新生儿缺氧缺血性脑病【儿科】课件

新生儿缺氧缺血性脑病Hypoxic Ischemic Encephalopathy，HIE 儿科 1医学资料概述各种围产期各种围产期(perinatal period)(perinatal period)因素引起的缺氧和脑血流减少，而导因素引起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和新生儿的脑损伤。致胎儿和新生儿的脑损伤。特征性的神经病理损害特征性的神经病理损害,并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可留有神经系统后遗症留有神经系统后遗症.2医学资料概述足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一活产婴 18002000万年窒息发生率 约35 其中1030%不同程度伤残(约30万)3医学资料病因：缺氧是发病的核心缺氧是发病的核心：1.1.产前产前(antepartum)(antepartum)宫内窘迫宫内窘迫-孕母疾病、胎盘脐带异常孕母疾病、胎盘脐带异常2.2.产时产时(intrapartum)(intrapartum)窒息窒息3.3.产后产后(postnatal)(postnatal)MAS MAS、RDSRDS、ApneaApnea、重度贫血等、重度贫血等4医学资料分娩前后不同时间缺氧比例Volpe报告不同时间缺氧的比例：报告不同时间缺氧的比例：生前生前20%分娩时分娩时35%分娩时和生前分娩时和生前35%生后生后10%5医学资料发病机理发病机理HIE确确切切的的机机理理尚尚未未完完全全明明了了，随随着着研研究究的的逐逐步步深深入入，现现已已认认识识到到HIE的的发发生生与发展是一个多因素介导与参与的过程。与发展是一个多因素介导与参与的过程。6医学资料发病机理（一）脑血流减少：（一）脑血流减少：1.1.缺氧后血流重新分布。缺氧后血流重新分布。2.2.缺氧酸中毒缺氧酸中毒脑血管自主调节功能障碍脑血管自主调节功能障碍压力被动血流压力被动血流血管破裂血管破裂出血和缺血性损伤出血和缺血性损伤7医学资料（二）脑细胞能量代谢障碍：缺氧时缺氧时,能量由糖的无氧代谢产生能量由糖的无氧代谢产生,造成脑组织内乳酸堆积造成脑组织内乳酸堆积.细胞线粒体形态及功能受损细胞线粒体形态及功能受损,ATP,ATP生成减少。生成减少。8医学资料（三）细胞内钙超载 钙内流膜功能受损膜功能受损钾镁外流、钠钙内流钾镁外流、钠钙内流细胞死亡细胞死亡Volpe.Neurologyofthenewborn.4ed.2001.331.9医学资料 HIE病理生理缺氧缺血缺氧缺血脑血管自动调节障碍脑血管自动调节障碍葡萄糖酵解葡萄糖酵解血管壁内皮细胞肿胀血管壁内皮细胞肿胀酸中毒、酸中毒、ATP不足不足管腔狭窄、血流减少管腔狭窄、血流减少膜功能受损膜功能受损区域性脑缺血区域性脑缺血钾镁外流、钠钙内流钾镁外流、钠钙内流脑梗塞、白质软化脑梗塞、白质软化颅压增高颅压增高脑水肿细胞肿胀代谢障脑水肿细胞肿胀代谢障碍碍神经元死亡神经元死亡神经元死亡神经元死亡10医学资料（四）氧自由基生成增加直直接接降降解解蛋蛋白白、激激素素，通通过过脂脂质质过过氧氧化化降降解解细细胞胞膜膜与与核核酸酸，降降解解透透明明质质酸酸，造造成成神神经经细细胞胞的的结结构构及及功功能能破破坏坏。此此外外还还可可以以引引起起脑脑组组织织的的微微循循环环障障碍碍，血血脑脑屏屏障障通通透透性性增增加加，形成血管源性脑水肿。形成血管源性脑水肿。11医学资料（五）兴奋性神经递质的作用：谷氨酸、天门冬氨酸释放增加谷氨酸、天门冬氨酸释放增加 再摄取机制受损再摄取机制受损 突触后神经元过度兴奋突触后神经元过度兴奋 细胞渗透性肿胀、变性、坏死细胞渗透性肿胀、变性、坏死（六）神经细胞凋亡（六）神经细胞凋亡12医学资料神经细胞凋亡（神经细胞凋亡（1 1）HIE时时脑脑损损害害存存在在两两种种形形式式，重重度度HIE发发生生细细胞胞坏坏死死，表表现现为为溶溶酶酶体体、线线粒粒体体、细胞膜破坏。细胞膜破坏。