常用临床科研设计方案-课件

2024/6/26常用临床科研设计方案1常用临床科研设计方案常用临床科研设计方案主讲人：高晓虹主讲人：高晓虹大连医科大学流行病学教研室大连医科大学流行病学教研室2023/8/11常用临床科研设计方案1常用临床科研设计方12024/6/26常用临床科研设计方案2我国科技论文的现状我国科技论文的现状我国的科技论文和发达国家的差距主要表我国的科技论文和发达国家的差距主要表现在以下方面现在以下方面:1.1.论文数量与先进国家相比相差较大论文数量与先进国家相比相差较大2.2.论文质量有待提高论文质量有待提高3.3.我国科技期刊的影响力较小我国科技期刊的影响力较小4.4.高等院校论文差距不小高等院校论文差距不小2023/8/11常用临床科研设计方案2我国科技论文的现状我22024/6/26常用临床科研设计方案3临床科研设计的基本原理临床科研设计的基本原理2023/8/11常用临床科研设计方案3临床科研设计的基本原3常用临床科研设计方案-课件4常用临床科研设计方案-课件52024/6/26常用临床科研设计方案6一、一、随机对照试验随机对照试验（一）概述（一）概述随机对照试验随机对照试验(randomizedcontroltrial，RCT)是将符合要求的研究对象按随机化的方法是将符合要求的研究对象按随机化的方法分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的分为实验组与对照组，然后实验组给予欲评价的措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实措施，对照组不给予欲评价的措施，在相同的实验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并验条件下，同步地进行研究和观察试验效应，并应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评应用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床价的一种试验设计。随机对照试验既是一种临床研究的研究的最佳方法最佳方法，也是评判一项临床研究质量好，也是评判一项临床研究质量好坏的坏的金标准金标准，同时也是近几十年来临床研究的，同时也是近几十年来临床研究的重重要进展之一要进展之一。随机对照试验用于临床医学研究已。随机对照试验用于临床医学研究已有有50多年的历史。多年的历史。2023/8/11常用临床科研设计方案6一、62024/6/26常用临床科研设计方案7在临床科研方法的发展过程中，采用过在临床科研方法的发展过程中，采用过各种有对照性的研究，例如历史对照、非随各种有对照性的研究，例如历史对照、非随机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊机化对照等等。但由于研究对象的病情、诊治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等治条件和标准、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。多种偏倚因素的干扰，易导致错误的结论。而而RCT的精髓就在于尽可能地避免和消除一的精髓就在于尽可能地避免和消除一些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的些人为的、已知的或未知的各类偏差因素的影响，使研究的结果更加符合客观实际，获影响，使研究的结果更加符合客观实际，获得的研究结论具有良好的真实性，使有益、得的研究结论具有良好的真实性，使有益、可信的防治措施引用于临床实践，能真正为可信的防治措施引用于临床实践，能真正为病人带来好处，而不致对患者造成危害。病人带来好处，而不致对患者造成危害。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案7在临72024/6/26常用临床科研设计方案8（二）试验设计二）试验设计1、设计模式、设计模式按按事事先先规规定定的的诊诊断断标标准准(入入选选标标准准、排排除除标标准准)，选选择择合合格格的的研研究究对对象象，将将研研究究对对象象按按照照随随机机化化的的方方法法分分为为试试验验组组(又又称称干干预预组组)和和对对照照组组，然然后后分分别别给给予予两两组组不不同同的的处处理理措措施施，在在一一致致的的条条件件和和环环境境下下，同同步步观观察察试试验验效效应应，并并用用客客观观的的标标准准，对对试试验验结结果果进进行行科科学学的的衡衡量和评价，并比较两组疗效的差异。量和评价，并比较两组疗效的差异。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案8（二）试验设计1、设82024/6/26常用临床科研设计方案9|O|NRTC|O|NeD(有效）有效）D(无效）无效）D（有效）（有效）D(无效）无效）随机对照试验设计模式随机对照试验设计模式随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案9|O|NRTC|O|92024/6/26常用临床科研设计方案1022、资料整理模式及效果评价资料整理模式及效果评价 结结结结果果果果 合计合计合计合计试验组试验组试验组试验组aba+baba+b对照组对照组对照组对照组cdc+dcdc+d合计合计合计合计a+cb+da+b+c+da+cb+da+b+c+d求相对危险比：求相对危险比：求相对危险比：求相对危险比：a/a/（a ab b）/c/c/（c cd d），求，求，求，求X X2 2 观察结果的指向观察结果的指向观察结果的指向观察结果的指向前瞻性前瞻性前瞻性前瞻性2023/8/11常用临床科研设计方案102、资料整理102024/6/26常用临床科研设计方案11（1）.研究目的的确立研究目的的确立（2）.研究对象的选择研究对象的选择临临床床试试验验选选择择的的研研究究对对象象根根据据不不同同的的研研究究目目的的而而不同：不同：某某种种药药物物或或疗疗法法的的疗疗效效评评价价：研研究究对对象象应应是是患患有某种疾病的病人；有某种疾病的病人；疫疫苗苗的的效效果果评评价价：研研究究对对象象应应是是易易感感的的健健康康人人群；群；验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）验证病因：研究对象应是动物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。