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时辰药理学与临床时辰药理学与临床合理用药时间决策合理用药时间决策CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY DECISION FOR TIME OFDECISION FOR TIME OF CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE 北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院北京积水潭医院北京积水潭医院北京积水潭医院卫生部全国合理用药监测网卫生部全国合理用药监测网卫生部全国合理用药监测网卫生部全国合理用药监测网张石革张石革张石革张石革2002002002009 9 9 9年年年年6 6 6 6月月月月14141414日日日日-天津天津天津天津2024/6/261时辰药理学与临床合理用时辰药理学与临床合理用药时间决策药时间决策汇报提纲汇报提纲:1 1时辰药理学概述时辰药理学概述2 2影响时辰药理因素影响时辰药理因素3 3九类重点药物服用九类重点药物服用的适宜时间的适宜时间 4 4按时服用药物按时服用药物2024/6/262时辰药理学的概述时辰药理学的概述时辰药理学时辰药理学(chronopharmacologychronopharmacology)又称时又称时间药理学，其源于间药理学，其源于20世纪世纪50年代，为近年来在年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学理学的范畴，也是时间生物学(chronobiologychronobiology)的一个分支。的一个分支。研究目的主要研究目的主要包括：包括：(1)研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。品不良反应，促进合理用药。(2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。用。(3)探索合理的给药时间。探索合理的给药时间。2024/6/263时辰药理学的概述时辰药理学的概述现代医学研究证实，很多药物的作用和毒现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律性、不良反应与人体的生物节律(生物钟生物钟)有着有着极其密切的关系。同一种药物的同等剂量可因极其密切的关系。同一种药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。给药时间不同，作用和疗效也不一样。而执业而执业药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通过并通过提供药学服务，加强药学监护，实施药提供药学服务，加强药学监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。具有极为重要的实际价值。2024/6/264时辰药理学的概述时辰药理学的概述 我国医学遗产早有我国医学遗产早有“子午流注子午流注”之说：人体气血盛之说：人体气血盛衰有着变化规律，心功能于午时衰有着变化规律，心功能于午时(11(111313时时)最强，子最强，子时时(23(231 1时时)最弱；肾功能在酉时最弱；肾功能在酉时(17(171919时时)最强，卯最强，卯时时(5(57 7时时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。者夜间病死最多。素问素问-脏气法时论脏气法时论指出：指出：肝病者，平旦慧，下哺甚；肝病者，平旦慧，下哺甚；脾病者，哺慧，日出甚，下哺静；脾病者，哺慧，日出甚，下哺静；心病者，日中慧，夜半甚，平旦静；心病者，日中慧，夜半甚，平旦静；肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静；肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静；说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。2024/6/265时辰药理学的概述时辰药理学的概述生物周期性生物周期性(bioperiodicitybioperiodicity)人体的功能状态随时间推移所呈现的规律人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律性变化，包括近日节律(昼夜节律昼夜节律,circadian circadian rhythmrhythm)和近年节律和近年节律(circannualcircannual rhythm rhythm)。各种生物的生命活动均具时间的规律性，各种生物的生命活动均具时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。效和不良反应同样与给药时间密切相关。2024/6/266时辰药理学的概述时辰药理学的概述时辰药理学的分类时辰药理学的分类:1.时辰药动学时辰药动学(chronopharcokineticschronopharcokinetics)主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法昼夜节律，设计更为合理的用药方法2.时辰药效学时辰药效学(chronopharmacodynamicschronopharmacodynamics)主要阐明人体对药物的效应，包括作用主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系性与时间药动学和时间感受性有一定关系2024/6/267时辰药理学的概述时辰药理学的概述 3.3.时间效应性时间效应性(time-effect relationshiptime-effect relationship)时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7 7时时服较晚服较晚7 7时服发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；时服发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。又如晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。