中中度度HIE发发生生细细胞胞凋凋亡亡，表表现现为为细细胞胞皱皱缩缩，与与周周围围细细胞胞失失去去接接触触，核核染染色色质质成成块，核膜破裂，形成凋亡小体。块，核膜破裂，形成凋亡小体。13医学资料神经细胞凋亡（神经细胞凋亡（2 2）细细胞胞凋凋亡亡的的机机制制尚尚未未明明了了，再再灌灌注注损损伤伤时时，兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸堆堆积积，细细胞胞内内钙钙超超载载，自自由由基基大大量量产产生生，细细胞胞因因子子TNF、IL-1及及NO的产生可能与细胞凋亡有关。的产生可能与细胞凋亡有关。14医学资料HIE-原发和继发神经元死亡缺氧性脑损伤缺氧性脑损伤ATP消耗消耗神经元死亡神经元死亡(坏死坏死)和能量衰竭和能量衰竭原发性神经元死亡原发性神经元死亡再灌注损伤再灌注损伤氧自由基、兴奋性神经递质氧自由基、兴奋性神经递质细胞病理性水肿细胞病理性水肿细胞凋亡细胞凋亡继发神经元死亡继发神经元死亡15医学资料一氧化氮的作用一氧化氮的作用NO是一重要的神经递质，对神经细胞是一重要的神经递质，对神经细胞既有保护性又有毒性。既有保护性又有毒性。HIE发生后数分钟内，发生后数分钟内，NO浓度开始增浓度开始增加，其水平随缺血的发展而降低，但在加，其水平随缺血的发展而降低，但在再灌注时又增加。一般认为再灌注时又增加。一般认为NO的合成的合成在缺血最初几分钟或几小时内对脑有保在缺血最初几分钟或几小时内对脑有保护作用，但几小时或数天后则有损害作护作用，但几小时或数天后则有损害作用用16医学资料病理1.脑水肿脑水肿(cerebraledema)早期主要病理改变早期主要病理改变脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受压，神经细胞肿胀，继之坏死。压，神经细胞肿胀，继之坏死。17医学资料病理 2.选择性神经元坏死选择性神经元坏死(selectiveneuronalnecrosis)皮质及皮质下白质皮质及皮质下白质坏死、坏死、软化、软化、多多囊、层状孔脑囊、层状孔脑基底节改变基底节改变大理石样纹状体、大理石样纹状体、过度过度髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫脑干损伤：脑干损伤：小脑损伤：小脑损伤：18医学资料病理3.颅内出血(intracranial hemorrhage)19医学资料病理4.脑室周围白质软化 (periventricular leukomalacia PVL)早产儿多见20医学资料病理5.脑梗死(cerebral infarction)21医学资料临床表现：缺氧程度不同，临床表现有很大区别缺氧程度不同，临床表现有很大区别意识障碍意识障碍肌张力异常肌张力异常原始反射异常原始反射异常颅压高、惊厥、脑干症状颅压高、惊厥、脑干症状22医学资料HIE病程症状大多出现在症状大多出现在3 3天之内，重度在天之内，重度在3737天内死亡，天内死亡，.临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及病程分为三型。临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及病程分为三型。23医学资料 新生儿HIE分型 项目项目 轻型轻型 中型中型 重型重型 意识状态意识状态 过度兴奋过度兴奋 嗜睡，迟钝嗜睡，迟钝 昏迷昏迷肌张力肌张力 正常正常 减低减低 松软或间歇性松软或间歇性 伸肌张力伸肌张力 拥抱反射拥抱反射 稍活跃稍活跃 减弱减弱 消失消失吸吮反射吸吮反射 正常正常 减弱减弱 消失消失惊厥惊厥 无无 通常伴有通常伴有 多见或持续多见或持续中枢性呼衰中枢性呼衰 无无 无或轻无或轻 常有常有瞳孔改变瞳孔改变 无无 无或缩小无或缩小 不对称或扩大不对称或扩大,光反应消失光反应消失 前囟张力前囟张力 正常正常 正常或稍饱满正常或稍饱满 饱满、紧张饱满、紧张 24医学资料 新生儿HIE病程及预后 轻型：轻型：兴奋症状在兴奋症状在2424小时内明显，小时内明显，3 3天内逐渐天内逐渐 消失，预后好。消失，预后好。