恶性肿瘤的分子靶向治疗演示课件

肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted therapy肿瘤的分子靶向治疗Molecular targeted th1n n肿瘤治疗发展趋势n n分子靶向治疗的概念及分类n n应用分子靶向药物应注意的问题n n常见靶向药物介绍n n问题与展望肿瘤治疗发展趋势2一、肿瘤治疗发展趋势n n多学科综合治疗多学科综合治疗n n生物治疗成为必要的手段之一生物治疗成为必要的手段之一n n靶向治疗成为生物治疗的新热点靶向治疗成为生物治疗的新热点一、肿瘤治疗发展趋势多学科综合治疗3肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改改变遗传学表型的改改变分分 子子肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞4遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗遗传表型的改变恶性增殖无控生长微环境改变侵袭与转移分子靶向治5二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb A“smart”bomb&A“cluster”bomb A“cluster”bombDr.Nevin Murray二、分子靶向治疗（21世纪肿瘤治疗的策略）“寻找与破坏”“6分子靶向治疗概念（Molecular Targeted Therapy）n n定义定义:肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分其完全消退的一种全新的生物治疗模式。可分为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。为：器官靶向、细胞靶向、分子靶向。分子靶向治疗概念（Molecular Targeted T7分子靶向治疗（Molecular Targeted Therapy）n n是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。导和其他生物学途径的治疗手段。n n其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。n n广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从从DNADNA到蛋白到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子酶水平的任何亚细胞分子。分子靶向治疗（Molecular Targeted The8肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路导通路导通路导通路2.2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫5.5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信9KK 酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略 细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂 血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).KK 酪氨酸激酶受体抑制剂 信号传导抑制剂新治疗策略 细胞10免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图免疫效应细胞偶联核素偶联毒素或影响信号通路：单抗类药物抑瘤示11人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（人类表皮生长因子受体（human epidermal human epidermal human epidermal human epidermal growth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptorgrowth factor receptor，HER/erbBHER/erbBHER/erbBHER/erbB）HERHER活化活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时胞恶变时HERHER或其配体过表达，从而通过自分泌或其配体过表达，从而通过自分泌（AutocrineAutocrine）或旁分泌（）或旁分泌（ParacrineParacrine）方式刺激）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如和促血管生成因子（如VEGFVEGF）的表达，从而加速）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，癌细胞转移。一般来说，HERHER过表达的肿瘤患者通过表达的肿瘤患者通常预后较差。常预后较差。人类表皮生长因子受体家族 人类表皮生长因子受体（human12n nHERHER家族共有家族共有4 4个成员，包括个成员，包括HER1HER1（EGFR/erbB1EGFR/erbB1），），HER2HER2（neu/erbB2neu/erbB2）,HER3,HER3（erbB3erbB3）和）和HERHER（erbB4erbB4）,具有高度同源性及相似的结构具有高度同源性及相似的结构:能与特异性的配体结合能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异活性上有所差异,HER1/EGFR,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factorepidermal growth factor，EGFEGF）、转化生长因子）、转化生长因子-（transforming growth factor-,TGF-transforming growth factor-,TGF-）、二）、二性调节素（性调节素（AmphiregulinAmphiregulin）、）、-细胞素细胞素（BetacelluinBetacelluin）、表皮调节素（）、表皮调节素（EpiregulinEpiregulin）、结合）、结合肝素的肝素的EGFEGF样生长因子（样生长因子（Heparin-binding EGF-like Heparin-binding EGF-like growth factorgrowth factor）等）等;HER3/erbB3;HER3/erbB3，HER4/erbB4HER4/erbB4的配体的配体包括神经调节素（包括神经调节素（NeuregulinNeuregulin）、）、HeregulinHeregulin、BetacelluinBetacelluin等；等；HER2/neuHER2/neu则尚没有已知的配体。