又如晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制6 68 h8 h；晨；晨7 7时用药时用药则抑制时间可达则抑制时间可达151517h17h，故早晨用药事半功倍。再如，故早晨用药事半功倍。再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚2323：0000为最高，为最高，上午上午7 7：00001111：0000则最低，故夜晚作皮试或注射时要则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。特别警惕。2024/6/268时辰药理学的概述时辰药理学的概述 依据时辰药理学，选择最适宜的服依据时辰药理学，选择最适宜的服药时间，可达到以下效果：药时间，可达到以下效果：顺应人体顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；免疫和抗病因素；增强药物疗效，或增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；提高药物的生物利用度和峰浓度；减减少和规避药品不良反应；少和规避药品不良反应；降低给药剂降低给药剂量；量；促进合理用药，节约医药资源；促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。提高用药的依从性。2024/6/269时间药理学的概述时间药理学的概述 人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。如肝脏合成胆固和行为有节奏地出现的生理学机制。如肝脏合成胆固醇时间多在夜间醇时间多在夜间0 0：00002 2：0000；血小板的双相聚集性血小板的双相聚集性的增强多在上午的增强多在上午6 6：00009 9：0000；胃酸分泌在清晨胃酸分泌在清晨5 5：0000至中午至中午1111：0000最低，下午最低，下午1414：0000至次晨至次晨2 2：0000最高；最高；而而胰腺的胰岛胰腺的胰岛细胞每日分泌胰岛素约细胞每日分泌胰岛素约50IU50IU，其分泌有，其分泌有节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷;同时与进同时与进餐有关，餐有关，3 3餐后分别出现餐后分别出现3 3次血糖高峰，刺激胰岛素分次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由泌，血中浓度由20IU/ml20IU/ml而升到而升到5050150IU/ml150IU/ml。肾肾上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午上腺皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午7 7：00001010：0000为分泌高潮为分泌高潮(约约450nmol/L)450nmol/L)，随后渐降，随后渐降(下午下午4 4：0000约约110nmol/L)110nmol/L)，午夜，午夜2424：0000为低潮，此是由促皮质激为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。素昼夜节律所引起的。2024/6/2610时辰药理学的概述时辰药理学的概述重要活性物质的时辰性重要活性物质的时辰性:乙酰胆碱和组胺乙酰胆碱和组胺0 02 2时时肝脏胆固醇合成肝脏胆固醇合成0 02 2时时心肌缺血主峰心肌缺血主峰6 61212时时次峰次峰18182424时，尤以第时，尤以第1 1主峰主峰儿茶酚胺、肾素儿茶酚胺、肾素6 67 7时时血管紧张素、血管紧张素血管紧张素、血管紧张素、醛固酮醛固酮6 68 8时时胃酸下午胃酸下午2 2时至次晨时至次晨2 2时时 血小板双相聚集性血小板双相聚集性6 69 9时时 癌细胞上午癌细胞上午1010时生长最快，时生长最快，第第2 2生长高峰在生长高峰在22222323时时 2024/6/2611时辰药理学的概述时辰药理学的概述时辰病理学：时辰病理学：心梗和心源性猝死有昼夜节律。心梗和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入一项研究纳入703703例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显例患者，发现心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于增加，于9 9：00001010：0000达峰；心绞痛发作的昼夜节律达峰；心绞痛发作的昼夜节律（稳定或不稳定型心绞痛（稳定或不稳定型心绞痛)，其发作均具有相似的昼夜，其发作均具有相似的昼夜节律。节律。对对10021002例慢性稳定型心绞痛患者的总计例慢性稳定型心绞痛患者的总计3399933999次次发作进行分析，发现从发作进行分析，发现从0 0:00:006 6：0000发作次数最少，发作次数最少，6 6：0000以后增多，以后增多，1010：00001 12 2：0000发作达峰值，这一节发作达峰值，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。律在劳力型心绞痛者尤其显著。抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。者。因此，抗心绞痛药宜于早晨服用。因此，抗心绞痛药宜于早晨服用。2024/6/2612时辰药理学的概述时辰药理学的概述肢端肥大症与生长激素肢端肥大症与生长激素(Growth Growth Hormones,GHHormones,GH)的分的分泌过度有关，在一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时，泌过度有关，在一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时，血浆中的血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，有大幅度增加，白日处于稳定低水平，有34个小峰，肢端肥大症患者觉醒期的个小峰，肢端肥大症患者觉醒期的GH浓度虽低于睡眠浓度虽低于睡眠期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前GH开始持续开始持续增加，大约在早晨达峰，使增加，大约在早晨达峰，使GH总分泌数量远远高于正总分泌数量远远高于正常人。常人。