或高危人群（去除高危因素）。3、RCT设计的主要内容和步骤设计的主要内容和步骤随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案11（1）.研究目的的112024/6/26常用临床科研设计方案12（3）样本含量的确定）样本含量的确定（4）随随机机化化分分组组它它可可使使每每一一个个研研究究对对象象均均有有完完全全均均等等的的机机会会分分配配到到试试验验组组或或对对照照组组，可可使使除除研研究究因因素素以以外外的的其其他他非非研研究究因因素素在在两两组组间间均均衡衡，增增强强两两组组的的可可比比性性，以以避避免免各各种种偏偏倚倚的的产产生。生。（5）盲盲法法设设计计(blinddesign)盲盲法法设设计计的的目目的的是是为为了了避避免免来来自自受受试试者者及及研研究究者者任任何何一一方方产产生生的观察偏倚。的观察偏倚。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案12（3）样本含量的确122024/6/26常用临床科研设计方案13（6）观察内容）观察内容干预措施：试验的干预措施要设计干预措施：试验的干预措施要设计清楚。例如，试验药物的剂型、用量、清楚。例如，试验药物的剂型、用量、用法、疗程等等；在盲法试验时，对用法、疗程等等；在盲法试验时，对照组使用的药物或安慰剂，应与试验照组使用的药物或安慰剂，应与试验药物在剂型、外观、剂量、用法与疗药物在剂型、外观、剂量、用法与疗程上保持一致。在试验中如果出现了程上保持一致。在试验中如果出现了药物不良反应，应规定是否减低剂量药物不良反应，应规定是否减低剂量或停药的明确指证。或停药的明确指证。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案13（6）观察内容干132024/6/26常用临床科研设计方案14观观测测指指标标：应应尽尽量量选选用用计计量量指指标标，与与终终点点指指标标一一致致，要要明明确确无无误误（如如痊痊愈愈、死死亡亡、病病残残、有有效效、无无效效等等）。为为避避免免测测量量性性偏偏倚倚，两两组组在在诊诊断断标标准准方方面面要要一一致致，对对两两组组的的访访视视应应同同样样重重视视，在在询询问问症症状状、体体征征检检查查及及实实验验室室检检查查方方面面要要同同等对待。等对待。（6）观察内容）观察内容随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案14（6）观察内容随机142024/6/26常用临床科研设计方案15观观察察期期限限：可可以以根根据据试试验验干干预预措措施施的的效效能能和和被被研研究究疾疾病病的的性性质质，以以及及试试验验治治疗疗可可预预测测的的效效果果，规规定定试试验验的的观观察察期期限限。通通常常不不宜宜过过长长、过过短短，过过长长可可能能会会造造成成人人力力与与物物力力的的浪浪费费，而而且且受受非非研研究究因因素素干干扰扰的的概概率率有有增增大大的的风风险险；过过短短对对有有价价值值的的试试验验治治疗疗，可可能能得得到到假假阴阴性性的的结结论论。但但是是，也也不不能能忽忽视视对对于于某某些些慢慢性性病病的的远远期期疗疗效效的的观观察察与与评评价价。总总之之，要要依依具具体体的病种和具体的治疗试验情况而定。的病种和具体的治疗试验情况而定。（6）观察内容）观察内容随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案15观察期限：可以根152024/6/26常用临床科研设计方案16（7）依依从从性性(compliance)每每一一受受试试者者遵遵从从治治疗疗方方案案而而接接受受干干预预的的程程度度，称称为为受受试试者者的的依依从从性性。为为保保证证获获得得良良好好的的试试验验效效果果及及达达到到研研究究的的目目的的，试试验验设设计计中中要要采采取取措措施施，确确保保研研究究的的参参与与人人员员和和被被研研究究对对象象具有对试验措施的良好依从性。具有对试验措施的良好依从性。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案16（7）依从性(co162024/6/26常用临床科研设计方案173、常用的统计学方法、常用的统计学方法在在RCT设设计计中中，往往往往根根据据研研究究目目的的、观观察察指指标标以以及及有有关关的的影影响响因因素素，以以选选择择相相应应的的统计学方法。统计学方法。（1）资料的收集和整理）资料的收集和整理按研究设计规定的按研究设计规定的项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能项目如实地完成而不能有任何遗漏，更不能任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质任意取舍。真实的资料是统计学分析的物质基础，更决定着研究结果的真实性。基础，更决定着研究结果的真实性。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案173、常用的统计学方172024/6/26常用临床科研设计方案18（2）计计数数资资料料是是指指将将观观察察对对象象按按两两种种属属性性分分类类，如如生生存存、死死亡亡，治治愈愈、未未治治愈愈，有有效效、无无效效等等，最最后后清清点点的的是是研研究究对对象象的的个个数数，且且结结局局只只有有两两种种情情况况。RCT试试验验中中，有有关关计计数数资资料料的的比比较较分分析析，通通常常转转化化为为率率。如如果果是是两两组组间间率率的的比比较较，则则将将资资料料整整理理成成四四格格表表形形式式（见见表表一一），采采用用四四格格表表2检检验验或或四四格格表表2检检验验的的校校正正公公式式；如如果果是是多多组组间间率率的的比比较较，则则要要采采用用行行列列表表资资料料2检检验验，但但行行列列表表资资料料2检检验验只只能能得得出出总总的的结结论论。如如果果得得出出的的结结论论是是有有差差异异的的，只只能能说说明明多多个个组组中中至至少少有有两两个个组组彼彼此此之之间间有有差差别别。