慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识课件

慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎的特殊患者慢性乙型肝炎的特殊患者pHBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者。p处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者。p合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者。pALT2ULN的患者（包括ALT正常且30岁以上与高HBVDNA载量且ALT在12ULN的患者；p核苷（酸）类似物耐药患者以及CHB合并糖尿病的患者（已有相关共识）慢性乙型肝炎的特殊患者慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭第一部分：第一部分：HBV相关相关失代偿肝硬化失代偿肝硬化、肝衰、肝衰竭、肝移植以及竭、肝移植以及肝细胞癌肝细胞癌患者的治疗患者的治疗第一部分：第一部分：HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌HBV相关失代偿肝硬化患者相关失代偿肝硬化患者p定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化，以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症的肝硬化患者。p抗病毒指征：一般建议HBVDNA可检出就应进行抗病毒治疗，部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要HBsAg阳性即可酌情考虑抗病毒治疗。p治疗疗程：较长，终生治疗。p药物：核苷（酸）类似物：首选ETV和TDF（或LAM/LdT+ADV联合）治疗。HBV相关失代偿肝硬化患者相关失代偿肝硬化患者 定义：定义：Child-Pugh分级分级B不推荐不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者用于失代偿肝硬化患者Lok ASF.Hepatology.2009.不推荐不推荐IFN用于失代偿肝硬化患者用于失代偿肝硬化患者Lok ASF.HepatETVETV对照对照对照对照TDFTDF治疗失代偿患者的双盲对照研究证实治疗失代偿患者的双盲对照研究证实治疗失代偿患者的双盲对照研究证实治疗失代偿患者的双盲对照研究证实ETVETV与与与与TDFTDF均可改善失代偿患者病毒学与肝功能指标均可改善失代偿患者病毒学与肝功能指标均可改善失代偿患者病毒学与肝功能指标均可改善失代偿患者病毒学与肝功能指标Liaw YF,Hepatology,2011ETV对照对照TDF治疗失代偿患者的双盲对照研究证实治疗失代偿患者的双盲对照研究证实ETV与与TDETVETV用于肝硬化患者可降低患者用于肝硬化患者可降低患者用于肝硬化患者可降低患者用于肝硬化患者可降低患者HCCHCC发生率发生率发生率发生率Wong GH,Hepatology,2013ETV用于肝硬化患者可降低患者用于肝硬化患者可降低患者HCC发生率发生率Wong GH,ETVETV用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率Wong GH,Hepatology,2013ETV用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率用于肝硬化患者可降低肝脏疾病相关病死率Wong GH,ETV对照对照LAM+ADV治疗失代偿期肝硬化患者治疗失代偿期肝硬化患者的荟萃分析的荟萃分析p 共纳入7项随机对照研究，其中ETV治疗组206例，LAM+ADV组205例；p治疗48周时间；p两组患者HBVDNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率与血清学转换率相当；pETV组患者Child-Pugh评分改善优于LAM+ADV组(P.00001),；pETV组患者肾功能损伤几率低于LAM+ADV组(P=.04)；ETV对照对照LAM+ADV治疗失代偿期肝硬化患者治疗失代偿期肝硬化患者的荟萃分析的荟萃分析 HBV相关失代偿肝硬化患者的抗病毒相关失代偿肝硬化患者的抗病毒推荐意见推荐意见p失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV（B1）或TDF（B1）单药治疗；p也可考虑选择初始联合LAMADV的方案，但须密切监测患者肾功能等情况（B1）；p不建议首选LAM（B2）、LdT（B2）与ADV（B2）等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗。p不建议失代偿期肝硬化患者应用IFN进行抗病毒治疗（B1）。HBV相关失代偿肝硬化患者的抗病毒推荐意见相关失代偿肝硬化患者的抗病毒推荐意见 失代偿期肝硬化患失代偿期肝硬化患 原发性肝癌患者抗病毒治疗推荐意见原发性肝癌患者抗病毒治疗推荐意见p HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗。p建议优先选择ETV或TDF抗病毒治疗（B1）p也可酌情选择LAM、LdT、ADV以及IFN-抗病毒治疗（B2）。原发性肝癌患者抗病毒治疗推荐意见原发性肝癌患者抗病毒治疗推荐意见 HBV相关相关HCC患者应在患者应在NUCs治疗可降低治疗可降低HCC手术切除后的肿瘤复发率手术切除后的肿瘤复发率与病死率与病死率p台湾研究纳入4051例HCC手术切除术后未应用NA抗病毒患者与518例应用NUCs抗病毒治疗患者，比较两组患者随访6年的病死率与肿瘤复发率。