皮质醇的分泌高峰在早晨，谷值在午夜，柯兴皮质醇的分泌高峰在早晨，谷值在午夜，柯兴氏症和阿狄森氏病氏症和阿狄森氏病均与皮质激素含量直接相关，柯兴均与皮质激素含量直接相关，柯兴氏症患者在晨起后有氏症患者在晨起后有1次高峰，持续次高峰，持续24h；而阿狄森病；而阿狄森病患者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。患者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。2024/6/2613时辰药理学的概述时辰药理学的概述时辰药理学时辰药理学硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正对纠正6 6：00001212：0000的心肌缺血作用强的心肌缺血作用强 对纠正对纠正2121：00002424：0000的心肌缺血作用弱的心肌缺血作用弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律差别。日均剂量律差别。日均剂量8080mgmg对心电图心肌缺血有明显的改对心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午善作用，几乎可完全取消通常于上午6 6：00001212：0000发发生的心肌缺血高峰。对下午生的心肌缺血高峰。对下午2121：00002424：0000的心肌缺血的心肌缺血虽也有一定作用，但强度明显不如前者，大约为虽也有一定作用，但强度明显不如前者，大约为1/41/4。2024/6/2614时间药理学的概述时间药理学的概述 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6 6：00009 9：0000的心梗发作有明显的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。疗效；对其他时段的作用弱。小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报小剂量阿司匹林可预防心梗、心源性猝死。研究报道道:采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，隔日口服阿司匹林司匹林325325mgmg可明显抑制上午可明显抑制上午6 6:00:009:009:00心梗的发作高心梗的发作高峰，使这一期间的发作降低峰，使这一期间的发作降低59.3%59.3%，对其他时限发作的，对其他时限发作的心梗降低心梗降低34.1%34.1%。同时发现，它对二磷酸腺苷。同时发现，它对二磷酸腺苷(ADP)10mol/L(ADP)10mol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用。阿司匹林晨起抗作用。阿司匹林晨起6:006:00服用，药效高服用，药效高,体内排泄和体内排泄和消除慢；而消除慢；而18:0018:0022:0022:00服药则效果差，排泄快。服药则效果差，排泄快。2024/6/2615时间药理学的概述时间药理学的概述 兼有兼有、受体受体阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压阻断作用的拉贝洛尔，对控制血压波动有较好的效果。拉贝洛尔波动有较好的效果。拉贝洛尔100100200200mgmg，一日一日2 23 3次次，可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的可有效地控制单纯性收缩压增高的高血压者的2424小时收缩压，而舒张压下降不明显。早晨小时收缩压，而舒张压下降不明显。早晨6 6：0000给药，给药，可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。可见血压、心率的昼夜节律曲线变得平坦。钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较钙通道阻滞剂硝苯地平对血压的昼夜波动影响较强。口服强。口服20206060mgmg，一日一日2 2次，可有效降压，并可明显次，可有效降压，并可明显控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。控制血压的节律性波动，但不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似而较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。较弱，但却能抑制心率的昼夜节律。2024/6/2616时间药理学的概述时间药理学的概述时辰药动学：时辰药动学：有些药物的给药时间不同会出现药动学和药有些药物的给药时间不同会出现药动学和药效学上的差异。如早效学上的差异。如早9:009:00和晚和晚9:009:00给予患者给予患者受体阻滞剂普萘洛尔受体阻滞剂普萘洛尔20mg20mg，无论是血浆药物浓，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早早9 9：0000给药比晚给药比晚9 9：0000给药都要大。且血药浓给药都要大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。效果。2024/6/2617时间药理学的概述时间药理学的概述药物吸收：药物吸收：早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实验证明，健康人晨药物吸收实验证明，健康人晨7 7：0000服吲哚美服吲哚美辛比晚辛比晚7 7：0000服药的血药浓度峰值高。服药的血药浓度峰值高。治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日长效制剂，尤其是每日1 1次给药的控释制剂，次给药的控释制剂，要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择间。在患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物治疗效果出现在症状最易出现的时间段。药物治疗效果出现在症状最易出现的时间段。2024/6/2618时间药理学的概述时间药理学的概述药物排泄：药物排泄：泼尼松、去炎松或地塞米松晨一泼尼松、去炎松或地塞米松晨一次口服，对血浆、尿中次口服，对血浆、尿中17-17-或或1717，21-21-羟类固醇的羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分量影响不大，但如将每日同样剂量分3 34 4次服，次服，则使皮质类固醇的排泄量降低则使皮质类固醇的排泄量降低1/21/2。