则尚没有已知的配体。HERHER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在源二聚体，在ATPATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成此形成HERHER受体生物学功能的多样化。受体生物学功能的多样化。HER家族共有4个成员，包括HER1（EGFR/erbB1）13 ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandes et al,1999.Moghal et al,1999.Extracellular Ligand-binding DomainTyrosine Kinase DomainNo specific ligands knownHer-2 like ligands ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-14靶向治疗的主要方式1.1.内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗2.2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.4.基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗5.5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗15理想的靶向治疗候选药n n能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到原发灶及转移灶；原发灶及转移灶；n n不影响正常组织及正常细胞；不影响正常组织及正常细胞；n n既进入肿瘤组织内部；既进入肿瘤组织内部；n n无免疫障碍；无免疫障碍；理想的靶向治疗候选药能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻求找到16分子靶向药物的特点n n具有非细胞毒性和靶向性；具有非细胞毒性和靶向性；n n具有调节作用和细胞稳定性作用；具有调节作用和细胞稳定性作用；n n临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLTDLT）和最大耐受剂量（）和最大耐受剂量（MTDMTD）；）；n n毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxiccytotoxic）药物有很大的区别；）药物有很大的区别；n n与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。等等。分子靶向药物的特点具有非细胞毒性和靶向性；17分子靶向治疗的靶点n n细胞受体细胞受体n n信号转导信号转导n n细胞周期细胞周期n n血管生成血管生成分子靶向治疗的靶点细胞受体18肿瘤内科治疗的靶点n n传统靶点传统靶点n nDNADNA本身本身 烷化剂烷化剂n nDNADNA合成的前体合成的前体抗代谢抗代谢物物n n细胞分类细胞分类 多数植物油多数植物油 微管蛋白微管蛋白紫杉类紫杉类n n内分泌内分泌激素类激素类n nERERPRPR受体受体三苯氧胺、三苯氧胺、依昔美坦依昔美坦n n芳香化酶芳香化酶来曲唑、瑞来曲唑、瑞宁得宁得n n新靶点新靶点n n酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼范得他尼n n新生血管新生血管VEGFVEGFn n小分子化合小分子化合索拉非尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度舒尼替尼、范得他尼、恩度n n单克隆抗体单克隆抗体 贝伐单抗贝伐单抗n n调控基因调控基因 曲妥珠单抗曲妥珠单抗n nEGFEGF受体受体n n小分子化合物小分子化合物 吉非替吉非替尼、厄罗替尼尼、厄罗替尼n n单克隆抗体单克隆抗体 西妥昔单西妥昔单抗、尼莫珠单抗抗、尼莫珠单抗n n表面受体表面受体 利妥昔单抗利妥昔单抗n n疫苗疫苗HBVHBV、HPVHPV疫苗，疫苗，EGFEGFVEGFVEGF疫苗疫苗肿瘤内科治疗的靶点传统靶点新靶点19已经进入我国临床的EGFR抑制剂n n酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(TKIs)n nGefitinib(IressaGefitinib(Iressa，吉非替尼，易瑞沙，吉非替尼，易瑞沙)n nErlotinib(TarcevaErlotinib(Tarceva，厄罗替尼，特罗凯，厄罗替尼，特罗凯)n nSorafinib(Sorafinib(索拉非尼，多吉美索拉非尼，多吉美)n nSutentinib(SutentSutentinib(Sutent，索坦，索坦)n nZactima(VandetanibZactima(Vandetanib，凡德他尼，凡德他尼)n n单克隆抗体单克隆抗体(MAbs)(MAbs)n nCetuximab(CCetuximab(C一一225225，西妥昔单抗，西妥昔单抗)n nNimotuzumab(hNimotuzumab(hR3R3，尼莫珠单抗，泰新生，尼莫珠单抗，泰新生)已经进入我国临床的EGFR抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)20已经进入我国临床的VEGF抑制剂n nTKIsTKIsn nSorafinib(Sorafinib(索拉非尼，多吉美索拉非尼，多吉美)n nSutentinib(SutentSutentinib(Sutent，舒尼替尼，舒尼替尼)n nZactima(VandetanibZactima(Vandetanib，凡德他尼，凡德他尼)n n单克隆抗体单克隆抗体n nBevacizumab(AvastinBevacizumab(Avastin，贝发单抗，贝发单抗)n n血管内皮抑素血管内皮抑素n n恩度恩度(Endostar)(Endostar)n n中药成分中药成分n n参一胶囊参一胶囊(Rg3)(Rg3)已经进入我国临床的VEGF抑制剂TKIs21三、分子靶向药物的分类n n按药物分子大小分类：按药物分子大小分类：n n1 1、大分子单克隆抗体、大分子单克隆抗体n n作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。