康唑预防和治疗侵袭性真菌病ppt完美版课件

泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病1侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征的流行病学特征近年来因侵袭性真菌感染（近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数）所致的发病和死亡人数逐年增多。逐年增多。IFI的感染率：的感染率：1.美国疾病预防与控制中心美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万万1.2.1999到到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现，年在对血液科病人回顾性队列调查发现，IFI的感染率约为的感染率约为5%2.1.Pfaller,M.A.and D.J.Diekema,Epidemiology of invasive mycoses in North America.Crit Rev Microbiol,2010.36(1):p.1-53.2.Pagano,L.,et al.,The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75 侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征近年来因侵袭性真菌感染曲霉菌感染曲霉菌感染曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 1。曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90-100%2。美国霉菌发病率由美国霉菌发病率由20世纪世纪80年代的年代的8.4/100万增至万增至90年代的年代的12.4/100万万 3。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加增加 4。1.中华医学会重症医学分会,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007.2.Kontoyiannis,D.P.and G.P.Bodey,Invasive aspergillosis in 2002:an update.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2002.21(3):p.161-72.3.Rees,J.R.,et al.,The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area,1992-1993:results of population-based laboratory active surveillance.Clin Infect Dis,1998.27(5):p.1138-47.4.Koch,S.,F.M.Hohne,and H.J.Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.Mycoses,2004.47(1-2):p.40-6.曲霉菌感染 曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 1毛霉菌感染毛霉菌感染 毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。细胞减少的患者。美国一项人群监测项目报告在美国一项人群监测项目报告在1992年至年至1993年间毛霉菌年间毛霉菌的发病率为的发病率为1.7/100万人万人 1。欧洲的欧洲的2004年年SEIFEM数据调查表明毛霉病病死率在血数据调查表明毛霉病病死率在血液肿瘤病人中接近液肿瘤病人中接近65%2。Rees,J.R.,et al.,The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area,1992-1993:results of population-based laboratory active surveillance.Clin Infect Dis,1998.27(5):p.1138-47.Pagano,L.,et al.,The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75.毛霉菌感染 毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。接合菌病：流行病学和发病机制接合菌病：流行病学和发病机制接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤根霉菌是最常见的菌种根霉菌是最常见的菌种人类中不常见，但有逐年增高趋势人类中不常见，但有逐年增高趋势常见于实体器官移植、常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤烧伤死亡率高，治疗选择有限死亡率高，治疗选择有限未治患者死亡率接近未治患者死亡率接近100%*两性霉素两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用严重限制了其长期使用严重限制了其长期使用25.Clinical miobiology and infecton 2011,17;1859-1867接合菌病：流行病学和发病机制接合菌包括许多不同菌种，在非洲、男性，男性，37岁，岁，2013年年3月月11日，主因日，主因发热伴牙龈出血发热伴牙龈出血1天入院天入院 诊断：诊断：ph+急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 治疗：治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓联合伊马替尼诱导缓解后解后VDCP、MA、大剂量、大剂量MTX等方案联等方案联合伊马替尼巩固治疗合伊马替尼巩固治疗 治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。2014年年2月月26日行非血缘异基因造日行非血缘异基因造血干细胞移植治疗。血干细胞移植治疗。Case 1男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入 化疗化疗12天，高热、体温天，高热、体温39，不伴咳嗽咳痰；，不伴咳嗽咳痰；血常规：中性粒细胞血常规：中性粒细胞0.4109/L；1,3-D-葡葡聚糖阴性。聚糖阴性。治治疗：碳青霉碳青霉烯联合万古霉素，治合万古霉素，治疗2天，高天，高热无无缓解解联合伏立康合伏立康唑+卡泊芬卡泊芬净治治疗，4天后，体温正天后，体温正常常停用碳青霉停用碳青霉烯、万古霉素，、万古霉素，继续伏立康伏立康唑+卡泊芬卡泊芬净治治疗第一次第一次IFD治治疗 化疗12天，高热、体温39，不伴咳嗽咳痰；血常规：巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B5 ,没有出现侵袭性真菌病情况女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布Clin Infect Dis.