故可的松、。故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨氢化可的松、泼尼松等，以晨8 8：0000给药疗效最给药疗效最佳，仅需佳，仅需1 1次；地塞米松只需隔日晨服次；地塞米松只需隔日晨服1 1次即可，次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。2024/6/2619时间药理学的概述时间药理学的概述 药物分布：药物分布：于早于早9 9：0000与晚与晚9 9：0000分别口服地西泮分别口服地西泮的血药浓度比较，的血药浓度比较，9 9：0000的血浆药物峰浓度高；血的血浆药物峰浓度高；血浆药物浓度达峰时间短。浆药物浓度达峰时间短。禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静注给药时，仍然表现出这种差异在静注给药时，仍然表现出这种差异 提示：提示：这种变化与这种变化与血浆蛋白含量血浆蛋白含量的节律变化有的节律变化有关关(地西泮的血浆蛋白结合率为地西泮的血浆蛋白结合率为9999)2024/6/2620时间药理学的概述时间药理学的概述 药物代谢：药物代谢：肝脏酶肝脏酶CYPCYP的活性具有昼夜节的活性具有昼夜节律性律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢物代谢(晨后高，午后低晨后高，午后低)2024/6/2621各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压节律血压节律正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着正常人由于血管的舒缩规律，血压在昼夜之间有着显著的周期变化！显著的周期变化！晨起晨起6：00后开始升高，后开始升高，7：00正常工作，正常工作，910：00达峰。在傍晚开始降低，达峰。在傍晚开始降低，03：00睡眠期降至最低。睡眠期降至最低。血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化血压昼夜节律变化主要与脑脊液中肾上腺素昼夜变化有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在有关，血液、尿液、脑脊髓液中的肾上腺素在9：0015：00维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。维持在较高水平，而在睡眠中处于低水平。血压首峰血压首峰:910：00血压次峰血压次峰:1416：00血压谷值血压谷值:06 6：00 1chen 1chen CH,TingCH,Ting CT,LinCT,Lin SJ,etSJ,et al.Amal.Am J Cardiol,1995,75:1239 J Cardiol,1995,75:12392024/6/2622各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压类型血压类型 人体血压由于基因、人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、体液血管紧张素、一氧化氮、体液因素、交感和副交感神经因素、交感和副交感神经活性的不同，血压类型分为活性的不同，血压类型分为杓型杓型、非、非杓型杓型、反、反杓型杓型、深、深杓型杓型等。约等。约80%80%的患者具有的患者具有晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高202050mmHg50mmHg，舒张压升高，舒张压升高101015mmHg15mmHg，在，在9 91010时达峰，而晚上则时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，开始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨至次日凌晨2 23 3时最时最低，低，即即“一峰一谷一峰一谷”，血压由日间峰值降低血压由日间峰值降低10%10%20%20%，称为，称为杓杓型高血压。型高血压。或有些患者血压在上、下午或有些患者血压在上、下午14141616时时各出现次高峰，各出现次高峰，即即“双峰一谷双峰一谷”。而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，而少部分人由于昼夜节律异常、动脉硬化，(约约10%)10%)血压于夜间降低小于血压于夜间降低小于10%10%或大于日间血压或大于日间血压20%20%，血，血压曲线呈非压曲线呈非杓型杓型曲线，曲线，称为非称为非杓型杓型高血压。高血压。22孙宁玲，暮孙宁玲，暮 扬，荆珊，等扬，荆珊，等.中国高血压杂志中国高血压杂志,2007,15(1):26,2007,15(1):262024/6/2623各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用血压水平61014182024/6/2624各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 高高血压有晨峰血压有晨峰类类似于晨僵、晨嘶、似于晨僵、晨嘶、抑抑郁晨重等，高血压郁晨重等，高血压 一一般有晨峰现象！般有晨峰现象！类似于晨僵、晨类似于晨僵、晨嘶、抑郁晨重等，嘶、抑郁晨重等，高血压者有高血压者有“晨峰晨峰”现象！降低血压现象！降低血压晨峰、安全度过心晨峰、安全度过心血管事件的高发时血管事件的高发时段、恢复血压的正段、恢复血压的正常和勺型血压外，常和勺型血压外，选择适宜的服药时选择适宜的服药时间尤其重要！间尤其重要！2024/6/2625各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压晨峰血压晨峰交感神经活性交感神经活性 脑脊髓液肾上腺素脑脊髓液肾上腺素9 91515时时 儿茶酚胺儿茶酚胺 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 醛固酮醛固酮 肾上腺素肾上腺素 受体活性受体活性 一氧化氮一氧化氮 血压升高血压升高2024/6/2626各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 非杓型血压节律者血管紧张素非杓型血压节律者血管紧张素明显增加，而一明显增加，而一氧化氮明显降低，夜间血压下降程度与血管紧张素氧化氮明显降低，夜间血压下降程度与血管紧张素呈负相关，而与一氧化氮呈正相关。