合受体，阻断信号传导。n nRituximab Trastuzumab Gemtuzumab Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzbozogamicin Alemtuzumzbn nMabthera Herceptin Mylotary CampathMabthera Herceptin Mylotary Campath 美罗华美罗华 赫赛汀赫赛汀 麦罗塔麦罗塔 坎帕斯坎帕斯n n2 2、小分子化合物、小分子化合物n n作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。酸化，阻断信号传导。n nImatinib Gefitinib Bevacizumb CetuximabImatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab Glivec Iressa Avastin Erbitux Glivec Iressa Avastin Erbituxn n 格列卫格列卫 易瑞沙易瑞沙 阿瓦斯汀阿瓦斯汀 比特斯比特斯三、分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：22分子靶向药物的分类n n按药物作用靶点和性质分类：按药物作用靶点和性质分类：n n1 1、小分子表皮生成因子受体、小分子表皮生成因子受体酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：n n Iressa TarcevaIressa Tarcevan n2 2、抗、抗EGFREGFR的单抗：的单抗：ErbituxErbituxn n3 3、抗、抗HER-2HER-2单抗：单抗：HerceptinHerceptinn n4 4、Bcr-Ab1Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂:Glivec:Glivecn n5 5、血管内皮生长因子受体抑制剂：、血管内皮生长因子受体抑制剂：AvastinAvastinn n6 6、抗、抗CD20CD20激酶抑制剂：激酶抑制剂：MebtheraMebtheran n7 7、IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂：激酶抑制剂：NVP-AEW541NVP-AEW541n n8 8、mTORmTOR激酶抑制剂：激酶抑制剂：CCI-779CCI-779n n9 9、泛素、泛素-蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂：BortezomibBortezomibn n1010、其他、其他分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：23三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题n n单独应用或是联合应用n n特定人群的选择n n疗效评价三、临床应用分子靶向药物应注 意的问题单独应24单独应用或是联合应用n n在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。单独应用或是联合应用在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾25特定人群的选择n n靶点的确定：靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3 3个水平了解分子靶点，：个水平了解分子靶点，：采用采用WesternWesternblotblot法、法、ELISAELISA法、法、IHCIHC法测定蛋白表达水平；法测定蛋白表达水平；采用采用Northern-blotNorthern-blot法、法、RT-PCRRT-PCR法分析基因突变；法分析基因突变；采用采用Southern-blotSouthern-blot法、法、PCRPCR法、法、FISHFISH法测定基因扩增数。法测定基因扩增数。n n分子标准和临床标准：分子标准和临床标准：乳腺癌中乳腺癌中HERHER一一2 2状态即状态即IHCIHC检测检测(+)(+)或或FISHFISH检测检测(+)(+)已经明确成为使用曲妥珠单抗治已经明确成为使用曲妥珠单抗治疗的分子标准。胃肠间质瘤中疗的分子标准。胃肠间质瘤中IHCIHC检测检测CD117CD117阳性成为阳性成为伊马替尼治疗的分子标准伊马替尼治疗的分子标准 。另有研究显示，在。另有研究显示，在NSCLCNSCLC中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、中表皮生长因子受体基因突变和基因扩增、KRASKRAS基因基因未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗未突变即野生型基因可作为吉非替尼和埃罗替尼治疗的分子标准。也有学者认为的分子标准。也有学者认为KRASKRAS野生型基因可作为晚野生型基因可作为晚期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而期结直肠癌患者对西妥昔单抗有效性的分子标准，而在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还在其他分子靶向药物中，是否存在明确的分子标准还没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。没有明确规定，有待临床试验进一步证实探索。