若若要要进进一一步步分分析析每每组组间间的的差差别别，还还要要把把行行列列表表进进行行分分割割，使使之之成成为为非非独独立立的的四四格格表表，再再进进行行两两两两比比较较的的2检检验验。在在RCT试试验验中中，进进行行多多个个率率的的比比较较时时，常常不不只只满满足足于于总总体体有有差差异异的的结结论论，往往需要知道两两之间到底有无差异。往往需要知道两两之间到底有无差异。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案18（2）计数资料182024/6/26常用临床科研设计方案19（3）计计量量资资料料是是指指对对某某一一个个研研究究对对象象用用定定量量的的方方法法测测定定某某项项指指标标所所得得到到的的资资料料，一一般般均均有有计计量量单单位位。RCT试试验验中中，两两组组间间计计量量资资料料的的比比较较，常常用用两两组组间间均均数数比比较较的的t检检验验；多多组组间间均均数数比比较较常常用用方方差差分分析析及及q检检验验。当当然然，如如果果资资料料不不呈呈正正态态分分布布或或方方差差不不齐齐时时，也也可可用秩和检验等非参数检验法。用秩和检验等非参数检验法。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案19（3）计量资料192024/6/26常用临床科研设计方案20（4）等级资料）等级资料是指研究对象按多种属性是指研究对象按多种属性(至至少三种少三种)分类，彼此之间互相排斥，如血型分类，彼此之间互相排斥，如血型(A型、型、AB型、型、B型、型、O型型)，或彼此间有一定的，或彼此间有一定的等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、等级关系，如疗效观察可分为：治愈、显效、好转、无效等，某些临床检验的结果分为好转、无效等，某些临床检验的结果分为-、+、+、+、+等。在等。在RCT试验中，等级试验中，等级资料的分析可采用资料的分析可采用Ridit分析及秩和检验。分析及秩和检验。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案20（4）等级资料202024/6/26常用临床科研设计方案21（5）生生存存资资料料生生存存资资料料可可选选择择生生存存率率及及时时序序检检验等。验等。（6）如如果果疗疗效效的的发发生生与与某某种种因因素素有有关关，如如疗疗效效与与药药物物的的剂剂量量、疗疗效效与与疗疗程程的的长长短短，疗疗效效与与患患者者年年龄龄的的大大小小等等有有关关，对对这这情情况况作作分分析析时时，可可采用线性相关分析。采用线性相关分析。（7）如如果果疗疗效效与与多多种种因因素素有有关关，如如患患者者的的病病情情、病病程程、药药物物的的剂剂量量、疗疗程程、有有无无合合并并症症等等，可可作多因素分析。作多因素分析。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案21（5）生存资料212024/6/26常用临床科研设计方案22（三）适用范围（三）适用范围1.应应用用RCT最最多多的的还还是是临临床床治治疗疗性性或或预预防防性性的的研研究究，有以下几种情况：有以下几种情况：探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施是是否否优优于于传传统统的的治治疗疗措措施施，是是否否能能提提高高对对疾疾病病治治疗疗和和预预防防的的效效果果，从从而而为为正正确确的的选选择择治治疗疗决决策策提提供供科科学学依依据据。应应用用的的前前提提是是目目前前不不能能肯肯定定新新疗疗法法比比旧旧疗疗法法好好，进进入入治治疗疗组组的的患患者者接接受受新新疗疗法法治治疗疗，对对照照组组接接受受传传统统疗疗法法治治疗疗。例例如如新新的的抗抗高高血血压压药药(钙钙拮拮抗抗剂剂或或转转换换酶酶抑抑制制剂剂)与与旧旧的的抗抗高高血血压压药药(利利尿尿剂剂或或-阻阻滞滞剂剂)长长期期抗抗高高血血压治疗效果比较的临床试验。压治疗效果比较的临床试验。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案22（三）适用范围1222024/6/26常用临床科研设计方案23探探讨讨某某一一新新药药或或新新的的治治疗疗措措施施与与安安慰慰剂剂对对照照的的比比较较：用用于于暂暂时时不不予予治治疗疗不不影影响响预预后后的的疾病。疾病。大大样样本本随随机机临临床床试试验验：根根据据目目前前的的信信息息，虽虽然然现现有有的的小小样样本本RCT研研究究提提示示某某种种疗疗法法对对某某种种疾疾病病可可能能有有益益，但但还还不不能能肯肯定定这这种种疗疗法法确确实实有有效效，以以及及对对患患者者的的预预后后影影响响如如何何。这这就需要进行大样本的就需要进行大样本的RCT。随机对照试验随机对照试验适用范围适用范围2023/8/11常用临床科研设计方案23探讨某一新药或新232024/6/26常用临床科研设计方案24不适于不适于RCT的临床研究：的临床研究：创伤较大创伤较大的外科手术不适于进行的外科手术不适于进行RCT试验；试验；有有些疗法虽未经些疗法虽未经RCT证实，但长期的临床证实，但长期的临床实践经验已肯定了其疗效，无需再进行实践经验已肯定了其疗效，无需再进行RCT试验验证其疗效，如阑尾炎手术治试验验证其疗效，如阑尾炎手术治疗；青霉素治疗细菌性感染等；疗；青霉素治疗细菌性感染等；某些某些少见病也无法进行少见病也无法进行RCT，因为病例来源，因为病例来源有限，不能积累足够数量的患者；有限，不能积累足够数量的患者；不不少致死性急性疾病也不宜作少致死性急性疾病也不宜作RCT。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案24不适于RCT的临242024/6/26常用临床科研设计方案252.RCT还还可可应应用用于于疾疾病病的的预预防防和和群群体体干干预预性性研研究究中中从从方方法法学学角角度度来来看看，RCT是是前前瞻瞻性性研研究究的的一一个个特特例例，是是群群体体研研究究方方法中的一种科学性很强的试验性研究。法中的一种科学性很强的试验性研究。随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案252.RCT还可应用252024/6/26常用临床科研设计方案263.