慢乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识课件

背景近4年来，符合循证医学原则的研究不断增加，对特殊患者抗病毒治疗的认识亦有提高；因此，编辑部再次组织专家进行分析整理，形成慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2014年更新背景近4年来，符合循证医学原则的研究不断增加，对特殊患者抗病1本共识特殊人群包括：相关失代偿期肝硬化患者相关失代偿期肝硬化患者相关肝衰竭患者相关肝衰竭患者相关肝移植患者相关肝移植患者肝细胞癌患者肝细胞癌患者儿童患者儿童患者合并感染者合并感染者接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者老年慢乙肝患者老年慢乙肝患者妊娠患者妊娠患者合并肾脏疾病患者合并肾脏疾病患者2倍正常值上限的患者倍正常值上限的患者本共识特殊人群包括：相关失代偿期肝硬化患者相关肝衰竭患者相关2偱证医学证据与推荐等级等级说明等级说明等级说明等级说明高质量（A）未来研究几乎不可能改变我们当前对于疗效等的评价中等质量(B)未来研究有可能对于我们对于疗效等的评定产生影响并可能改变当前的评价低或极低质量(C)未来研究很有可能改变我们对于疗效等的评定，不是对于疗效等的确切估计推荐等级推荐等级等级说明等级说明强烈推荐（1）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况以及治疗成本而最终得出的推荐意见慎重推荐（2）证据价值存在差异性，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本等，从而更倾向于较低等级的推荐。偱证医学证据与推荐等级等级说明等级说明高质量（A）未来研究几31相关失代偿期肝硬化患者相关失代偿期肝硬化患者是指分级为B级或C级的相关肝硬化患者。失代偿期肝硬化患者只要 载量高于检测值下限就应进行抗病毒治疗。疗程往往较长，大部分患者需终生治疗(A1)。1相关失代偿期肝硬化患者41相关失代偿期肝硬化患者临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。处于治疗安全性考虑，一般不建议此类患者采用进行抗病毒治疗。1相关失代偿期肝硬化患者临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素治疗51相关失代偿期肝硬化患者 推荐意见1：失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的（B1）或（C1）单药治疗。在条件不具备时，也可选择(B2)、（C2）、（C2）等药物，但长期应用可出现耐药进而加重病情甚至危及患者生命。失代偿期肝硬化患者应用初始联合是否优于单药尚需进一步研究。1相关失代偿期肝硬化患者 推荐意见1：61相关失代偿期肝硬化患者 推荐意见2：在失代偿期肝硬化患者开始抗治疗前，应与患者重复沟通，取得 患者知情同意，并在治疗过程中监测 载量、耐药、肾功能以及乳酸酸中毒等情况。1相关失代偿期肝硬化患者 推荐意见2：72相关肝衰竭患者 在中国，感染是引起肝衰竭的主要病因之一。相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭，可安全应用于相关肝衰竭的治疗，并可改善患者的预后。2相关肝衰竭患者 82相关肝衰竭患者 推荐意见3：相关肝衰竭者应优先考虑应用与等抑制病毒作用迅速的（C1），治疗过程中发生病毒变异导致慢加急性肝衰竭者应尽早联合与先前药物无交叉耐药的进行治疗（C1）。2相关肝衰竭患者 推荐意见3：93相关肝移植患者出现相关终末期肝病或肝癌等待肝移植患者应使用抑制作用强且耐药发生率低的治疗，或采用联合治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染（B1）.（或）联合乙肝免疫球蛋白（）可安全有效预防移植肝的再感染。这一方案可将移植肝再感染率降至10%以下。3相关肝移植患者出现相关终末期肝病或肝癌等待肝移植患者应使用103相关肝移植患者 推荐意见4：相关终末期肝病或肝癌等待肝移植患者应使用抑制作用强且耐药发生率低的治疗；、或联合可安全有效预防移植肝的再感染（B1）。3相关肝移植患者 推荐意见4：114.肝细胞癌患者中国患者发病多与感染相关并且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。4.肝细胞癌患者124.肝细胞癌患者合并感染的患者，外科手术切除或者射频消融治疗可导致复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。相关性患者应用可降低患者病死率。4.肝细胞癌患者合并感染的患者，外科手术切除或者射频消融治疗134.肝细胞癌患者并非应用的禁忌症，如患者病情需要且其他条件允许，亦可应用抗病毒治疗。推荐意见5：相关患者应在恰当选择治疗措施的基础上积极进行抗治疗，并且建议优先选择强效低耐药的或（B1）4.肝细胞癌患者145.老年慢乙肝患者参考世界卫生组织标准，老年患者是指年龄60岁的患者。年龄不应作为抗病毒治疗的禁忌症，但应注意：1.老年患者的治疗应综合评估患者治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用治疗患者，应综合评估患者预期的生存情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及治疗后可能出现的肝功能改善的情况（C1）2.在治疗过程中以及结束后应密切监测患者治疗应答情况、治疗不良反应，还应注意监测患者血糖、肾脏功能、的发生（C1）5.老年慢乙肝患者155.老年慢乙肝患者 推荐意见6：应综合评估老年患者治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况，优先推荐或等强效低耐药的（C1）5.老年慢乙肝患者166.儿童患者儿童慢性感染者多处于感染的免疫耐受期，但须定期随访观察。