特定人群的选择靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这263 疗效评价n n生活质量生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既使用既往的评价标准如往的评价标准如WHOWHO评价标准或评价标准或RECISTRECIST评价标准评价标准)基本基本都在都在1010左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线左右。分子靶向药物单药应用于二线、三线治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更治疗中仍可显示无疾病生存期、总生存期的优势，更重要的是重要的是QOLQOL优于细胞毒药物。优于细胞毒药物。n n稳定率稳定率：稳定率：稳定率(CR+PR+SD)(CR+PR+SD)。n n功能学评价功能学评价：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤：肿瘤细胞葡萄糖代谢率的降低早于肿瘤体积的缩小，体积的缩小，PETPETCTCT最常用测定方法为标准摄取值最常用测定方法为标准摄取值(SUV)(SUV)法，许多研究证实，法，许多研究证实，SUVSUV值的变化与治疗临床反值的变化与治疗临床反应显著相关，即治疗后应显著相关，即治疗后SUVSUV值下降表示值下降表示I I隘床有效隘床有效 。功。功能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁能磁共振成像是近年来发展较为迅速的技术，通过磁共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像共振波谱分析、弥散加权成像和灌注加权成像3 3种功能种功能成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微成像，分别从肿瘤细胞的代谢、水分子弥散运动及微血管分布血流灌注这血管分布血流灌注这3 3个分子水平对肿瘤细胞的状态进个分子水平对肿瘤细胞的状态进行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的行评价。故临床上只要瘤体不再增大，瘤体的 PET-CTPET-CT的的SUVSUV值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管值降低，弥散系数升高，微血管密度下降，血管灌注减少，灌注减少，QOLQOL较好且能较长时间生存者，均可以算是较好且能较长时间生存者，均可以算是有效病例。有效病例。3 疗效评价生活质量：大部分分子靶向药物的单药有效率(使用既27n n生物化疗使靶向治疗药物生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方无效不更方”;n n靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生靶向药物单药治疗过程出现肿瘤进展，改为生物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物化疗模式后仍可继续使用原来的靶向治疗药物。物。n n生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药生物化疗中靶向治疗逆转化疗耐药;n n抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细抗凋亡蛋白在肿瘤细胞的过度表达会使肿瘤细 胞对化疗药物产生耐药胞对化疗药物产生耐药 如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的如：吉非替尼可以逆转非小细胞肺癌对化疗的耐药。耐药。生物化疗使靶向治疗药物“无效不更方”;28靶向治疗的疗效预测n n个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗 敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的敏感的人群，因此，生物化疗敏感性预测的研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。研究将是肿瘤治疗领域一个永恒的主题。K-ras-K-ras-西妥昔单抗西妥昔单抗,Her-2-,Her-2-曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，CD117-CD117-依马替尼，依马替尼，EGFREGFR突变突变-吉非替尼、吉非替尼、厄罗替尼等。厄罗替尼等。靶向治疗的疗效预测个体化治疗的基础之一就是筛选出对某种治疗29生物化疗的疗效评价n n功能影像学在肿瘤疗效评价功能影像学在肿瘤疗效评价n n肿瘤的体积在传统的肿瘤的体积在传统的CTCT或或MRIMRI评价上有增大的评价上有增大的表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，表现，并不能说明靶向治疗和免疫治疗的无效，因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死，而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿现出来。在生物化疗的治疗领域，似乎单纯肿瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相瘤体积或直径的缩小与患者的生存期也并不相关关 。所以，功能影像学如。所以，功能影像学如PETPETCTCT用于肿瘤疗用于肿瘤疗效的评价逐渐进入临床研究。效的评价逐渐进入临床研究。生物化疗的疗效评价功能影像学在肿瘤疗效评价30免疫治疗与化疗n n免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤少肿瘤的负荷而免疫治疗能够解除机体对肿瘤的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免的免疫耐受，提高机体对肿瘤的免疫反应。免疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高疫治疗可以逆转肿瘤对化疗药物的耐药，提高肿瘤对化疗的敏感性。肿瘤对化疗的敏感性。