在特定的条件下，随机对照试验也可在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究以用于病因学因果关系的研究应用的应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但它又人体尚无确切的危险性证据，但它又不能排除与疾病的发生有关。如果从不能排除与疾病的发生有关。如果从实验中证明了某一因素对人体有害的实验中证明了某一因素对人体有害的话，就不能允许将该因素做人体致病话，就不能允许将该因素做人体致病效应的随机对照试验。效应的随机对照试验。2023/8/11常用临床科研设计方案263.在特定的条件下262024/6/26常用临床科研设计方案271 1、优点、优点（1）由由于于采采用用了了随随机机分分组组和和同同期期对对照照，可可以以避避免免与与时时间间变变化化有有关关的的许许多多偏偏倚倚，可可以以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚。（2）在在有有一一定定样样本本量量的的基基础础上上，随随机机分分配配样样本本，特特别别是是在在某某些些情情况况下下，将将样样本本分分层层之之后后再再随随机机分分配配，就就能能作作到到两两组组（或或多多组组间间）重重要要研研究究基基线线状状况况的的相相对对一一致致性性，保保证证了了试试验验组组与与对对照照组组的的可可比比性性，从从而而使使研研究结果有一定的真实性。究结果有一定的真实性。随机对照试验随机对照试验（四）主要优缺点（四）主要优缺点2023/8/11常用临床科研设计方案271、优点272024/6/26常用临床科研设计方案28（3）研究设计中应用盲法观察和分析方法，）研究设计中应用盲法观察和分析方法，有利于临床和统计学分析，试验结果的比有利于临床和统计学分析，试验结果的比较能够客观和真实。特别是设计严格完善较能够客观和真实。特别是设计严格完善的大型多中心随机对照试验，其结论的真的大型多中心随机对照试验，其结论的真实性包括内在真实性实性包括内在真实性(internalvalidity)及外及外在真实性在真实性(externalvalidity)，都将是有保，都将是有保障和可靠的。障和可靠的。（4）RCT一般均有严格的诊断标准，对一般均有严格的诊断标准，对研究对象的纳入和排除都有严格的规定。研究对象的纳入和排除都有严格的规定。2023/8/11常用临床科研设计方案28（3）研究设计中应282024/6/26常用临床科研设计方案292 2、缺点：、缺点：（1）.病病例例的的选选择择有有时时会会有有一一定定局局限限性性，不不能能代代表表某某些些疾疾病病的的全全体体。因因此此，对对于于整整个个疾疾病病的的规规律律而而言言，其其代代表表性性及及外外在在的真实性有局限性。的真实性有局限性。（2）安安慰慰剂剂使使用用不不当当，或或研研究究某某种种有有害害致致病病危危险险因因子子若若主主动动暴暴露露于于人人体体，则则会违背医德的原则。会违背医德的原则。（3）随随访访时时间间较较长长，研研究究对对象象容容易易流流失失，就就会会影影响响结结果果的的真真实实性性。复复杂杂，耗耗费人力、物力；费人力、物力；随机对照试验随机对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案292、缺点：随机对照292024/6/26常用临床科研设计方案30 但总的来说，但总的来说，RCT的优点是主要的，的优点是主要的，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，远远超过它的某些缺陷，也正是如此，才被誉为临床试验的标准金方案。其对才被誉为临床试验的标准金方案。其对提高临床医学治疗水平和科研水平的作提高临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。用是无法估量的。2023/8/11常用临床科研设计方案30但总的来说302024/6/26常用临床科研设计方案31研究实例研究实例试验名称试验名称：以降低高血压发病率与死亡率为目以降低高血压发病率与死亡率为目标的治疗方案的比较标的治疗方案的比较研究病种：研究病种：伴心血管危险因素的高血压伴心血管危险因素的高血压研究目标：研究目标：比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影血压高危患者心血管事件发生率和死亡率的影响响2023/8/11常用临床科研设计方案31研究实例试验名称：31研究实例研究实例试验设计：试验设计：1、设计方法：、设计方法：前瞻、随机、双盲的大型临床试验前瞻、随机、双盲的大型临床试验2、患者例数：、患者例数：共入选共入选6321名合格病例名合格病例3、入选条件：、入选条件：年龄在年龄在50-80岁，血压岁，血压150/95mmHg,或平或平均收缩压均收缩压160mmHg;至少有至少有1项心血管危险因素项心血管危险因素(高胆固高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等醇血症、吸烟、糖尿病和左室肥厚等);患者排除标准患者排除标准:恶恶性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依性高血压、临床表现充血性心力衰竭、不稳定性胰岛素依赖型糖尿病和最近赖型糖尿病和最近1年内有心脑血管事件病史。年内有心脑血管事件病史。研究实例试验设计：324、试验时间、试验时间:19962000年。年。5、.试验方法：试验方法：两组患者分别给予拜新同两组患者分别给予拜新同30mg/d(N=3157)和复方嘧啶和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻嗪（含双氢克尿噻25mg及咪吡嗪及咪吡嗪2.5mg），每天），每天1次；次；若降压幅度小于若降压幅度小于20/10mmHg或血压高于或血压高于140/90mmHg则增加药物或剂量。分则增加药物或剂量。分4步调整药物剂量；步调整药物剂量；若经上述措施后病人血压仍在若经上述措施后病人血压仍在160/90mmHg以上，则以上，则退出治疗；退出治疗；主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事主要终点包括：心梗、心力衰竭、中风和心脑血管事件导致的死亡。件导致的死亡。分别在服药后分别在服药后1、6、个月和以后每、个月和以后每6个月个月1次随访。