呈负相关，而与一氧化氮呈正相关。对非杓型患者于血浆峰值前给药效果最明显，同对非杓型患者于血浆峰值前给药效果最明显，同时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非勺型血时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非勺型血压转变为杓型状态；压转变为杓型状态；HOPEHOPE研究的一个亚组分析显示：研究的一个亚组分析显示：晚上服用雷米普利对夜间血压的作用更强，并有利于晚上服用雷米普利对夜间血压的作用更强，并有利于将非杓型血压转变为杓型状态。将非杓型血压转变为杓型状态。3 3邵光方，童建中国血压流变学杂志，邵光方，童建中国血压流变学杂志，20022002，12(1)12(1)：6 67 7 4Svensson 4SvenssonP,deP,de Faire U Faire U，Sleight PSleight P，et alet alHypertesionHypertesion，20012001，3838：28 3228 322024/6/2627各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用一一.抗高血压药抗高血压药-血压过高过低的两种倾向：血压过高过低的两种倾向：清清晨晨血血压压过过高高(晨晨峰峰)、纤纤溶溶酶酶活活性性降降低低、血血小小板板激激活活和和聚聚集集率率增增加加，易易致致心心梗梗、心心肌肌缺缺血血、心心脏脏猝猝死死、出出血血性性脑脑卒卒中中、左左室室肥肥大大等等心心血血管管事事件件的的发发生生;而而夜夜间间血血压压不不高高(在在日日间间的的峰峰值值基基线线上上降降低低大大于于20%)20%)和和血血液液对对组组织织灌灌注注不不足足，则则会会出出现现由由脑脑供供血血不不全全而而诱诱发发缺缺血血性性脑脑卒卒中中；而而夜夜间间血血压压下下降降不不足足(在在日日间间的的峰峰值值基基线线上上降降低低小小于于10%)10%)或或血血压压升升高高者者，将将增增加加左左心心肥肥厚厚和和心心血血管管事事件件的的发发生生，实实际际上上非非杓杓型型血血压压者者对对靶靶器器官官的的损损伤伤高高于勺型高血压者。于勺型高血压者。老老年年高高血血压压者者，“两两峰峰一一谷谷”的的波波动动节节律律更更为为显显著著，有有明明显显的的低低谷谷与与高高峰峰。所所以以，出出血血性性脑脑卒卒中中多多发发生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。生于白日，而缺血性卒中多发生于夜间。5 Journal of Hypertension,20055 Journal of Hypertension,2005，23(Suppl1):3523(Suppl1):3539 39 6 6 ClinClin Exp Hypertense,2004 Exp Hypertense,2004，26(2):17726(2):177189189 7 Tex 7 Tex HertHert Inst J,2005 Inst J,2005，32(1):2832(1):2834342024/6/2628各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 为有效、平稳控制血压，峰前给药降压为有效、平稳控制血压，峰前给药降压效果最好效果最好!一日仅服一日仅服1 1次的长效抗高血压药次的长效抗高血压药如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉如氨氯地平、左氨氯地平、依那普利、拉西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平、西地平、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平、复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨复方利血平氨苯蝶啶片等，以晨7 7时左右为时左右为最佳服用时间；对最佳服用时间；对“双峰一谷双峰一谷”者如每日者如每日服用服用2 2次，则以晨次，则以晨7 7时和下午时和下午3 36 6时为好；时为好；一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在一般勺型高血压者应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压睡前或夜间服用，以避免血压(舒张压舒张压)于于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，发缺血性脑卒中，尤其是老年人。尤其是老年人。2024/6/2629各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 对非对非杓杓型血压者，却应于晚间睡前服药，型血压者，却应于晚间睡前服药，研究结果显示：可选用的药品大多为具有长效研究结果显示：可选用的药品大多为具有长效的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、的抗高血压药，如培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的缓释剂、洛沙坦、缬沙坦等，这样可使药物的血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达血浆峰浓度与血压的高峰基本同步或相遇，达到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚到理想的降压效果。研究显示：晚间服用培哚普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好降压普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好降压;同时可纠正非勺型血压状态。同时可纠正非勺型血压状态。2024/6/2630各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 一一项项研研究究，对对9090例例高高血血压压者者服服用用缬缬沙沙坦坦80mg.d80mg.d-1-1，观观察察不不同同时时间间服服用用对对的的降降压压作作用用及及对对血血压压昼昼夜夜节节律律的的影影响响。