中型：中型：症状大多症状大多1 1周末消失，周末消失，1010天仍不能消失天仍不能消失 者可能有后遗症。者可能有后遗症。重型：重型：病死率高，多在病死率高，多在1 1周内死亡，存活者周内死亡，存活者 症状可持续数周，后遗症可能性较大。症状可持续数周，后遗症可能性较大。25医学资料诊断及鉴别诊断：1.1.围产期缺氧病史围产期缺氧病史:宫内窘迫、窒息宫内窘迫、窒息2.2.神经系统症状，体征。神经系统症状，体征。26医学资料新修订的HIE临床诊断标准 2004.11全国新生儿学组（长沙）一一、临临床床表表现现是是诊诊断断HIE的的主主要要依依据据，需需同同时时具具备备以以下下4条条者可确诊，第者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。条暂时不能确定者可作为拟诊病例。1.有有明明确确的的可可导导致致胎胎儿儿宫宫内内窒窒息息的的异异常常产产科科病病史史，以以及及严严重重的的胎胎儿儿宫宫内内窘窘迫迫表表现现(胎胎心心100次次/min，持持续续5min以以上上；和和/或或羊水羊水III度污染度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史；或者在分娩过程中有明显窒息史；2.出出生生时时有有重重度度窒窒息息，指指Apgar评评分分1分分钟钟3分分，并并延延续续至至5min时仍时仍5分；和分；和/或者出生时脐动脉血气或者出生时脐动脉血气pH7.00；27医学资料3.出生后不久出现神经系统症状并持续至出生后不久出现神经系统症状并持续至24h以上以上,如意识改变如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变肌张力改变(增高或减弱增高或减弱)，原始反射异常，原始反射异常(吸吸吮、拥抱反射减弱或消失吮、拥抱反射减弱或消失)，病重时可有惊厥，病重时可有惊厥，脑干征状脑干征状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失应迟钝或消失)和前囟张力增高；和前囟张力增高；4.排排除除电电解解质质紊紊乱乱、颅颅内内出出血血和和产产伤伤等等原原因因引引起起的的抽抽搐搐，以以及及宫宫内内感感染染遗遗传传代代谢谢性性疾疾病病和和其其他先天性疾病所引起的脑损伤。他先天性疾病所引起的脑损伤。中华儿科杂志，中华儿科杂志，2005，43：584.中中国国当当代代儿儿科科杂杂志志,2005，7：7998.28医学资料HIE主要临床鉴别诊断一、巨细胞包涵体一、巨细胞包涵体(CMV)病病如如有有神神经经系系统统CMV感感染染应应发发生生在在孕孕早早期期，可可致致胎胎儿儿流流产产、死死胎胎，成成活活者者出出生生时时体体格格、脑脑发发育育迟迟缓缓，脑脑坏坏死死、钙钙化化。会会出出现现小小头头畸畸形形和和CT扫扫描描在在室室管管膜膜下下脑脑室室周周围围较较多多量的钙化灶等。量的钙化灶等。应应检检测测CMV感感染染的的活活动动性性指指标标如如尿尿脱脱落落细细胞胞检检查查巨巨细细胞胞包包涵涵体体；做做腰腰穿穿脑脑脊脊液液检检查查：脑脑脊脊液液CMV-IgM检检测测，脑脑脊脊液液蛋蛋白白定定量量增增高高和和单单核核细细胞胞计计数数；PCR法法测测CMV-DNA等等。血血清清CMV-IgM只只能能提提示示生生后后可可能能有有CMV感感染染，不是宫内神经系统不是宫内神经系统CMV感染的指标。感染的指标。29医学资料巨细胞包涵体(CMV)病CT特点：白质软化、特点：白质软化、脑室轻度扩大、室管膜脑室轻度扩大、室管膜下较多量高密度钙化点下较多量高密度钙化点30医学资料二、脑发育及脑血管发育异常 诊断：巨脑回、脑梗死一例无生前一例无生前及围产缺氧病史及围产缺氧病史的足月的足月新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。