次随访。（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）（临床事件、依从性、不良反应、主次要终点事件等）常用临床科研设计方案-课件332024/6/26常用临床科研设计方案34研究实例研究实例试验结论：试验结论：拜新同拜新同治疗伴有各种心血管危险因素治疗伴有各种心血管危险因素的高血压患者，均可长期严格控制血的高血压患者，均可长期严格控制血压；单药降压有效率高达压；单药降压有效率高达73.3%，有更，有更好的药物经济学利益；可使高血压患好的药物经济学利益；可使高血压患者心脑血管事件的发生率降低者心脑血管事件的发生率降低50%；减少高血压患者糖尿病的发生；阻止减少高血压患者糖尿病的发生；阻止颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉颈动脉内膜中膜增厚；延缓冠状动脉钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保钙化；不影响血糖和学脂的代谢；保护肾功能。护肾功能。2023/8/11常用临床科研设计方案34研究实例试验结论：342024/6/26常用临床科研设计方案35 心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的心肌梗塞病人在家和在医院治疗的比较比较比较比较 目的：目的：目的：目的：急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗急性心肌梗塞病人在家治疗 和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。和在医院特护治疗的比较。分组：分组：分组：分组：选择选择选择选择438438例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分例合格病例先按年龄进行分层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。层，然后再将各层随机地分为两组。方法：方法：方法：方法：随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，随机分配在家组在家治疗，分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。分配住院者特护治疗。评估指标：评估指标：评估指标：评估指标：病死率病死率病死率病死率RCT举例举例2023/8/11常用临床科研设计方案35心肌梗塞病人在家和35结果：结果：结果：结果：结果：结果：表表表表表表230023002300天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率天内不同年龄组心肌梗塞病人在家或住院治疗的病死率606060岁岁岁岁岁岁606060岁岁岁岁岁岁合合合合合合 计计计计计计随机分配随机分配随机分配随机分配随机分配随机分配 死亡死亡死亡死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话%死亡死亡死亡死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话%死亡死亡死亡死亡死亡死亡%尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话尚存话%未明未明未明未明未明未明在在在在在在 家家家家家家202020（171717）979797（838383）242424（232323）797979（777777）444444（202020）176176176（808080）6 66在在在在在在 院院院院院院191919（181818）878787（828282）393939（353535）737373（656565）585858（272727）160160160（737373）6 66合合合合合合 计计计计计计393939（171717）184184184（838383）636363（292929）152152152（717171）102102102（232323）336336336（777777）121212 2 22df=10.03df=10.03df=10.03；NS*3.44NS*3.44NS*3.44；NS*2.67NS*2.67NS*2.67；NS*NS*NS*282828天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组天病死率：在家治疗组12%12%12%、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组14%14%14%。300300300天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组天内病死率：在家治疗组20%20%20%、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组、住院组27%27%27%，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效，住院疗效 在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。在家疗效。考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、考虑医疗条件无差异时，在家的优势是：习惯、环境更安静、恐惧感差、安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。安全感强、饮食调节方便等。结论：结论：结论：结论：结论：结论：1 11住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。住院治疗的疗效与在家治疗的疗效相比两者无差异。2 22606060岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：岁患者在家治疗疗效更好：300300300天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为天内病死率在家治疗组为23%23%23%、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为、住院组为35%35%35%。