结结果果显显示示：晚晚间间和和晨晨起起服服用用的的对对昼昼夜夜平平均均血血压压的的作作用用相相似似，但但睡睡前前服服用用组组的的昼昼夜夜血血压压比比值值显显著著增增高高，较较晨晨起起服服用用组组增增高高6%6%，并并使使73%73%的的非非勺勺型型高高血血压压者者转转变变为为勺勺型型血血压压，因因此此对对非非杓杓型型高高血血压压者者来来说说，晚晚间间服服用用血血管管紧紧张张素素受受体体拮拮抗抗剂剂，将将获获得得更更好好的的结果。结果。8.Hypertension,2003 8.Hypertension,2003，42(3):28342(3):2832902902024/6/2631各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用2024/6/2632各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性胍乙啶在上午服用疗效最好，但引起直立性低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用，却又不足以降低血压，故上午应减少用量，下却又不足以降低血压，故上午应减少用量，下午则需增加剂量。肾上腺素能午则需增加剂量。肾上腺素能-受体阻断剂早受体阻断剂早7：30给药的血浆半衰期比晚给药的血浆半衰期比晚7：30给药的时间给药的时间长。长。99汪宗俊汪宗俊.家庭用药，家庭用药，20012001，5 5：52522024/6/2633各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用二、平喘药二、平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化：夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨凌晨0 0：00002 2：0000哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间；哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间；黎明前肾上腺素和环磷腺苷黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMPcAMP)浓度、肾皮质激浓度、肾皮质激素低下，素低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间用肾上腺皮质激素、茶碱缓释剂，发生在此时，故夜间用肾上腺皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。可明显减轻哮喘的夜间发作。2024/6/2634各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂茶碱类药于白日吸收茶碱类药于白日吸收快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。取日低夜高的给药剂量。例如对慢阻肺患者，例如对慢阻肺患者，可于上午可于上午8 8时服茶碱缓释片时服茶碱缓释片250250mgmg，晚晚8 8时服时服500500mgmg，可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在10.410.4g g/ml/ml和和12.712.7g g/ml/ml，有效血药浓度维持有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻。另另外外,氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7 7点点服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。于晨服。2024/6/2635各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 肾肾上上腺腺素素能能2 2受受体体激激动动剂剂可可采采取取晨晨低低夜夜高高的的给给药药方方法法，有有利利于于治治疗疗药药物物在在清清晨晨呼呼吸吸道道阻阻力力增增加加时时达达到到较较高高血血浆浆浓浓度度。例例如如口口服服特特布布他他林林晨晨8 8：0000为为5mg5mg，2020：0000服服10mg10mg，可可使使该该药药的的血血药药浓浓度度昼昼夜夜保保持持相相对对稳稳定定，有有效效地地控控制制哮哮喘喘的的发发作作。又又如如晚晚间间临临睡睡前前口口服服沙沙丁丁胺胺醇醇缓缓释释片片1616mgmg，测测 得得 次次 日日 晨晨 6 6：0000的的 血血 药药 浓浓 度度 为为17.35.317.35.3ngng/ml/ml，而而其其有有效效浓浓度度为为2020ngng/ml/ml，因此可获较好疗效。因此可获较好疗效。2024/6/2636各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用三、血脂调节药三、血脂调节药 体内的脂肪约体内的脂肪约6666在体内合成，仅在体内合成，仅3333源源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。但主要场所是在肝脏和小肠。70708080胆固胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。高脂血症的主要原因。肝合成胆固醇主要在夜间进行肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在合成高峰在凌晨凌晨2 23:003:00时时;(1)(1)胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；胆固醇合成酶系统在夜间合成增加；(2)(2)雄、雌激素于夜间分泌增加雄、雌激素于夜间分泌增加,促进甘油三酯升促进甘油三酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快;(3)(3)-唾液淀粉酶活性最高；唾液淀粉酶活性最高；2024/6/2637各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 因此因此,服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。