06080 10045.6%NAs治治疗组疗组6年年HCC复发率复发率%病毒病毒清除清除0204054.6%未治未治疗组疗组P0.0106080 10029.0%NAs治治疗组疗组6年病死率比较年病死率比较病毒病毒清除清除0204042.4%未治未治疗组疗组P0.01Wu C,JAMA,2012NUCs治疗可降低治疗可降低HCC手术切除后的肿瘤复发率手术切除后的肿瘤复发率与病死率台湾与病死率台湾原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2 2年病年病年病年病死率死率死率死率620例患者Meta分析：病毒性肝炎肝细胞癌患者采用治愈性治疗 死亡率死亡率参考文献参考文献干扰素干扰素安慰剂安慰剂危险比危险比体重（体重（%）Kubo et al.158/158/150.80（0.44，1.45）7.5Lin et al.174/205/100.40（0.14，1.17）5.0Shiratori et al.1619/4913/250.75（0.45，1.25）12.9Mazzaferro et al.2917/7623/740.72（0.42，1.23）17.5Sun et al.2238/11860/1180.63（0.46，0.87）45.0Lo et al.248/4016/400.50（0.24，1.03）12.0Overall94/318127/280.65（0.24，0.80）2 2=0%=0%Breitenstein S,et al.Br J Surg.2009 P 0.0012年病死率比较年病死率比较120.50.25危险比危险比偏好干扰素偏好干扰素偏好对照组偏好对照组原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低患者2年病死率年病死率620例患者例患者原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率Breitenstein S,et al.Br J Surg.2009 620例患者Meta分析：病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治疗P=0.013肿瘤复发率比较肿瘤复发率比较 复发率复发率参考文献参考文献干扰素干扰素安慰剂安慰剂危险比危险比体重（体重（%）Lkeda et al.151/107/100.14（0.02，0.96）3.4Kubo al.179/1513/150.69（0.44，1.09）6.4Lin et al.178/209/100.44（0.25，0.79）5.9Shiratori et al.1640/4923/250.89（0.74，1.06）15.0Mazzaferro et al.2944/7647/740.91（0.70，1.18）23.5Sun et al.2267/11871/1180.94（0.76，1.17）35.0Lo et al.2421/4022/400.95（0.64，1.43）10.8Overall190/328192/2920.86（0.76，0.97）2 2=44%=44%120.50.25危险比危险比偏好干扰素偏好干扰素偏好对照组偏好对照组原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率原发性肝癌患者应用干扰素治疗后降低肿瘤复发率Breitens1.NUCs治疗后，治疗后，HBV DNA检测不到了，检测不到了，为什么为什么HBsAg还持续阳性？还持续阳性？2.NUCs治疗后，治疗后，HBV DNA检测不到了，检测不到了，为什么患者还会发展成为什么患者还会发展成HCC？临床的问题临床的问题1.NUCs治疗后，治疗后，HBV DNA检测不到了，为什么检测不到了，为什么HBsHBV cccDNA3.5 kb mRNA2.4 kb mRNA2.1 kb mRNA0.7 kb mRNA3.5 kb 前基因组前基因组RNANUCsHBV生活周期及NUC作用环节HBV cccDNA3.5 kb mRNANUCsHBV生活生活图图 HBVHBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期图图 HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期17LAMLAM治疗显著减少治疗显著减少HCCHCC发生发生 Liaw YF,et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med 2004;351:1521-31.安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定Months NO.at Risk安慰剂安慰剂 215 209 198 184 173 153 43拉米夫定拉米夫定 436 429 417 400 385 347 122Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma (%of Patients)10%5%LAM治疗显著减少治疗显著减少HCC发生发生 Liaw 第二部分：处于特殊年龄或生理阶段患者：第二部分：处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与老年患者、儿童患者与妊娠妊娠患者的治疗患者的治疗第二部分：处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊第二部分：处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊妊娠患者的抗病毒治疗妊娠患者的抗病毒治疗 pCHB育龄期妇女的生育规划：应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：在孕前6个月完成抗病毒治疗。Tran TT,et al.Cleve Clin J Med,2009 妊娠患者的抗病毒治疗妊娠患者的抗病毒治疗 CHB育龄期妇女的生育规划：育龄期妇女的生育规划：Tran 妊娠患者的抗病毒治疗妊娠患者的抗病毒治疗 p意外妊娠患者的抗病毒治疗：IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。LAM/LdT/FTC/TDF:患者充分沟通下，继续应用。ADV、ETV：换用LAM/LdT/FTC/TDF。妊娠患者的抗病毒治疗妊娠患者的抗病毒治疗 LAM/TDF/FTC妊娠安全性数据妊娠安全性数据 抗反转录病毒数据库更新至2014年7月数据提示，LAM、TDF与FTC已有足够样本量来确立其即使在妊娠前三个月应用也没有额外增加新生儿出生缺陷几率。LAM/TDF/FTC妊娠安全性数据妊娠安全性数据 抗反转录病毒数抗反转录病毒数妊娠期间肝炎发作的处理妊娠期间肝炎发作的处理妊娠前肝功能正常，妊娠期间肝炎发作的抗病毒治疗：1.对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再重新考虑抗病毒治疗的方案。2.对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并知情同意后，可考虑应用TDF、LdT或LAM、FTC进行抗病毒治疗，待分娩后再重新考虑抗病毒治疗的方案。