返回返回结果：返回362024/6/26常用临床科研设计方案37注意事项注意事项1 1、试验组与对照组执行观察的、试验组与对照组执行观察的同步性同步性2 2、试验观察指标与判断标准的、试验观察指标与判断标准的同一性同一性3 3、试验期限的一致性、试验期限的一致性4 4、试验期间的确定要合适、试验期间的确定要合适交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案37注意事项1、试验组37试验观察指标与判断标准的同一性试验观察指标与判断标准的同一性需要注意四个问题：需要注意四个问题：A.统一观察指标与判断标准统一观察指标与判断标准B.观察者与研究者的科学态度，排除任观察者与研究者的科学态度，排除任何有意无意的倾向性何有意无意的倾向性C.设计判断标准与观察指标时要注意其设计判断标准与观察指标时要注意其客观性、可重复性及可操作性客观性、可重复性及可操作性D.盲法测量盲法测量 返回返回试验观察指标与判断标准的同一性返回382024/6/26常用临床科研设计方案39二、交叉试验二、交叉试验（一）概述（一）概述临临床床试试验验常常用用的的RCT试试验验是是选选用用两两组组病病例例，使使用用两两种种不不同同的的处处理理措措施施，然然后后在在两两组组病病例例之之间间进进行行疗疗效效的的比比较较，每每一一个个病病例例只只接接受受一一种种处处理理 措措 施施，这这 属属 于于 患患 者者 间间 的的 比比 较较(betweenpatientscomparison)。但但是是，在在某某些些情情况况下下，为为了了更更确确切切地地进进行行处处理理措措施施的的比比较较，而而又又不不增增加加样样本本数数量量，可可对对同同一一患患者者分分别别使使用用两两种种或或两两种种以以上上的的处处理理措措施施，除除了了有有患患者者间间的的比比较较外外，还还让让患患者者作作自自身身比比较较，这这就就是是交交叉叉对对照照(intersectioncontrol)的基本出发点。的基本出发点。2023/8/11常用临床科研设计方案39二、交叉试验392024/6/26常用临床科研设计方案40交交叉叉试试验验(cross-overdesign，COD)，是是RCT的的一一种种特特殊殊类类型型，是是将将合合格格的的研研究究对对象象分分成成两两组组（如如A、B组组），使使用用两两种种不不同同的的处处理理措措施施，如如第第一一阶阶段段A组组为为试试验验组组，B组组为为对对照照组组，第第二二阶阶段段两两组组交交替替，B组组为为试试验验组组，A组组为为对对照照组组，两两个个阶阶段段之之间间要要间间隔隔一一个个洗洗脱脱期期，最最后后将将结结果进行对比分析。果进行对比分析。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案40402024/6/26常用临床科研设计方案41交叉试验因为是在同一个体内进行交叉试验因为是在同一个体内进行两种药物的效果比较，所以容易保持一两种药物的效果比较，所以容易保持一致性，消除个体差异，而且一个受试者致性，消除个体差异，而且一个受试者被用两次，病例数量也不需过多，即被用两次，病例数量也不需过多，即“一人顶俩一人顶俩”。可是同。可是同RCT试验比较，交试验比较，交叉试验的试验期至少延长一倍，各个体叉试验的试验期至少延长一倍，各个体偶发事件产生干扰的危险性增高或导致偶发事件产生干扰的危险性增高或导致依从性下降，甚至失访，均可能发生。依从性下降，甚至失访，均可能发生。2023/8/11常用临床科研设计方案41交412024/6/26常用临床科研设计方案42（二）试验设计（二）试验设计1、交叉试验的设计模式、交叉试验的设计模式交交叉叉试试验验设设计计根根据据决决定定受受试试者者进进入入试试验验组组或或对对照照组组的的先先后后顺顺序序的的方方法法，分分为为两两种种类类型型，一一种种是是采采用用随随机机的的方方法法对对受受试试者者入入组组的的先先后后顺顺序序进进行行安安排排，称称为为随随机机交交叉叉试试验验；另另一一种种由由研研究究者者安安排排（非非随随机机），称称为为非非随随机机交交叉叉试试验验。前前者者可可减减少少人人为为的的偏偏倚倚以以及及药药物物的的顺顺序序效效应应。但但是是，不不论论分分组组方方法法如如何何，每每组组病病例例都都必必须须接接受受两两种种不不同同的的治治疗疗措措施施，甲甲组组先先执执行行方方案案A，乙乙组组先先执执行行方方案案B，两两组组同同期期进进行行，然然后后交交换换进进行行观观察察各各个个时时期期的的效效果果。研研究究中中即即保保证证了了有有组组间间对对照照，同同时时又又有有自自身对照。身对照。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案42（二）试验设计交叉42交叉对照交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段第一阶段甲组甲组A A疗法疗法疗法疗法乙组乙组B B疗法疗法疗法疗法B B疗法疗法疗法疗法A A疗法疗法疗法疗法间间歇歇第二阶段第二阶段5151例例例例6161例例例例组组组组间间间间自身自身自身自身交叉对照（cross-overdesigns）第一阶段432024/6/26常用临床科研设计方案442、交叉试验的主要内容和注意事项、交叉试验的主要内容和注意事项RCT试试验验的的内内容容和和步步骤骤都都适适用用于于交交叉叉试试验验，即即制制订订严严格格的的诊诊断断、纳纳入入和和排排除除标标准准，选选择择合合格格的的研研究究对对象象，盲盲法法的的应应用用等等等等。以以下下仅仅列出与列出与RCT不同之处。不同之处。（1）样样本本含含量量仍仍然然可可用用上上述述的的计计算算公公式式计计算算，因因为为样样本本节节约约了了一一半半，计计算算所所得得的的n应应减减半，即半，即n/2。（2）两两阶阶段段处处理理措措施施的的实实施施方方式式、时时间间、观观察察指指标标与与判判断断标标准准和和观观察察期期限限均均应应完完全全相相同同，以以保保证证两两阶阶段段试试验验结结果果的的可可比比性性，使使结结果果真真实可靠实可靠。