睡前服用疗效更好。血浆药物峰浓度与达峰时间血浆药物峰浓度与达峰时间(2(23h)3h)与脂肪合与脂肪合成峰时同步；成峰时同步；羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂可抑制胆固还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用效果好。夜间服用效果好。药品不良反应较小药品不良反应较小2024/6/2638各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用四四.抗消化性溃疡药抗消化性溃疡药 人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成，胃壁细胞有成，胃壁细胞有3 3个与酸分泌相关的受体个与酸分泌相关的受体组胺组胺H H2 2、胃、胃泌素、胆碱受体泌素、胆碱受体,经过一系列过程，在经过一系列过程，在H H+-K-K+-ATP-ATP酶酶(胃胃酸泵酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的的作用下，胃壁细胞分泌的H H+形成胃酸。其中受形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的盐酸，当然刺激胆碱受体和组胺大量的盐酸，当然刺激胆碱受体和组胺H H2 2受体也会分受体也会分泌大量的胃酸。泌大量的胃酸。胃酸分泌有几个高峰，一是在餐后，二是在凌晨胃酸分泌有几个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2 2：0000左右，经动态测定胃酸分泌在上午左右，经动态测定胃酸分泌在上午5 5：00001111：0000时最少，下午时最少，下午1414：0000到次日凌晨到次日凌晨2 2：0000最高。最高。复方氢氧复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后化铝等抗酸药应于餐后1h1h服用，利于中和胃酸。晚上服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服临睡前加服1 1次，效果更好。次，效果更好。2024/6/2639各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化道溃疡药，应在每日下午或临睡前道溃疡药，应在每日下午或临睡前1 1次服药疗次服药疗效最佳。效最佳。西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多胃酸分泌昼少夜多)；奥美拉唑；奥美拉唑有有“夜间酸突破夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。现象，睡前顿服可克服。此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔药联合应用时宜间隔1h1h。2024/6/2640各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用五五.肾上腺素皮质激素肾上腺素皮质激素 肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨7 7：00008 8：0000）一次给药，则对脑下垂体促皮质激）一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度，要比通常的平均分为素释放的抑制程度，要比通常的平均分为3 34 4次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。2024/6/2641各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第皮质激素的释放，而使其在第2 2天内仍处于很天内仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续素释放的抑制可持续2 2天天，至第至第3 3个周期方能恢个周期方能恢复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期复正常节律。以上系一次给药的结果，如长期一日一日3 34 4次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。处于持久的抑制状态。2024/6/2642各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 促皮质激素促皮质激素(ACTH)(ACTH)的释放有自身昼夜节律，的释放有自身昼夜节律，并不完全取决于皮质激素血浆水平的负反馈调并不完全取决于皮质激素血浆水平的负反馈调节，在其峰值期对血氢化可的松的敏感度远较节，在其峰值期对血氢化可的松的敏感度远较其他时期为低，且一旦受到抑制，则整个周期其他时期为低，且一旦受到抑制，则整个周期受到影响，需待第受到影响，需待第2 2个周期方能恢复正常的昼个周期方能恢复正常的昼夜节律。夜节律。ACTHACTH刺激皮质激素分泌有其昼夜节律，按刺激皮质激素分泌有其昼夜节律，按8:00-12:00-16:008:00-12:00-16:00计，其比值约为计，其比值约为10521052，按此自然规律用药，以晨一次给药为好。按此自然规律用药，以晨一次给药为好。皮质激素昼夜节律受体内甲状腺功能状态皮质激素昼夜节律受体内甲状腺功能状态影响，皮质激素对黏液性水肿者不仅无明显昼影响，皮质激素对黏液性水肿者不仅无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素反映也不明显。夜节律，对外源性促皮质激素反映也不明显。2024/6/2643各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 皮质激素的昼夜节律还特别受到中枢神经皮质激素的昼夜节律还特别受到中枢神经系统的控制与影响：肾上腺皮质功能亢进症者，系统的控制与影响：肾上腺皮质功能亢进症者，血浆中既无氢化可的松的昼夜节律，也无血浆中既无氢化可的松的昼夜节律，也无ACTHACTH的昼夜节律，同时其生长激素在夜间无明显升的昼夜节律，同时其生长激素在夜间无明显升高，故被认为是中枢神经系统对促皮质素释放高，故被认为是中枢神经系统对促皮质素释放因子（因子（CRFCRF）的正常抑制机制消失的结果。