免疫治疗与化疗免疫治疗与化疗结合的主要原因是化疗能够减少肿瘤31四、常用的分子靶向药物n n小分子表皮生长因子受体小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂n n抗抗EGFREGFR的单抗的单抗n n抗抗HER-2HER-2的单抗的单抗n nBcr-Ab1Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂n n血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂n n抗抗CD20CD20的单抗的单抗n n泛素泛素-蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂四、常用的分子靶向药物小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂32通用名与商品名n n利妥昔单抗，利妥昔单抗，RituximabRituximab，RituxanRituxan，MebtheraMebthera，美罗华，美罗华n n曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，TrastuzumabTrastuzumab，HerceptinHerceptin，赫塞汀，赫塞汀 n n甲磺酸伊马替尼，甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylateImatinib mesylate，GlivecGlivec，格列卫，格列卫n n吉非替尼，吉非替尼，GefitinibGefitinib，IressaIressa，ZD1839ZD1839，易瑞沙，易瑞沙n nBortezomibBortezomib，VelcadeVelcaden n西妥昔单抗，西妥昔单抗，CetuximabCetuximab，ErbituxErbitux，IMC-C225 IMC-C225 n nBevacizumabBevacizumab，Avastin Avastin n nErlotinibErlotinib，TarcevaTarceva通用名与商品名利妥昔单抗，Rituximab，Rituxan33厂商、上市时间及地点n n美罗华美罗华 Genentech,Genentech,Nov 26,1997Nov 26,1997，美国，美国 n n赫塞汀赫塞汀 Genentech,Sep 25,1998Genentech,Sep 25,1998，美国，美国 n n格列卫格列卫 NovartisNovartis，May 10,2001May 10,2001，美国，美国 n n易瑞沙易瑞沙 AstraZenecaAstraZeneca，Jul 16,2002Jul 16,2002，日本，日本，May May 5,20035,2003，美国美国 n nVelcade Velcade Millennium Millennium Pharmaceuticals Pharmaceuticals May May 13,13,20032003，美国，美国 n nIMC-C225 ImClone SystemsIMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004Feb 12,2004，美国，美国 n nAvastin GenentechAvastin Genentech，Feb 26,2004Feb 26,2004，美国，美国 n nTarceva OSI Pharmaceuticals,Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004Nov 19,2004，美国，美国 厂商、上市时间及地点美罗华 Genentech,No34结 构n n美罗华美罗华 IgGlIgGl，152kD 152kD n n赫塞汀赫塞汀 IgG1IgG1，145kD 145kD n n格列卫格列卫 化合物，苯氨嘧啶的衍生物化合物，苯氨嘧啶的衍生物 n n易瑞沙易瑞沙 化合物，化合物，C C2222H H2424ClFNClFN4 4O O3 3 n nVelcade Velcade 化化合合物物，modified modified dipeptidyl dipeptidyl boronic boronic acid.acid.n nIMC-C225 IgG1IMC-C225 IgG1，152Kd 152Kd n nAvastin IgG1Avastin IgG1，149Kd 149Kd n nTarceva Tarceva 化合物，化合物，C C2222H H2323N N3 3O O4 4 n n美罗华美罗华 CD20CD20抗原，膜外，需要抗原，膜外，需要 结 构美罗华 IgGl，152kD 35靶点及靶点检测n n赫塞汀赫塞汀 EGFR,HER-2/c-erbB-2EGFR,HER-2/c-erbB-2，需要，需要 n n格列卫格列卫 PhPh+，KitKit蛋白（蛋白（CD117CD117），需要），需要n n易瑞沙易瑞沙 EGFR-TKEGFR-TK，膜内，需要，膜内，需要 n nVelcade proteasomeVelcade proteasome，不需要，不需要 n nIMC-C225 EGFR,HER1/c-ErbB-1IMC-C225 EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要，需要n nAvastin VEGFAvastin VEGF，不需要，不需要 n nTarceva HER1/EGFR Tarceva HER1/EGFR，需要，需要 靶点及靶点检测赫塞汀 EGFR,HER-2/c-e36主要作用机制n n美罗华美罗华 激活补体介导的溶解及参与激活补体介导的溶解及参与ADCC ADCC n n赫塞汀赫塞汀 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，加速，阻断信号传导，加速HER-2HER-2受体降解受体降解 n n格列卫格列卫 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导n n易瑞沙易瑞沙 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导n nVelcade Velcade 抑制蛋白体酶抑制蛋白体酶n nIMC-C225 IMC-C225 抑制抑制EGFREGFR，阻断信号传导，阻断信号传导n