目前批准用于儿童智力 的药物包括（217岁）、（217岁）与（1217岁）.临床试验表明治疗儿童患者的疗效与成人相当。的治疗儿童患者的剂量为3（），最大剂量为100治疗年龄为1217岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同初治儿童患者按体重给药（0.015，最大剂量0.5）的药代动力学（）与接受0.5剂量的成人患者相似用于儿童感染者具有良好的肾脏安全性，尚未发现对儿童生长发育和骨骼健康产生影响，因此可在患者及家属充分知情的基础上使用治疗儿童患者6.儿童患者儿童慢性感染者多处于感染的免疫耐受期，但须定期随176.儿童患者 推荐意见7：儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者，但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择的药物较少，因此应严格治疗适应症，对于211岁的儿童，在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下，可应用、或进行抗病毒治疗（C1）。当12岁以上患者应用发生耐药变异时，可考虑联合进行治疗（C1）。6.儿童患者187.妊娠患者母婴传播是我国感染的主要传播途径，妊娠患者抗病毒治疗尤为重要，由于妊娠的特殊性，其抗病毒治疗应注意以下问题：1.应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗处于孕期的患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题，因此，有生育要求的患者尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗，以期在孕前6个月完成抗病毒治疗（C2）。7.妊娠患者母婴传播是我国感染的主要传播途径，妊娠患者抗病毒197.妊娠患者2.意外妊娠患者的抗病毒治疗存在妊娠毒性，采用抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。采用，和抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，可在与患者充分沟通的情况下，继续原方案抗病毒治疗。采用与抗病毒治疗的患者，可考虑换用、或继续抗病毒治疗。7.妊娠患者2.意外妊娠患者的抗病毒治疗207.妊娠患者3.妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗轻度升高的妊娠患者可密切观察或给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较重的妊娠期患者，在于患者充分协商并签署知情同意后，可考虑抗病毒治疗，可应用、或等妊娠安全性较高的药物进行抗病毒治疗（C1）。7.妊娠患者3.妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗217.妊娠患者4感染的母婴传播阻断在母婴传播阻断失败患儿中，约90%患儿的母亲为阳性。妊娠患者血清 载量是母婴传播的关键因素之一，有效的抗病毒治疗可显著降低母婴传播的发生率。可于孕期2834周开始对高病毒载量（6拷贝）的孕妇采用、或进行母婴传播阻断。妊娠结束后如患者仍处于免疫耐受期，可于分娩6个月时停止治疗。7.妊娠患者4感染的母婴传播阻断227.妊娠患者5.男性抗病毒治疗患者的生育问题应用抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑妊娠。应用抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。7.妊娠患者5.男性抗病毒治疗患者的生育问题237.妊娠患者 推荐意见8：对于育龄期妇女应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗；采用抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。采用，和抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，可在与患者充分沟通的情况下，继续原方案抗病毒治疗。采用与抗病毒治疗的患者，可考虑换用、或继续抗病毒治疗（B1）。7.妊娠患者 推荐意见8：247.妊娠患者 推荐意见9：可于孕期2834周开始对高病毒载量（6拷贝）的孕妇采用、或进行母婴传播阻断（B1）。妊娠结束后如患者仍处于免疫耐受期，可于分娩6个月时停止治疗（B1）。7.妊娠患者 推荐意见9：257.妊娠患者 推荐意见10：目前尚无证据表明治疗对精子以及胎儿的不良影响，对于正在应用抗病毒治疗的男性患者，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2）。7.妊娠患者 推荐意见10：268.合并感染者1.合并感染者约1020患者可合并感染。与共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿和的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用，多表现为感染对感染的抑制作用。此类共同感染患者的治疗，要综合 载量、载量以及情况，采取不同的治疗方案。共同感染患者如果仅进行抗治疗，在有效抑制后，可解除对感染的抑制作用，表现为感染的活化或加重，在治疗中应监测此类患者 载量以及病毒学标志物水平。推荐方案推荐方案低于检测下限可检出参照抗治疗标准方案可检出可检出2*根据患者病情，采用8.合并感染者1.合并感染者 推荐方案低于检测下限可检出参278.合并感染者2.合并感染者约613感染者可合并感染。共感染可增加 载量，降低自发性血清学转换率，加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。共感染者抗治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法（）治疗情况。