交叉试交叉试验验2023/8/11常用临床科研设计方案442、交叉试验的主要442024/6/26常用临床科研设计方案45（3）交交叉叉试试验验在在两两个个试试验验阶阶段段之之间间有有一一个个洗洗脱脱期期(washoutperiod)，使使第第一一阶阶段段的的处处理理措措施施的的效效应应完完全全消消失失，然然后后再再进进行行第第二二阶阶段段的的处处理理，否否则则第第一一阶阶段段的的处处理理措措施施的的效效应应必必然然会会对对第第二二阶阶段段初初期期的的效效应应发发生生影影响响，另另一一方方面面也也可可避避免免患患者者的的心心理理效效应应。洗洗脱脱期期的的长长短短可可根根据据不不同同的的处处理理措措施施而而定定，要要广广泛泛的的查查阅阅有关文献或进行预试验后确定。有关文献或进行预试验后确定。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案45（3）交叉试验在两452024/6/26常用临床科研设计方案46如如果果是是药药物物疗疗效效试试验验，则则需需结结合合试试验验药药物物的的半半衰衰期期，一一般般来来讲讲至至少少需需要要5个个半半衰衰期期的的时时间间，理理论论上上此此时时体体内内残残留留的的药药物物只只有有给给药药时时的的3.125%，但但由由于于患患者者的的体体质质、肝肝肾肾功功能能的的影影响响，每每个个人人不不尽尽相相同同。有有时时要要作作血血中中药药物物浓浓度度监监测测来来决决定定，或或者者适适当当延延长长洗洗脱脱期期，以以免免第第一一阶阶段段未未排排除除的的药药物物影影响响第第二二阶阶段段，误认为第二阶段疗效较好误认为第二阶段疗效较好。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案46462024/6/26常用临床科研设计方案47（4）结果统计分析）结果统计分析分分类类资资料料的的分分析析：因因为为一一个个受受试试者者要要先先后后接接受受两两种种处处理理措措施施，所所以以虽虽然然是是一一个个受受试试者者，却却可可得得到到两两种种结结果果，自自身身就就是是一一个个“对对子子”，故故在在统统计计处处理理时时采采用用配配对对卡卡方方检检验验。如如表表2所所示示，凡凡方方案案A及及方方案案B都都有有效效的的病病例例列列入入a格格，方方案案A有有效效，用用方方案案B无无效效者者列列入入b格格，方方案案A无无效效，方方案案B有有效效者者列列入入c格格，方方案案A及及方方案案B均均无无效效者列入者列入d格。格。定定量量资资料料分分析析：交交叉叉试试验验所所取取得得的的数数据据多多是是定定量量资资料料，如如血血压压值值的的改改变变，血血糖糖值值的的变变化化等等。此此时时可可采采用用差差值值的的t-检检验验、方方差差分分析析或或秩秩和和检检验等方法进行比较。验等方法进行比较。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案47（4）结果统计分析472024/6/26常用临床科研设计方案48试验方案试验方案方案方案B合计合计有效有效无效无效方案方案A有效有效Aba+b无效无效Cdc+d合计合计a+cb+dN表表2配对卡方四格表配对卡方四格表观察结果的指向观察结果的指向（前瞻）（前瞻）交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案48方案B合计有效无482024/6/26常用临床科研设计方案49（三）适用范围（三）适用范围1.交交叉叉试试验验设设计计适适用用临临床床治治疗疗性性研研究究，尤尤其其适适用用于于慢慢性性疾疾病病的的治治疗疗效效果果的的观观察察，特特别别适适合合症症状状或或体体征征在在病病程程中中反反复复出出现现的的慢慢性性病病，如如溃溃疡疡病病、支支气气管管哮哮喘喘或或抗抗高高血血压压药药物物的的筛筛选选等等。临临床床上上主主要要用用于于对对症症治治疗疗药药物物效效果果的的研研究究，也也可可用于预防药物的效果观察。用于预防药物的效果观察。2.并并非非所所有有疾疾病病都都能能进进行行交交叉叉试试验验研研究究，某某些些疾疾病病可可能能一一生生只只发发生生一一次次，如如败败血血症症、大大叶叶肺肺炎炎等等，病病人人患患病病后后，要要想想在在同同一一病病例例身身上上使使用用两两治治疗疗方方法法的的对对比比，显显然然是是不不可可能能的的。因因而而也也限制了交叉试验的应用范围。限制了交叉试验的应用范围。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案49（三）适用范围交叉492024/6/26常用临床科研设计方案50（四）主要优缺点（四）主要优缺点1.优点优点每每个个受受试试者者都都先先后后接接受受两两种种方方案案的的处处理理，得得到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。到两种结果，所需样本量小，且有同期对照。患患者者自自身身前前后后比比较较，可可消消除除个个体体间间的的差差异异，增加两组间的可比性。增加两组间的可比性。随机分组可避免人为的选择性偏倚。随机分组可避免人为的选择性偏倚。交叉试验交叉试验2023/8/11常用临床科研设计方案50（四）主要优缺点交502024/6/26常用临床科研设计方案512.缺点缺点临临床床上上只只能能用用于于慢慢性性复复发发性性疾疾病病的的对对症症治治疗的研究，应用范围受限。疗的研究，应用范围受限。两两阶阶段段处处理理措措施施之之间间需需要要一一定定的的洗洗脱脱期期，过过短短则则难难以以避避免免治治疗疗的的重重叠叠作作用用，过过长长则则使使病病人人长长期期得得不不到到治治疗疗，影影响响病病情情（如如高高血血压压、糖糖尿病等）。尿病等）。试试验验观观察察期期限限较较长长，患患者者失失访访、退退出出、依依从性降低等事件概率增加。从性降低等事件概率增加。受受试试者者在在第第二二阶阶段段治治疗疗前前的的情情况况很很难难完完全全与第一阶段治疗前的一样。与第一阶段治疗前的一样。如如果果受受试试者者病病情情不不复复发发，如如溃溃疡疡病病或或哮哮喘喘，则则第第二二阶阶段段开开始始时时间间可可能能远远远远超超过过洗洗脱脱期期所所需需的时间，拖延了研究周期。的时间，拖延了研究周期。交叉试验交叉试验返回返回2023/8/11常用临床科研设计方案512.缺点交叉试验返512024/6/26常用临床科研设计方案52三、三、自身前自身前-后对照试验后对照试验（一）概述（一）概述自自 身身 前前-后后 对对 照照 研研 究究(before-afterstudy)也也是是RCT试试验验的的一一种种特特殊殊类类型型，它它是是将将同同一一受受试试对对象象在在应应用用处处理理措措施施前前后后的的观观察察指指标标进进行行对对比比研研究究。