nAvastin Avastin 抑制抑制VEGFVEGF，阻断信号传导，阻断信号传导n nTarceva Tarceva 抑制抑制EGFR-TKEGFR-TK，阻断信号传导，阻断信号传导主要作用机制美罗华 激活补体介导的溶解及参与ADCC 37适 应 证n n美罗华美罗华 难治或复发的滤泡型难治或复发的滤泡型B B细胞细胞NHLNHL 弥漫性大弥漫性大B B细胞型细胞型NHL NHL n n赫塞汀赫塞汀 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 n n格列卫格列卫 慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤 n n易瑞沙易瑞沙 铂类、泰素帝等化疗失败的铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC NSCLC n nVelcade Velcade 复发或难治的多发性骨髓瘤复发或难治的多发性骨髓瘤 n nIMC-C225 IMC-C225 转移性大肠癌转移性大肠癌 n nAvastin Avastin 转移性大肠癌一线治疗转移性大肠癌一线治疗 n nTarceva Tarceva 局部晚期、转移性局部晚期、转移性NSCLC NSCLC 适 应 证美罗华 难治或复发的滤泡型B细胞NHL38用 法n n美罗华美罗华 375mg/m375mg/m2 2，每周，每周1 1次静滴，次静滴，4 4次次 n n赫塞汀赫塞汀 初次静滴初次静滴4mg/kg4mg/kg，9090分钟，先于化疗用。随分钟，先于化疗用。随后每周后每周2mg/kg2mg/kg，3030分钟，与化疗同时。直到治疗失败。分钟，与化疗同时。直到治疗失败。n n格列卫格列卫 400 mg/d400 mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 n n易瑞沙易瑞沙 250mg/d250mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 n nVelcade Velcade 1.3 1.3 mg/mmg/m2 2，静静注注，2 2次次/周周，连连续续2 2周周，每每3 3周一疗程，直至疾病进展周一疗程，直至疾病进展 n nIMC-C225 IMC-C225 初初次次静静滴滴400 400 mg/mmg/m2 2，120min120min，随随后后每每周周250 mg/m250 mg/m2 2，60min60min，直到治疗失败。，直到治疗失败。n nAvastin 5 mg/kg,Avastin 5 mg/kg,每每2 2 周周1 1次，静滴，直至疾病进展次，静滴，直至疾病进展 n nTarceva 150mg/dTarceva 150mg/d，口服，直至疾病进展，口服，直至疾病进展 用 法美罗华 375mg/m2，每周1次静滴，4次 39与化疗合用n n美罗华美罗华 CHOPCHOP方案等方案等 n n赫塞汀赫塞汀 泰素帝，葸环类药物泰素帝，葸环类药物 n n格列卫格列卫 化疗，不需要化疗，不需要n n易瑞沙易瑞沙 不需要不需要n nVelcade Velcade 不需要不需要n nIMC-C225 IMC-C225 化疗，如化疗，如irinotecan/FU irinotecan/FU n nAvastin Avastin 单药效果不佳，与化疗合用单药效果不佳，与化疗合用 n nTarceva Tarceva 不需要不需要与化疗合用美罗华 CHOP方案等 40主要副作用n n美罗华美罗华 过敏反应过敏反应 n n赫塞汀赫塞汀 心脏毒性心脏毒性 n n格列卫格列卫 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 n n易瑞沙易瑞沙 间质性肺病，皮疹，腹泻间质性肺病，皮疹，腹泻 n nVelcade Velcade 疲劳，恶心，腹泻疲劳，恶心，腹泻 n nIMC-C225 IMC-C225 过敏反应，呼吸困难，低血压过敏反应，呼吸困难，低血压 n nAvastin Avastin 胃肠穿孔，出血，心衰胃肠穿孔，出血，心衰 n nTarceva Tarceva 皮疹，腹泻皮疹，腹泻 主要副作用美罗华 过敏反应 41小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂n n作用机理：竞争性结合于细胞表面的作用机理：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TKEGFR-TK催化区域催化区域Mg-ATPMg-ATP结合位点上，截断结合位点上，截断EGFREGFR生成信生成信号传导至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和号传导至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。转移。n n临床疗效：临床疗效：uuIressa:Iressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC.NSCLC.uu客观缓解率客观缓解率 12-18%12-18%uu维持有效时间维持有效时间 3.23.2个月个月uu中位生存时间中位生存时间 6.5-7.66.5-7.6个月个月uuTarceva:Tarceva:单药治疗局部晚期、转移性单药治疗局部晚期、转移性NSCLCNSCLCuu中位生存期中位生存期 6.76.7个月个月uu副作用副作用:Iressa-:Iressa-皮疹、腹泻、间质性肺病皮疹、腹泻、间质性肺病小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作用机理：竞争性结合于42表皮生长因子受体（EGFR)n nErbBErbB家族成员之一家族成员之一n nEGFREGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如过细胞外区结合配体（如EGFEGF、TGF-aTGF-a和和HBEGF)HBEGF)而被激活。配体与而被激活。配体与EGFREGFR结合导致细胞内区的自结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括子（包括Scr2Scr2、GRB2GRB2、SH3SH3和和SOSSOS）的激活。由）的激活。