生前、围产期均无缺生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后氧病史，足月顺产生后无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，31医学资料巨脑回、脑梗死次日脑电图无异常，头颅次日脑电图无异常，头颅CT扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死，以顶叶为著，考虑左脑梗死，MRI显示右侧额颞叶巨脑回，显示右侧额颞叶巨脑回，MRA结果结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。育异常可能性最大。32医学资料三、低血糖性脑损害早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。学、脑电图和组织病理学上有其特点。33医学资料低血糖性脑损害脑脑损损伤伤取取决决于于低低血血糖糖的的严严重重程程度度和和持持续续时时间间。低低血血糖糖性性脑脑损损伤伤更更容容易易影影响响皮皮层层的的表表面面，枕枕后后皮皮层层区区域域较较前前额额的的皮皮层层更更易易受受累累，脑脑干干和和齿齿状状核核也也可可以以有影响，颞叶受影响最小。有影响，颞叶受影响最小。低低血血糖糖性性脑脑损损伤伤应应该该包包括括以以下下三三方方面面：有有典典型型低低血血糖糖的的临临床床表表现现，用用精精确确的的方方法法测测量量出出低低血血糖糖，血血糖糖正正常常后后临临床床表表现现消消失失，除除非非神神经经系统损害已经形成系统损害已经形成34医学资料实验室检查：血气分析：有否酸中毒血气分析：有否酸中毒 血生化：血糖、血钙血生化：血糖、血钙 BUN BUN、肌酐、肝功能、心肌酶、肌酐、肝功能、心肌酶 血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶 （CPKBBCPKBB）35医学资料影像学检查 头颅头颅B超、超、CT、MRI 不同时期影像学改变早期：脑水肿、颅内出血、脑梗死晚期：脑室旁白质软化 皮质及皮质下白质坏死 脑萎缩36医学资料从CT角度辨别病情严重程度CT特征为低密度 CT值18Hu 轻度:散在、局灶性低密度影分布于2个 脑叶 中度：低密度影超过2个脑叶 重度：广泛性弥散性低密度影，灰白质 界限消失 37医学资料 电生理检查：脑电图、脑干听觉诱发电位脑电图、脑干听觉诱发电位 脑血流检查脑血流检查38医学资料预后判断动态观察评估生后24h内:HIE是否发生72h左右:脑损伤严重程度1014天：神经系统后遗症可能性及严重性评估。28天：全面恢复情况，制定干预计划 39医学资料预后判断 导致不良预后的一些因素有：重度HIE；出现脑干症状：如瞳孔和呼吸的改变;频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后症状仍未消失者。治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。脑B超和脑CT有-级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1-2周后出现囊腔空洞者。40医学资料预防1.做好围产期保健。2.分娩过程中严密监护胎儿心率，发现宫内窘迫须及时处理。3.生后窒息的新生儿，给予及时有效的复苏。4.窒息复苏后的新生儿要密切观察神经症状和监护各项生命体征，一旦发现有异常神经症状要及早给予治疗。41医学资料治疗:1 1、.支持疗法支持疗法:（三支持）（三支持）供氧，维持血气和供氧，维持血气和pHpH在正常范围在正常范围,纠正酸中毒和电解质紊乱。纠正酸中毒和电解质紊乱。维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心率维持在正常范围。维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心率维持在正常范围。维持血糖在正常高值（维持血糖在正常高值（5.0mmol/L)5.0mmol/L)42医学资料2 2、对症、对症 （三对症）（三对症）（1 1）控制惊厥：）控制惊厥：苯巴比妥钠苯巴比妥钠,负荷量负荷量20mg/kg20mg/kg，维持量，维持量5mg/kg.d5mg/kg.d。安定：每次安定：每次0.10.10.3mg/kg0.3mg/kg。