中华内科杂志,2007.开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b中华内科杂志,2007.给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧Bodey,Invasive aspergillosis in 2002:an update.碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解确诊/临床诊断IFI情况实验药物(口服混悬液/口服液)Clinical miobiology and infecton 2011,17;1859-1867诊断：ph+急性淋巴细胞白血病Ghosal A et al.第一次第一次IFD 巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B第一次 2013年年10月给予月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭治治疗：碳青霉碳青霉烯联合合膦甲酸甲酸钠治治疗2天，仍高天，仍高热，低氧，低氧血症无血症无缓解，面罩吸氧解，面罩吸氧 进而而联合伏立康合伏立康唑+卡泊芬卡泊芬净治治疗 7天后，体温逐天后，体温逐渐正常，低氧血症逐正常，低氧血症逐渐恢复恢复停用碳青霉停用碳青霉烯、膦甲酸甲酸钠，继续伏立康伏立康唑+卡泊芬卡泊芬净治治疗第二次第二次IFD治治疗 2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现 第二次第二次IFD 第二次IFD 开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院Antimicrob Agents Chemother.2003;45(W1158B):4648.导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应确诊/临床诊断IFI情况Clin Infect Dis.肝胆功能相关实验室检测结果停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代谢)单次给药400mg，与食物同服(N=24)2006;42(12):1726-34.三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-免疫抑制剂的药物剂量调整非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联合伊马替尼巩固治疗中华内科杂志,2007.泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白的外排作用2开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.泊沙康唑(n=301)开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程顺利，移植移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温天曾合并肛周感染，体温37.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况没有出现侵袭性真菌病情况移植过程中，环孢菌素浓度稳定移植过程中，环孢菌素浓度稳定移植时间移植时间-9-9-8-8-7-7-6-6-5-5-3-3-2-2-1-1环孢菌素浓度（环孢菌素浓度（ng/mlng/ml）-CTXCTX-CTXCTX9090Flu+Ara-CFlu+Ara-C113113Flu+Ara-CFlu+Ara-C105105移植时间移植时间0 01 12 24 45 56 67 78 8环孢菌素浓度（环孢菌素浓度（ng/mlng/ml）132132202202258258301301294294325325质子泵抑制质子泵抑制剂剂305305338338碳青霉烯碳青霉烯移植时间移植时间9 91111121213131414151516161818环孢菌素浓度（环孢菌素浓度（ng/mlng/ml）284284306306336336309309311311352352钙离子拮抗钙离子拮抗剂剂327327334334移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周女，女，26岁岁,主因主因“乏力乏力2月余，发热月余，发热1天天”入院入院血常规：白细胞血常规：白细胞2.32109/L，血红蛋白，血红蛋白51g/L，血小，血小板板23109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞白血病白血病M2b；染色体染色体46XX,t（8，21）3/46XX 15；融合基因融合基因AML1-ETO阳性阳性HAD方案化疗方案化疗骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为天后分泌物培养均为毛霉菌毛霉菌核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染并内直肌与眶内壁间脓肿并内直肌与眶内壁间脓肿鼻内窥镜病理显示毛霉菌鼻内窥镜病理显示毛霉菌Case 2女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院Case 2诊断断：鼻眶鼻眶脑型毛霉菌感染型毛霉菌感染两性霉素两性霉素B脂质体，逐渐加量至脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d一周后一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病理显示毛霉菌，持续应用两性霉素理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体脂质体出现肾损害，将两性霉素出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑联合口服泊沙康唑 400mg