在在试试验验过过程程中中，病病人人不不分分组组，而而是是将将试试验验过过程程分分为为前前后后时时期期相相等等的的两两个个阶阶段段，第第一一阶阶段段，使使用用对对照照措施，第二阶段，应用试验性措施措施，第二阶段，应用试验性措施。自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案52三、自身前-后对522024/6/26常用临床科研设计方案53试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对试验结束时，将前后两阶段的观察指标进行对照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一照比较，进而分析处理因素所产生的效应。一般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以般来讲选用该方案时，至少要有两种或两种以上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日上的处理措施，待每种措施依次分别使用数日或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比或数星期后，将两种措施使用后的结果进行比较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物较分析。两种措施之间，由于疾病性质与药物性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的性能各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者间隔（洗脱期），完全依照药物的性能和患者机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。机体情况而定，不可能有统一的时间间隔。2023/8/11常用临床科研设计方案53试验结束时，将前后532024/6/26常用临床科研设计方案54（二）试验设计（二）试验设计1、设计模式、设计模式NNeE1DDE2DD被被研研究究的的对对象象合合格格病病例例第第一一种种措措施施治治疗疗时时间间结结果果(1)洗洗脱脱期期第第二二种种措措施施治治疗疗时时间间结结果果(2)自身前自身前-后对照研究的设计模式后对照研究的设计模式自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案54（二）试验设计NN542024/6/26常用临床科研设计方案552、自身前、自身前-后对照研究的注意事项后对照研究的注意事项（1）在在试试验验的的前前、后后两两个个阶阶段段病病例例不不需需再再行行分分层层，但但第第一一阶阶段段与与第第二二阶阶段段的的观观察察期或用药期必须相等。期或用药期必须相等。（2）两两 阶阶 段段 之之 间间 有有 洗洗 脱脱 期期(wash-outperiod)，其其时时间间的的长长短短或或是是否否必必要要，应应根根据据处处理理措措施施的的效效应应与与研研究究的的目目的的而而定定。如如果果是是药药物物疗疗效效试试验验则则与与交交叉叉试试验验的的洗洗脱脱期期确确定定方方法法一一致致，洗洗脱脱期期应应规规定定在在药药物物的的5个个半衰期以上。半衰期以上。自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案552、自身前-后对照552024/6/26常用临床科研设计方案56（3）结果分析）结果分析分分类类资资料料的的分分析析：自自身身前前-后后对对照照分分类类资资料料的的统统计计分分析析类类似似于于交交叉叉试试验验，因因为为同同一一受受试试对对象象先先后后接接受受两两种种处处理理措措施施，自自身身就就是是一一个个“对对子子”，故故对对其其数数据据的的分分析析应应用用配配对对2检检验验。对对第第一一种种措措施施及及第第二二种种措措施施均均有有效效者者为为a，对对两两种种措措施施的的处处理理均均无无效效者者为为d，只只有有一一种种措措施施有有效者分别为效者分别为b及及c。总病例数为。总病例数为N。定定量量资资料料的的分分析析：可可采采用用配配对对t检检验验、方方差差分析或秩和检验等方法进行统计分析。分析或秩和检验等方法进行统计分析。自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案56（3）结果分析自562024/6/26常用临床科研设计方案57第一种措施第一种措施第二种措施第二种措施有有效效无无效效合计合计有效有效aba+b无效无效cdc+d合计合计a+cb+dN=a+b+c+d观察结果的指向观察结果的指向（前瞻）（前瞻）表表3自身前自身前-后对照研究设计结果分析表后对照研究设计结果分析表自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案57第一种措施572024/6/26常用临床科研设计方案58（三）适用范围（三）适用范围1.前前-后后对对照照研研究究多多应应用用于于治治疗疗性性研研究究，比比较较两两种种不不同同治治疗疗方方案案的的效效果果。在在前前-后后对对照照研研究究中中，通通常常有有两两个个时时间间相相等等的的治治疗疗阶阶段段，在在前前一一个个阶阶段段内内，可可以以使使用用一一般般治治疗疗措措施施（备备择择方方案案）或或安安慰慰剂剂，但但不不能能不不作作处处理理而而只只作作临临床床观观察察；在在后后一一阶阶段段则则应应使使用用新新的的研研究究措措施施（主主研研方方案案），治治疗疗的的时时间间应应与与前前一一阶阶段段相相同同，等等待待前前、后后两两个个阶阶段段的的试试验验结结束束时时，才才算算完完成成了了治治疗疗性性试试验验的的全全过过程程。如如受受试试者者仅仅接接受受前前、后后两两个个阶阶段段的的一一种种治治疗疗，则则作作退退出处理，不宜统计分析它的结果。出处理，不宜统计分析它的结果。自身前自身前-后对照试验后对照试验2023/8/11常用临床科研设计方案58（三）适用范围自身582024/6/26常用临床科研设计方案592.由由于于同同病病例例前前、后后对对照照研研究究中中，每每个个病病例例必必须须要