妊娠期间肝炎发作的处理妊娠前肝功能正常，妊娠期间肝炎发作的抗妊娠期间肝炎发作的处理妊娠前肝功能正常，妊娠期间肝炎发作的抗妊娠患者妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断目前的数据，提示HBV宫内传播的比率在5%以内。1.妊娠患者血清HBVDNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性。3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率：主要证据来源于LAM、LdT与TDF。妊娠患者妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断LAM/LdT用于用于HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断 2014年北京佑安医院张华等报道一项大型LAM与LdT用于母婴传播阻断的前瞻性临床研究。基线高HBVDNA载量患者于妊娠28周至分娩后4周选择应用LAM或LdT母婴阻断。Zhang H,et al.Hepatology.2014LAM/LdT用于用于HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断 2014年年LAM/LdT用于用于HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断 Zhang H,et al.Hepatology.2014结果表明LAM与LdT可显著降低HBV母婴传播几率LAM/LdT用于用于HBV感染的垂直传播阻断感染的垂直传播阻断 ZhangNuc用于用于HBV感染垂直传播阻断何时停药？感染垂直传播阻断何时停药？pZhang等报道303例妊娠期间应用LdT/LAM进行母婴阻断患者，妊娠结束后4周停用LAM/LdT，随访至分娩8周5.28%患者出现ALT升高1.382.57ULN，但随访至分娩后16周，所有患者ALT均复常。p因此，与会专家建议应用NAs进行母婴阻断患者可视患者HBV DNA及ALT情况于分娩后4周4个月停止NAs治疗，停药后需密切监测患者ALT及HBV DNA情况。Nuc用于用于HBV感染垂直传播阻断何时停药？感染垂直传播阻断何时停药？Zhang等报道等报道3男性抗病毒治疗患者的生育问题男性抗病毒治疗患者的生育问题男性抗病毒治疗患者的生育问题男性抗病毒治疗患者的生育问题 p应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑妊娠。p应用包括ETV在内的NAs抗病毒治疗的男性患者，现有证据均未提示NAs治疗对胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。男性抗病毒治疗患者的生育问题男性抗病毒治疗患者的生育问题 应用应用IFN抗病毒治疗的男性患者抗病毒治疗的男性患者第三部分：第三部分：第三部分：第三部分：合并感染合并感染患者、患者、合并其他疾病患者：合并其他疾病患者：肾脏病、甲状腺疾病、肾脏病、甲状腺疾病、免疫抑制剂使用免疫抑制剂使用第三部分：合并感染患者、合并其他疾病患者：肾脏病、甲状腺疾病第三部分：合并感染患者、合并其他疾病患者：肾脏病、甲状腺疾病合并合并HCV感染患者的抗病毒治疗感染患者的抗病毒治疗要注意避免要注意避免IFNIFN/PEG-IFN/PEG-IFN与与LdTLdT的的长期长期联合应用联合应用合并合并HCV感染患者的抗病毒治疗要注意避免感染患者的抗病毒治疗要注意避免IFN/PEG-I 根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别 HARRT HARRT HARRT HARRT治疗患者，和非治疗患者，和非治疗患者，和非治疗患者，和非HARRTHARRT治疗患者的差别治疗患者的差别治疗患者的差别治疗患者的差别 注意两个差别注意两个差别 根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别注意两个差别根据交叉抗病毒效果的特点，药物选择的差别注意两个差别合并合并HIV感染患者的抗病毒治疗感染患者的抗病毒治疗pCHB患者应在抗HBV治疗前应筛查HIV感染。p绝大多数HBV/HIV合并感染的患者抗HBV治疗可包含在HAART中同时进行，如含有TDFFTC/LAM的治疗方案。p特殊患者暂时不宜行HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择ADV与聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）；p由于LAM、TDF、ETV、FTC单药治疗有诱导HIV耐药的风险，此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV、FTC治疗。合并合并HIV感染患者的抗病毒治疗感染患者的抗病毒治疗ETV治疗合并治疗合并HIV感染患者后可抑制感染患者后可抑制HIV病毒病毒Mcmahon MA.NEJM.2007ETV治疗合并治疗合并HIV感染患者后可抑制感染患者后可抑制HIV病毒病毒Mcmahon接受免疫抑制剂或化疗患者接受免疫抑制剂或化疗患者 p20%50%HBsAg阳性患者可发生HBV DNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和血胆红素水平升高等。p对于HBsAg阳性者：在应用免疫抑制剂或化疗治疗前1（24)周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。pHBV DNA5 log10拷贝/ml：化疗结束后6个月停药。HBV DNA5 log10拷贝/ml：继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准。抗病毒停药要结合患者免疫抑制持续时间。pHBsAg阴性，抗-HBc阳性患者密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量等(若用B细胞单克隆抗体可预防治疗）。接受免疫抑制剂或化疗患者接受免疫抑制剂或化疗患者 20%50%HBsAg阳性患者可阳性患者可接受免疫抑制剂或化疗患者接受免疫抑制剂或化疗患者Cholongitas E,et al.WJG.2015接受免疫抑制剂或化疗患者接受免疫抑制剂或化疗患者Cholongitas E,et 思考：进入 免疫清除期（发病后）的患者 病情稳定后 可以再次回到 免疫耐受期 吗？思考：思考：Thank You！谢谢谢谢Thank You！谢谢谢谢