bid巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素两性霉素B诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/两次两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术术行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利及泊沙康唑预防真菌，过程顺利停用泊沙康唑及两性霉素停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病出院，随访至今白血病持续缓解，感染无反复持续缓解，感染无反复（泊沙康唑口服持续（泊沙康唑口服持续14个月）个月）两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术泊沙康唑概述泊沙康唑概述广谱三唑类药物广谱三唑类药物特性特性:与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）唯一对接合菌有效的唑类药物唯一对接合菌有效的唑类药物广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和隐球菌、足分支菌和着色芽生菌着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌、组织胞浆菌和球孢子菌体内有抗数种霉菌和酵母的活性体内有抗数种霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好在主要研究中患者的安全性及耐受性良好泊沙康唑概述广谱三唑类药物作用机制作用机制Modified from MSD profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B 作用机制Modified from MSD profile抗真菌药物分类抗真菌药物分类分类分类代表性药物代表性药物中文名中文名英文名英文名多烯类多烯类两性霉素两性霉素B及衍生物及衍生物Amphotericin B及及ABLC、ABCD、L-AmB唑类唑类(吡咯类吡咯类)咪唑类咪唑类第一代第一代米康唑米康唑Miconazole第二代第二代酮康唑酮康唑Ketoconazole三唑类三唑类第一代第一代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代第二代伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶类嘧啶类胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬Terbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净阿尼芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin抗真菌药物分类分类代表性药物中文名英文名多烯类两性霉素B及衍所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险三唑类药物的化学结构三唑类药物的化学结构伏立康伏立康唑FFNNCH3NNNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）三唑类药物的化三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较1.Sabatelli F et al.Antimicrob Agents Chemother.2006;50:2009.氟康唑仅作用于酵母菌有活性氟康唑仅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑对接合菌有活性只有泊沙康唑对接合菌有活性ND，没有确定。三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较1.Sabatelli F e接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据15.Almyroudis NG,Sutton DA,Fothergill AW,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(7):2587-90.根霉属根霉属毛霉属毛霉属接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据15.Almyroudis 女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院Almyroudis NG,Sutton DA,Fothergill AW,et al.Bodey,Invasive aspergillosis in 2002:an update.Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.Freifeld AG,Bow EJ,Sepkowitz KA,et al.移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温37.32109/L，血红蛋白51g/L，血小板23109/L；毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。单次给药400mg，与食物同服(N=24)Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.Fluconazole2006;50:2009.给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布与每个化疗周期同步使用，最长使用84天碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧诊断：ph+急性淋巴细胞白血病出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid单次给药，健康志愿者(N=20)泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).Antimicrob Agents Chemother.Cornely OA,et al.上皮细胞与抗真菌药物（泊上皮细胞与抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑）共培养沙康唑、伏立康唑）共培养4 4小时，移除培养基中的抗小时，移除培养基中的抗真菌药物，将上皮细胞真菌药物，将上皮细胞A549A549与烟曲霉共培养，只有泊沙与烟曲霉共培养，只有泊沙康唑组的上皮细胞表现出抗康唑组的上皮细胞表现出抗真菌的活性，持续时间长达真菌的活性，持续时间长达4848小时。采用巨噬细胞系小时。采用巨噬细胞系RAW264.7RAW264.7也观察到类似情况。也观察到类似情况。女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院上皮细胞与抗真康唑预防和治疗侵袭性真菌病ppt完美版课件肺内浓度分布（健康志愿者肺内浓度分布（健康志愿者N=21）9.Conte JE et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53:703-707.