由上述受体上述受体-配体复合物介导的下游信号导致不配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。同信号通路的激活。表皮生长因子受体（EGFR)ErbB家族成员之一43抗EGFR的单抗（Erbitux）n n作用机制：特异性与表皮生长因子受体（作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFREGFR、HER1HER1、c-ErbB-1c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的激活。长因子的激活。n n临床疗效：适用于转移性大肠癌。临床疗效：适用于转移性大肠癌。n n1 1、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期、与伊立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率大肠癌，肿瘤缓解率22.9%22.9%，肿瘤进展延迟，肿瘤进展延迟4.14.1个月。个月。n n2 2、伊立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤、伊立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率反应率 10.8%,10.8%,肿瘤进展延迟肿瘤进展延迟1.51.5个月。个月。n n副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗EGFR的单抗（Erbitux）作用机制：特异性与表皮生长44抗HER-2单抗（Herceptin）n n作用机制：与作用机制：与HER-2HER-2受体结合，抑制细胞生长受体结合，抑制细胞生长信号传导通路；加速信号传导通路；加速HER-2HER-2受体降解，使受体降解，使HER-2HER-2受体表达下调；在受体表达下调；在PBMCPBMC存在时，对肿瘤细胞株存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血抑制血管内皮生长因子的生长，阻断肿瘤内血管组织的生长。管组织的生长。n n临床疗效：适用于转移性乳腺癌。临床疗效：适用于转移性乳腺癌。n n单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解率率15%15%，中位缓解期，中位缓解期9.19.1个月，中位存活期个月，中位存活期1313个个月，中位疾病进展时间月，中位疾病进展时间3.13.1个月，中位治疗失个月，中位治疗失败时间败时间2.42.4个月。个月。n n副作用：心脏毒性。副作用：心脏毒性。抗HER-2单抗（Herceptin）作用机制：与HER-245Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂（Glivec)n n作用机制：特异性抑制作用机制：特异性抑制V-ab1V-ab1的表达及的表达及bcr-ab1bcr-ab1细胞的增殖；是细胞的增殖；是PDGF-RPDGF-R和和SCFSCF受体受体c-Kitc-Kit的强抑的强抑制剂，能抑制制剂，能抑制PDGFPDGF和和SCFSCF介导的生化反应。介导的生化反应。n n临床疗效：适用于慢性髓细胞白血病，急性淋临床疗效：适用于慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠间质瘤。巴细胞白血病，恶性胃肠间质瘤。n n副作用：皮疹、腹泻。副作用：皮疹、腹泻。Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂（Glivec)作用机制：特异46血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin)n n作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻断新作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻断新生血管生成。生血管生成。n n临床疗效：适用于转移性大肠癌一线治疗。与临床疗效：适用于转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。化疗药物合用，增强化疗效果。n n中位生存中位生存20.320.3个月（与单纯化疗组比较提高个月（与单纯化疗组比较提高4.74.7个月），中位无进展生存期个月），中位无进展生存期10.610.6个月（与个月（与单纯化疗组比较提高单纯化疗组比较提高4.24.2个月，总反应率个月，总反应率45%45%（与单纯化疗组比较提高（与单纯化疗组比较提高10%10%）。）。n n副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin)作用机制：与血47抗CD20的单抗(Mebthera)n n作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20CD20阳性阳性的的B B淋巴细胞；增加化疗药物，如淋巴细胞；增加化疗药物，如CDDPCDDP、VP-16VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。的细胞毒作用并诱导凋亡。n n临床疗效：适用于难治临床疗效：适用于难治/复发的滤泡型复发的滤泡型B B细胞细胞NHL,NHL,弥漫大弥漫大B B细胞型细胞型NHL.NHL.n n副作用：过敏反应。副作用：过敏反应。抗CD20的单抗(Mebthera)作用机制：激活补体介导48THANK YOUSUCCESS2024/6/2549可编辑THANK YOUSUCCESS2023/8/114泛素-蛋白体酶抑制剂（Bortezomib）n n作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长的作用。长的作用。n n临床疗效：适用于难治临床疗效：适用于难治/复发的多发性骨髓瘤。复发的多发性骨髓瘤。n n副作用：疲劳、恶心、腹泻。副作用：疲劳、恶心、腹泻。