（2 2）治疗脑水肿）治疗脑水肿：速尿速尿甘露醇甘露醇 限制液体入量。补液限制液体入量。补液 60 6080ml80mlkg.dkg.d（3 3）控制及缓解脑干症状）控制及缓解脑干症状纳洛酮每次纳洛酮每次0.050.050.1mg/kg,0.1mg/kg,连用连用2 23 3天天43医学资料促进神经细胞代谢药物胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液 、1.61.6二磷酸果糖、二磷酸果糖、GMGM1 1。44医学资料近期研究较多的药物：近期研究较多的药物：东莨菪碱；东莨菪碱；M受受体体阻阻断断剂剂，解解除除支支气气管管平平滑滑肌肌痉痉挛挛，扩扩张张毛毛细细血血管管，改善微循环，对呼吸中枢有兴奋作用。改善微循环，对呼吸中枢有兴奋作用。硫酸镁硫酸镁作用机制可能包括：作用机制可能包括：1）阻断）阻断NMDA受体；受体；2）减少兴奋性氨基酸释放；）减少兴奋性氨基酸释放；3）稳定细胞代谢等）稳定细胞代谢等45医学资料纳洛酮；1 1）降降降降低低低低血血血血浆浆浆浆-内内内内啡啡啡啡呔呔呔呔的的的的水水水水平平平平，解解解解除除除除-内内内内啡啡啡啡呔呔呔呔对对对对脑脑脑脑、呼呼呼呼吸吸吸吸心心心心跳跳跳跳中中中中枢枢枢枢以以以以及及及及交交交交感感感感-肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善；肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善；肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善；肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善；2 2）心输出量增加）心输出量增加）心输出量增加）心输出量增加3 3）抑制自由基释放抑制自由基释放抑制自由基释放抑制自由基释放46医学资料高压氧治疗机理：机理：1）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理过程；过程；2）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边缘濒）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边缘濒死的缺氧细胞死的缺氧细胞存疑：存疑：但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由基的但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由基的形成，和脑血管收缩等形成，和脑血管收缩等47医学资料亚低温治疗亚低温治疗可能保护机制：可能保护机制：可能保护机制：可能保护机制：1 1）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能量代谢，减少乳酸堆积；量代谢，减少乳酸堆积；量代谢，减少乳酸堆积；量代谢，减少乳酸堆积；2 2）保护血脑屏障等；）保护血脑屏障等；）保护血脑屏障等；）保护血脑屏障等；3 3）抑制内源性毒性产物生成等。）抑制内源性毒性产物生成等。）抑制内源性毒性产物生成等。）抑制内源性毒性产物生成等。4 4）减少脑组织结构蛋白的破坏）减少脑组织结构蛋白的破坏）减少脑组织结构蛋白的破坏）减少脑组织结构蛋白的破坏48医学资料HIEHIE的治疗采取综合疗法的治疗采取综合疗法n n从出生到从出生到从出生到从出生到2 2岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，是脑发育的关键时期。是脑发育的关键时期。是脑发育的关键时期。是脑发育的关键时期。n n 如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥其最大的潜能。其最大的潜能。其最大的潜能。其最大的潜能。49医学资料恢复期治疗随访随访继续治疗继续治疗早期干预早期干预康复训练康复训练50医学资料51医学资料