在的正常抑制机制消失的结果。在下丘脑下丘脑-边缘系统有器质性病变的患者，可无边缘系统有器质性病变的患者，可无明显内分泌紊乱，但血浆氢化可的松及尿电解明显内分泌紊乱，但血浆氢化可的松及尿电解质排泄的昼夜节律却消失，抑郁症者在这方面质排泄的昼夜节律却消失，抑郁症者在这方面的昼夜节律也与健康人有明显不同。的昼夜节律也与健康人有明显不同。2024/6/2644各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 肾上腺素皮质激素如泼尼松肾上腺素皮质激素如泼尼松(强的松强的松)、泼尼、泼尼松龙松龙(强的松龙强的松龙)、倍他米松、地塞米松、倍他米松、地塞米松(氟美氟美松松)等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨7 78 8时，此时服用可避免药对激素分泌的反射时，此时服用可避免药对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑性抑制作用，对下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质的抑肾上腺皮质的抑制较轻，可减少不良反应。制较轻，可减少不良反应。提倡晨起服用肾上腺皮质激素！提倡晨起服用肾上腺皮质激素！2024/6/2645各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用六六.抗肿瘤药抗肿瘤药 不不同同类类型型的的肿肿瘤瘤对对化化疗疗药药有有特特定定的的时时间间敏敏感感性性，即即在在一一日日中中的的某某一一时时刻刻相相同同剂剂量量的的药药物物可可以以杀杀灭灭的的肿肿瘤瘤细细胞胞要要比比其其他他时时刻刻更更多多。另另外外正正常常人人体体组组织织对对化化疗疗药药毒毒性性的的耐耐受受程程度度也也存存在在着着时时间间差差异异性性。因因此此，掌掌握握和和利利用用肿肿瘤瘤与与机机体体对对药药物物反反映映的的时时间间规规律律，可可获获得得最最优优化化的的治治疗疗方方案案，使使抗抗癌癌药药发发挥挥最最大大的的治治疗疗作作用用，又又使使其其对对正常组织的损伤程度减至最小。正常组织的损伤程度减至最小。99张强张强,贾正平贾正平,姜宁西，等姜宁西，等.中国医院药学杂志中国医院药学杂志,2004,2004，24(3):14724(3):1472024/6/2646各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。期节律性。研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快，而正常细胞则在凌晨快，而正常细胞则在凌晨4 4点繁衍最快。这一点繁衍最快。这一发现为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以发现为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以上午上午1010时左右服药为宜，能更有效地控制癌细时左右服药为宜，能更有效地控制癌细胞生长。胞生长。人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8 8：00001616：0000 恶性淋巴瘤的增值高峰在恶性淋巴瘤的增值高峰在0 0：00004 4：00002024/6/2647各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 例例如如对对艾艾氏氏腹腹水水癌癌小小鼠鼠，应应用用阿阿霉霉素素一一日日1 1次次，连连续续4 41010d d。若若每每日日1212：0000给给药药，则则存存活活期期较较对对照照组组延延长长60%60%80%80%；若若于于夜夜间间给给药药，则则存存活活期期反反而而缩缩短短20%20%。对对接接种种L1210L1210肿肿瘤瘤细细胞胞后后的的小小鼠鼠，用用阿阿糖糖胞胞苷苷治治疗疗，总总量量均均为为240240mg/(mg/(kgdkgd)，连连续续7 7d d。若若将将每每日日总总量量平平均均分分为为8 8次次注注射射，即即每每3 3小小时时注注射射3030mg/kgmg/kg，所所测测到到的的天天数数作作为为对对照照;另另按按照照时时间间治治疗疗学学原原理理，将将剂剂量量分分成成不不等等（7.57.5、1515、3030、67.67.5 5mg/kgmg/kg）同同样样每每3 3小小时时注注射射1 1次次，则则小小鼠鼠存存活活天天数数都都较较长长，而而2 2次次最最高高剂剂量量的的中中点点安安排排在在晨晨9 9：3030，存活时间较对照组高出，存活时间较对照组高出60%60%以上。以上。2024/6/2648各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用两种化疗时间患者发生恶心呕吐程度比较两种化疗时间患者发生恶心呕吐程度比较用药时间用药时间 0 0度度 度度 度度 度度 度度 日间日间 1 2 7 6 4 1 2 7 6 4 晚间晚间 5 4 9 2 0 5 4 9 2 02024/6/2649各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几不发生；疗效不减不发生；疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前午夜至凌晨最为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳服用效果更佳 2024/6/2650各类别治疗药的合理应用各类别治疗药的合理应用 七七.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、肾毒氨基糖苷抗生素均有不同程度的耳、肾毒性和神经性和神经-肌肉阻滞作用。研究显示氨基苷类肌肉阻滞作用。研究显示氨基苷类耳、肾毒性的机制是内耳毛细胞和肾皮质细胞耳、肾毒性的机制是内耳毛细胞和肾皮质细胞主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体主动摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体RNARNA结合，引起结合，引起mRNAmRNA错译，生成有毒的超氧自错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏中药物
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