids(长春碱类长春碱类):Vinblastin(长春碱长春碱,VLB)and Vincristin(长春新碱长春新碱,VCR)影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药56Part 2.Antineoplastics in com.Drugs inhibiting protein synthesis and functions(1)pharmacological effects:VLB和和VCR均均为为夹夹竹竹桃桃科科长长春春花花植植物物所所含含的的生生物物碱碱,在在细细胞胞M期期时时可可与与微微管管蛋蛋白白结结合合,使使其其变变性性,从从而而影影响响微微管管装装配配和和纺纺锤锤丝丝(spindle fibers)的的形成形成,阻止细胞的有丝分裂阻止细胞的有丝分裂,使之停止在中期使之停止在中期.VLB作作用用比比VCR作作用用强强,但但VCR的的作作用用不不可可逆逆.它们均属于它们均属于CCSA.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药57.Drugs inhibiting protein sy.Drugs inhibiting protein synthesis and functions(2)clinical uses:VLB主主要要用用于于急急性性白白血血病病、何何杰杰金金病病、绒绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌.VCR对对小小儿儿急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病疗疗效效较较好好,起起效效快快,可可与与泼泼尼尼松松合合用用作作诱诱导导缓缓解解药药.常常常常与与其其他他类类型型的的抗抗癌癌药药合合用用,组组成成多多种种联联合合化化疗疗方方案案.(3)adverse reactions:VLB有有骨骨髓髓抑抑制制和和脱脱发发等等反反应应,iv可可引引起起血血栓栓性性静静脉脉炎炎;VCR对对骨骨髓髓抑抑制制不不明明显显,主主要要为为神神经经系系统反应统反应,如肢端麻木和外周神经炎如肢端麻木和外周神经炎.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药58.Drugs inhibiting protein sy.Drugs inhibiting protein synthesis and functions 紫杉醇类紫杉醇类:紫紫杉杉醇醇(paclitaxel,taxol),从从短短叶叶紫紫杉杉或或我我国红豆杉的树皮中提取的有效成分国红豆杉的树皮中提取的有效成分.其特点其特点:(1)能能促促进进微微管管聚聚合合,同同时时抑抑制制微微管管解解聚聚,从从而使纺锤体失去正常功能而使纺锤体失去正常功能,终止细胞有丝分裂终止细胞有丝分裂;(2)对一些耐药的肿瘤细胞有效对一些耐药的肿瘤细胞有效.clinical uses:(1)对对卵巢癌卵巢癌和和乳腺癌乳腺癌有独特疗效有独特疗效;(2)对对肺肺癌癌,食食管管癌癌,大大肠肠癌癌,黑黑色色素素瘤瘤,头头颈颈部癌部癌,淋巴瘤淋巴瘤,脑瘤脑瘤等多种肿瘤也有一定疗效等多种肿瘤也有一定疗效.其其类类似似物物紫紫杉杉特特尔尔(taxotere)来来源源不不同同,但但结结构和作用相似构和作用相似,不良反应较小不良反应较小.影响药物作用的因素和抗恶性肿瘤药59.Drugs inhibiting protein sy.Drugs inhibiting protein synthesis and functions2.Interfering the function of nucleo-protein:Harringtonine(三尖杉酯碱三尖杉酯碱)是是从从我我国国特特有有的的三三尖尖杉杉属属植植物物中中提提取取的的生生物物碱碱,主主要要抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成的的起起步步阶阶段段,并并使使核核蛋蛋白白分分解解,但但是是对对mRNA和和tRNA与与核核蛋蛋白白体体的的结结合合无无抑抑制作用制作用.主要用于治疗主要用于治疗:急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病;单核细胞白血病单核细胞白血病,疗效较好疗效较好.不良反应主要为不良反应主要为白细胞减少