给药第给药第8天（天（400 mg bid po，高脂饮食后，高脂饮食后10min）肺内浓度分布）肺内浓度分布血浆血浆肺泡细胞肺泡细胞肺上皮黏液层肺上皮黏液层泊沙康唑在肺部可达到理想浓度泊沙康唑在肺部可达到理想浓度n=21肺内浓度分布（健康志愿者N=21）9.Conte JE e常用唑类常用唑类药代动力学药代动力学参数参数参数参数泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受剂量和食物影响受剂量和食物影响90%50-75%95%蛋白结合率蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢代谢肝肝：葡葡萄萄糖糖苷苷酸酸化化(UDP(UDP酸化代谢酸化代谢)肝：肝：11%代谢代谢肝：肝：CYP3A4肝肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）（变化的）排泄途径排泄途径1%原形从尿中排出原形从尿中排出66%原原形形从从粪粪便便中中排排出出80%原原形形从从尿尿中排出中排出肝肝1%原原形形从从尿尿中排出中排出肝肝2%原原形形从从尿尿中中排排出出T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.Li Y,Theuretzbacher U,Clancy CJ,et al.Clin Pharmacokinet.2010;49(6):379-96.常用唑类药代动力学参数参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物26食物增加泊沙康唑吸收食物增加泊沙康唑吸收3.Courtney R,Wexler D,Radwanski E,et al.Br J Clin Pharmacol.2004;57:218222.AUC、Cmax 增加4.0倍AUC增加2.6倍 Cmax 增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time,h泊沙康唑血浆浓度泊沙康唑血浆浓度 ng/mL单次给药，健康志愿者单次给药，健康志愿者(N=20)高脂饮食高脂饮食(48.5 g脂肪脂肪)无脂饮食无脂饮食(0 g脂肪脂肪)空腹空腹(基线基线)26食物增加泊沙康唑吸收3.Courtney R,Wex唑类的与细胞色素唑类的与细胞色素P450酶的相互作用酶的相互作用泊沙康唑不是泊沙康唑不是CYP酶系统底物酶系统底物11仅抑制仅抑制CYP3A41211.Drug interactions.Med Letter.2003;45(W1158B):4648.12.Wexler D,et al.Eur J Pharm Sci.2004;21:645-653.唑类的与细胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系统细胞色素细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂同工酶的抑制剂或诱导剂-三唑类之间存在很大差异三唑类之间存在很大差异Dodds Ashley ES,CID 2006;43:S28-39泊沙康唑仅仅作为泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与的抑制剂与P450酶系统存在相互作用酶系统存在相互作用细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂-三唑类之间存2929泊沙康唑：泊沙康唑：可能的药物相互作用可能的药物相互作用泊沙康唑主要以原型形式排泄泊沙康唑主要以原型形式排泄仅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1 不是CYP酶的底物，因此不会受到这些酶的诱导剂或者抑制剂的影响1泊沙康唑是泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白糖蛋白的外排作用的外排作用2泊沙康唑被泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代谢（葡糖醛酸代谢（20%）3,41.Wexler D et al.Eur J Pharm Sci.2004;21:645-653.2.Study report P02811,pp 47-49.Kenilworth,NJ,USA;February 2004.3.Krieter P et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48:3543-3551.4.Ghosal A et al.Drug Metab Dispos.2004;32:267-271.通路的抑制剂或者诱导剂可能会通路的抑制剂或者诱导剂可能会影响血浆浓度影响血浆浓度2929泊沙康唑：可能的药物相互作用泊沙康唑主要以原型形式Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑环孢素环孢素 环孢素环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)环孢素环孢素血药浓度血药浓度 环孢素环孢素AUC(1,7 fold)环孢素环孢素血药谷浓度血药谷浓度他克莫司他克莫司 他克莫司他克莫司血药浓度血药浓度(5 fold)他克莫司他克莫司血药浓度血药浓度 他克莫司他克莫司AUC(3 fold),Cmax(2 fold)他克莫司他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司血药浓度血药浓度西罗莫司西罗莫司血药浓度血药浓度西罗莫司西罗莫司AUC(11 fold),Cmax(7 fold)西罗莫司西罗莫司血药浓度血药浓度(9 fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用Adapted from fluconazole US Pr30三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-免疫抑制剂的药物剂量调整免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量环孢素剂量环孢素剂量环孢素剂量他克莫司剂量他克莫司剂量他克莫司剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑 200 mg/d200 mg/da a21-50%21-50%40%40%50-70%50-70%伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑a a50-60%50-60%50-60%50-60%No dataNo data伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑50%50%开始伏立康唑治开始伏立康唑治开始伏立康唑治开始伏立康唑治疗时剂量减半疗时剂量减半疗时剂量减半疗时剂量减半b