如患者需同时抗与治疗，则可在其治疗中兼顾抗药物，可选择联合的方案或联合恩曲他滨（）方案；如患者治疗方案中仅包含这一种抗药物，应注意监测患者耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需治疗，则其抗可选择与聚乙二醇化干扰素；由于、单药治疗有诱导耐药的风险，此类患者不建议采用、治疗。8.合并感染者2.合并感染者288.合并感染者 推荐意见11：合并感染者应先确定哪种病毒占优势，再决定如何治疗。如患者 10*4拷贝，而 检测不到，则应先治疗感染（B1）。对 水平高且可检测到 者，应先用标准剂量联合利巴韦林治疗3个月，如 无应答或升高，则加用治疗（B1）。8.合并感染者 推荐意见11：298.合并感染者推荐意见12：合并感染者如未进行治疗或近期不需要进行治疗（4500），应选用无抗活性的药物进行抗，例如或（B1）。正在接受治疗的患者，则可在其治疗中兼顾抗药物，可选择联合的方案或联（）方案（C1）。8.合并感染者 推荐意见12：309.合并肾脏疾病患者合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：相关肾脏损害，主要为相关肾小球肾炎（）抗病毒治疗问题合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题9.合并肾脏疾病患者合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种319.合并肾脏疾病患者 推荐意见13：患者如检出，用考虑应用抗病毒治疗（C1）；但对于药物选择、疗程及停药指征目前尚无统一意见。合并肾功能不全者的抗治疗，用根据患者肌酐清除率及透析情况调整给药间隔和（或）剂量。9.合并肾脏疾病患者 推荐意见13：3210.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒药物治疗，如糖皮质激素、抗20、抗抗体等药物治疗期或治疗后，约2050%可发生不同程度的 载量升高。部分患者可发生转氨酶升高或黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。现有研究结果表明预防性治疗可减少再激活。10.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者阳性患者应用免疫抑制3310.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者无论携带者 载量如何，在应用免疫抑制剂或细胞毒药物治疗前24周均应用预防治疗。如患者基线 5拷贝，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者 5拷贝，则应继续治疗直至达到一般抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。预防用药应选择抑制 作用迅速的药物，如或。10.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者无论携带者 载量如何3410.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者推荐意见14：阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒药物治疗时，即使低于检测下限且正常，也应在治疗前24周均应用预防性治疗，预防用药选择抑制作用迅速的药物，如或（B1）。10.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者 推荐意见14：3510.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者推荐意见15：对于阴性、抗阳性患者，如需应用免疫抑制剂或细胞毒药物（如抗20、抗或大剂量糖皮质激素），建议给予预防治疗；否则可密切监测患者和，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（C1）。推荐意见16：在化疗或免疫抑制剂治疗停止后，应根据病情决定患者停药时间（B1）。10.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗患者 推荐意见15：36112倍正常值上限的患者1正常且年龄30岁的患者患者水平作为间接反映肝脏损伤的指标，不一定能反映真实的肝组织炎症、坏死和纤维化程度。对于正常、年龄30岁患者，尤其是 载量较高者（5拷贝），应积极建议其进行肝组织活检（B1）；如果有中度以上的炎症、坏死和（或）纤维化（G22）就需进行抗病毒治疗（A1）；如果肝脏炎症、坏死及纤维化程度均很轻微（30岁的患者37112倍正常值上限的患者2.高 载量且（12）*患者多项研究表明高 载量且（12）*患者无论采用或治疗，疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评估非常重要。治疗前评估包括：肝脏病理学检查和可引起轻微升高的其他常见病因的系统排查，如是否存在合并感染、是否存在其他非感染性脂肪性肝病（包括酒精性、自身免疫性代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝）等其他可致轻度升高的情况（A1）。112倍正常值上限的患者2.高 载量且（12）*患者3811.ALT2倍正常值上限的患者通过肝脏病理学检查可区分处于免疫耐受期的HBV感染者和症状轻微的CHB患者。“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制、转氨酶正常或低水平；其肝脏病理学检查多无肝脏炎症坏死及肝纤维化。在此阶段HBeAg自发阴转率极低，应用IFN-a治理难以达到HBeAg转换，且应用NAs治疗易出现耐药变异；故主张暂不治疗，定期随访（B1）。11.ALT2倍正常值上限的患者通过肝脏病理学检查可区分处39