泛素-蛋白体酶抑制剂（Bortezomib）作用机制：对癌50分子靶向药物与非小细胞肺癌n nEGFREGFR家族抑制剂家族抑制剂n n EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂n n 吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,Gefitinib,ZD-1839,商品名商品名IressaIressa）n n厄洛替尼（厄洛替尼（Erlotinib,OSI-774,Erlotinib,OSI-774,商品名商品名 TarcevaTarceva）n nEGFREGFR家族单克隆抗体家族单克隆抗体n n CetuximabCetuximab（IMC-C225,Erbitux)IMC-C225,Erbitux)n n Transtuzumab Transtuzumab（商品名（商品名Herceptin,Herceptin,赫赛汀）赫赛汀）分子靶向药物与非小细胞肺癌EGFR家族抑制剂51分子靶向药物与非小细胞肺癌n n抗血管生成药物抗血管生成药物n n 基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPMMP）抑制剂）抑制剂n n Marismatat(BB-2516,TA-2516)Marismatat(BB-2516,TA-2516)n n Prinomastat Prinomastat（AG-3340)AG-3340)n nVEGFVEGF抑制剂抑制剂n n Bevacizumab(Bevacizumab(商品名商品名Avasin)Avasin)n n ZD-6474 ZD-6474n n内皮抑制素内皮抑制素(Endostatin)(Endostatin)n n其他抗血管生成药物其他抗血管生成药物n n 沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide,Thalidomide,反应停）反应停）分子靶向药物与非小细胞肺癌抗血管生成药物52分子靶向药物与非小细胞肺癌n n选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2-2（COX-2)COX-2)抑制剂抑制剂n n 塞来昔布（塞来昔布（Celecoxib,Celecoxib,商品名：西乐葆）商品名：西乐葆）n n法尼基转移酶抑制剂（法尼基转移酶抑制剂（FTIs)FTIs)n nTipifarnib(R-155777,Tipifarnib(R-155777,商品名：商品名：Zarnestra)Zarnestra)n n反义寡核苷酸反义寡核苷酸n nTSIS-3521TSIS-3521分子靶向药物与非小细胞肺癌选择性环氧化酶-2（COX-2)抑531、EGFR家族抑制剂n n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（Epidermal Growth Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)Factor Receptor,EGFR)家族包括家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2），），ErbB3,ErbB4ErbB3,ErbB4。n nEGFREGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成，并被激活后可导致细胞增殖和血管生成，并通过信号传导使细胞生长失控。通过信号传导使细胞生长失控。n n在在NHCLCNHCLC中，有中，有40%80%40%80%的患者表现为的患者表现为EGFREGFR高表高表达，同时还有达，同时还有EGFREGFR家族其他成员和不同配体的家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。程度不一的表达。1、EGFR家族抑制剂表皮生长因子受体（Epidermal 54EGFR在人类癌症中所扮演的角色n nEGFREGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。活，并与肿瘤的转移有关。n n特定的配体（如表皮生长因子特定的配体（如表皮生长因子/EGF/EGF、a a转化生转化生长因子长因子/TGF-a)/TGF-a)与与EGFREGFR结合后可激活受体并触结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。n n许多人类癌症的癌细胞表面表达许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR.EGFR.n n阻断阻断EGFREGFR可能抑制可能抑制EGFREGFR表达阳性肿瘤的生长或表达阳性肿瘤的生长或进展。进展。n n正常细胞表面也存在正常细胞表面也存在EGFREGFR的表达。的表达。EGFR在人类癌症中所扮演的角色EGFR调节肿瘤细胞的细胞周55人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高肿瘤高肿瘤高肿瘤高EGFREGFR表达表达表达表达:非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌 40 40-80%80%前列腺癌前列腺癌 40-70%40-70%乳腺癌乳腺癌 14-90%14-90%结直肠癌结直肠癌 45-80%45-80%胃癌胃癌 30-60%30-60%胰腺癌胰腺癌 30-50%30-50%卵巢癌卵巢癌 35-60%35-60%头颈癌头颈癌 70-90%70-90%神经胶质瘤神经胶质瘤 40-63%40-63%膀胱癌膀胱癌 31-48%31-48%高表达通常与以下有关高表达通常与以下有关高表达通常与以下有关高表达通常与以下有关:浸润浸润 转移转移 疾病晚期疾病晚期 预后差预后差 对化疗放疗及内分泌对化疗放疗及内分泌治疗抗拒治疗抗拒人类肿瘤的EGFR表达情况 肿瘤高EGFR表达:高表达通常56EGFR总结n nEGFREGFR在肿瘤细胞的生长、修复、和存活、血管在肿瘤细胞的生长、修复、和存活、血管生成、浸润和转移中扮演了重要角色。生成、浸润和转移中扮演了重要角色。n nEGFREGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和不良、生存降低和/或转移增加有关。或转移增加有关。n nEGFREGFR阻断剂的作用原理是：阻断剂的作用原理是：n n 阻断磷酸化和信号传导阻断磷酸化和信号传导n n 导致多种抗肿瘤机制导致多种抗肿瘤机制n n 增强放化疗的抗肿瘤效应增强放化疗的抗肿瘤效应EGFR总结EGFR在肿瘤细