b66%66%开始伏立康唑治开始伏立康唑治开始伏立康唑治开始伏立康唑治疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为1/3 1/3 b b90%90%禁止合用禁止合用禁止合用禁止合用b b泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑0-30%0-30%开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为3/43/4c c75-80%75-80%开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治开始泊沙康唑治疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为疗时剂量减为1/31/3c c禁止合用禁止合用禁止合用禁止合用c ca:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationa:No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationb:according to Voriconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing Informationc:according to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-免疫抑制剂的药物剂32肾功能不全肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药单次给药400mg，与食物同服，与食物同服(N=24)020406080100120140泊沙康唑血浆浓度，ng/mL02004006008001000重度,GFR 80 mL/min肾功能肾功能10.Courtney R,Sansone A,Smith W,et al.J Clin Pharmacol.2005;45(2):185-92.时间(h)32肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药400mg，33肝功能不全肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响对泊沙康唑药代动力学的影响时间时间(h)6.NOXAFIL Prescribing Information File of MSD单次给药单次给药200mg，与食物同服，与食物同服(N=16)CP：Child-Pugh分级分级.0024487296120100200300400500600正常正常中度中度(CP (CP 评分评分 79)79)轻度轻度(CP (CP 评分评分 56)56)肝功能肝功能重度重度(CP (CP 评分评分 1015)1015)泊沙康唑血浆浓度，泊沙康唑血浆浓度，ng/mL33肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响时间(h)6.NO2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南氟康唑/伊曲康唑(n=298)在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加 4。47/271(17)急性或慢性广泛型GVHD染色体46XX,t（8，21）3/46XX 15；Haematologica,2006.化疗12天，高热、体温39，不伴咳嗽咳痰；泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：不是CYP酶的底物，因此不会受到这些酶的诱导剂或者抑制剂的影响15 ,没有出现侵袭性真菌病情况诊断：ph+急性淋巴细胞白血病泊沙康唑血浆浓度，ng/mL曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。2004;21:645-653.FluconazoleClin Infect Dis,1998.判定从随机分组开始到第112天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的IFI的预防保护效果中华内科杂志,2007.开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).粒缺患者的抗真菌预防：粒缺患者的抗真菌预防：泊沙康唑泊沙康唑 vs.vs.氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南粒缺患者的抗真菌预防实验设计实验设计随机、开放、多中心、对照实验随机、开放、多中心、对照实验新发或第一次复发的急性髓性白血病（新发或第一次复发的急性髓性白血病（AMLAML）或骨髓增生）或骨髓增生异常综合症（异常综合症（MDSMDS）预计粒缺时间预计粒缺时间 (绝对粒细胞计数绝对粒细胞计数ANC 500/l)7ANC 500/l)7天天实验药物实验药物 (口服混悬液口服混悬液/口服液口服液)泊沙康唑泊沙康唑:200 mg 200 mg一天三次一天三次标准唑类标准唑类:氟康唑氟康唑 400 mg 400 mg 一天一次一天一次 或或伊曲康唑伊曲康唑 200 mg 200 mg 一天两次一天两次与每个化疗周期同步使用，最长使用与每个化疗周期同步使用，最长使用8484天天Cornely O.A.et al.NEJM 2007实验设计随机、开放、多中心、对照实验Cornely O.A.确诊确诊/临床诊断临床诊断IFI情况情况氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑(n=298)泊沙康唑泊沙康唑(n=304)0510152025发生生IFIIFI的数量的数量3035225720所有真菌感染曲霉感染曲霉感染药物暴露期物暴露期(预防防结束后束后+7天天)2331426所有真菌感染曲霉感染曲霉感染固定治固定治疗期期(100天天)2%1%5%1%8%7%11%9%.Cornely OA,et al.N Engl J Med.2007;356:348-359.P 0.001P 0.001P=0.003P 0.001确诊/临床诊断IFI情况氟康唑/伊曲康唑(n=298)36总死亡率总死亡率 时间生存曲线时间生存曲线log rank,P=.035生存率生存率1.000.750.500.000.25020406080100天数（随机分组后）天数（随机分组后）泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑Censoring time is last contact or day 100.Cornely O.A.et al.NEJM 2007总死亡率 时间生存曲线log rank,P=.03对于合并严重对于合并严重GVHDGVHD患者的抗真菌预防患者的抗真菌预防泊沙康唑泊沙康唑 vs.vs.氟康唑氟康唑对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防研究目的及主要研究目标研究目的及主要研究目标目的目的:评价泊沙康唑在评价泊沙康唑在600600名异基因名异基因HSCTHSCT合并急性或慢性合并急性或慢性GVHDGVHD患患者中预防者中预防IFIIFI的安全性和耐受性的安全性和耐受性 主要目标主要目标:判定从随机分组开始到第判定从随机分组开始到第112112天，泊沙康唑与氟康唑对确天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的诊或临床诊断的IFIIFI的预防保护效果的预防保护效果HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant;GVHD,graft-versus-host disease.Ullmann et al.NEJM 2007研究目的及主要研究目标目的:HSCT indicates h入组条件入组条件 13 13岁的异基因岁的异基因HSCTHSCT受者受者急性或慢性广泛型急性或慢性广泛型GVHDGVHD接受免疫抑制治疗接受免疫抑制治疗大剂量类固醇激素大剂量类固醇激素抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白包含包含 2 2种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗Ullmann et al.NEJM 2007入组条件 13岁的异基因HSCT受者Ullmann et 重度,GFR 20 mL/minConte JE et al.2004;21:645-653.,The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies:the SEIFEM-2004 study.AUC、Cmax 增加4.Raad II et al.Hohne,and H.预计粒缺时间(绝对粒细胞计数ANC 500/l)7天女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院泊沙康唑(n=304)泊沙康唑 200mg 一日三次曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。Ullmann et al.,The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area,1992-1993:results of population-based laboratory active surveillance.肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药200mg，与食物同服(N=16)Ullmann et al.泊沙康唑血浆浓度，ng/mL108(1130)Bone Marrow Transplant.Freifeld AG,Bow EJ,Sepkowitz KA,et al.确诊/临床诊断IFI情况实验设计实验设计双盲、双模拟、随机实验双盲、双模拟、随机实验泊沙康唑泊沙康唑 200mg 200mg 一日三次一日三次 氟康唑胶囊氟康唑胶囊 400mg 400mg 一天一次一天一次无法口服用药的患者无法口服用药的患者:实验药物可以使用至患者无法耐受时为止实验药物可以使用至患者无法耐受时为止非唑类的静脉预防药物替代不能超过非唑类的静脉预防药物替代不能超过5 5天天Ullmann et al.NEJM 2007重度,GFR 20 mL/min实验设计双盲、双模拟、随累计预防时间累计预防时间泊沙康泊沙康唑(n=301)氟康氟康唑(n=299)预防持防持续时间 平均平均值 SDSD80 42.977 42.7 中位中位值 (范范围)111(1138)108(1130)所有接受预防的患者(ITT人群中接受 1 剂量):泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).Ullmann et al.NEJM 200742累计预防时间泊沙康唑(n=301)氟康唑(n=异基因造血干细胞移植伴有异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究：患者的预防研究：治疗相关不良反应治疗相关不良反应 (2%)2%)Body System/Preferred TermPatients,n(%)Posaconazole(n=301)Fluconazole(n=299)发生不良反生不良反应的的总患者数患者数107(36)115(38)整体整体 厌食3(1)7(2)头晕4(1)5(2)药物水平改变5(2)2(1)乏力4(1)6(2)头痛3(1)8(3)虚弱3(1)5(2)心血管系心血管系统 高血压2(1)5(2)中枢和外周神中枢和外周神经系系统 震颤4(1)6(2)视觉系系统 视力模糊3(1)5(2)Ullmann et al.NEJM 2007在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康唑与氟康唑组无差异在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康唑与氟康唑组无差异异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究：治疗相关43肝胆功能相关实验室检测结果肝胆功能相关实验室检测结果肝功能检测结果的变化：肝功能检测结果的变化：从基线常见毒性判定标准（从基线常见毒性判定标准（CTCCTC）0 0、1 1或或2 2级到研究过程级到研究过程中出现中出现3 3或或4 4级级:Parameter,n(%)Posaconazole(n=301)Fluconazole(n=299)AST 11/266(4)13/266(5)ALT47/271(17)39/272(14)胆红素胆红素 24/271(9)20/275(7)碱性磷酸酶碱性磷酸酶9/271(3)8/271(3)Ullmann et al.NEJM 200744肝胆功能相关实验室检测结果肝功能检测结果的变化：Parame挽救治挽救治疗 挽救治疗 45康唑预防和治疗侵袭性真菌病ppt完美版课件46长期用药不增加不良反应的发生风险长期用药不增加不良反应的发生风险难治性难治性IFI：397名患者名患者800 mg qd31名患者名患者1600mg qd d1-21200mg qd d3-治疗时间根据治疗时间根据疾病严重程度确定疾病严重程度确定 导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应24.Raad II et al.Clin Infect Dis.2006;42(12):1726-34.长期用药不增加不良反应的发生风险难治性IFI：导致治疗中断2010 IDSA指南推荐指南推荐17.Freifeld AG,Bow EJ,Sepkowitz KA,et al.Clin Infect Dis.2011;52(4):e56-93.2010 IDSA指南推荐17.Freifeld AG,2009 ECIL指南推荐指南推荐18.Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.Bone Marrow Transplant.2011;46(5):709-18.2009 ECIL指南推荐18.Maertens J,M2012 NCCN恶性肿瘤临床实践恶性肿瘤临床实践 指南指南19.NCCN Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections v1.2012.2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南19.NCCN PMed Letter.美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：Haematologica,2006.大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡率；1200mg qd d3-Clin Infect Dis.出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid2004;21:645-653.7/100万人 1。Ullmann et al.Bone Marrow Transplant.Ullmann et al.仅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病2009;53:703-707.单次给药400mg，与食物同服(N=24)泊沙康唑可以作为治疗难治性IFD和接合菌的替代药物或联合治疗方案；Sabatelli F et al.泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4cMed Letter.只有泊沙康唑对接合菌有活性实验药物(口服混悬液/口服液)Amphotericin B及ABLC、ABCD、L-AmB泊沙康唑血浆浓度，ng/mL导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应发生不良反应的总患者数Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2002.肝胆功能相关实验室检测结果曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。单次给药200mg，与食物同服(N=16)男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入院Med Letter.Ullmann et al.NOXAFIL Prescribing Information File of MSD毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。中华内科杂志,2007.2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南Med Letter.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用单次给药200mg，与食物同服(N=16)在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康唑与氟康唑组无差异从基线常见毒性判定标准（CTC）0、1或2级到研究过程中出现3或4级:中华内科杂志,2007.非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天5 ,没有出现侵袭性真菌病情况诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).J Clin Pharmacol.Clin Infect Dis.Cmin(157%)体内有抗数种霉菌和酵母的活性 13岁的异基因HSCT受者2004;21:645-653.Clin Infect Dis,1998.确诊/临床诊断IFI情况2004;32:267-271.Pfaller,M.泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡率；Drug interactions.2004;21:645-653.对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防Antimicrob Agents Chemother.女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院肝胆功能相关实验室检测结果Ghosal A et al.泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代谢（20%）3,4侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征单次给药400mg，与食物同服(N=24)骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为毛霉菌开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c2009;53:703-707.接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高确诊/临床诊断IFI情况Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.唯一对接合菌有效的唑类药物Tietz,Incidence of systemic mycoses in autopsy material.肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院Ullmann et al.轻度,GFR=5080 mL/min总总 结结泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：口服，广谱口服，广谱尤其对以下菌种所致感染有效尤其对以下菌种所致感染有效:难治性曲霉难治性曲霉接合菌接合菌长期服用安全性好长期服用安全性好大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡率；感染，降低死亡率；泊沙康唑可以作为治疗难治性泊沙康唑可以作为治疗难治性IFD和接合菌的替代药物或联合治疗方案；和接合菌的替代药物或联合治疗方案；泊沙康唑对异基因造血干细胞移植抗排异药物浓度影响小。泊沙康唑对异基因造血干细胞移植抗排异药物浓度影响小。Med Letter.开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c广