心肌缺血预适应ppt课件

心肌缺血预适应与磺脲类受体心肌缺血预适应与磺脲类受体心肌缺血预适应课件2024/6/241心肌缺血预适应与磺脲类受体心肌缺血预适应课件2023心肌缺血预适应心肌缺血预适应的概念的概念(Ischemic Preconditioning;IP)(Ischemic Preconditioning;IP)1986 1986 MurryMurry采采用用犬犬试试验验提提出出缺缺血血预预适适应应概概念念：心心肌肌在在接接受受初初次次短短暂暂的的缺缺血血刺刺激激后后，增增强强了了对对其其后后缺缺血血刺刺激激的的耐耐受受性性，以以至至于于明明显显延延长长了产生不可逆损伤的时间了产生不可逆损伤的时间（早期保护）（早期保护）心肌缺血预适应课件2024/6/242心肌缺血预适应的概念(Ischemic Precondit开创性的工作：开创性的工作：每隔每隔5min 5min 阻断阻断 LCX 5min LCX 5min 连续连续4 4次次 然后持续阻断然后持续阻断 40min40min，处死，处死 另一组每隔另一组每隔5min 5min 阻断阻断 LCX 5min LCX 5min 连续连续4 4次次 然后持续阻断然后持续阻断 3h3h后后 处死处死对照组不进行预处理对照组不进行预处理 （结果结果)心肌缺血预适应课件2024/6/243开创性的工作：心肌缺血预适应课件2023/8/113心肌缺血预适应心肌缺血预适应概念的发展概念的发展(Ischemic Preconditioning;IP)(Ischemic Preconditioning;IP)1990 Deutsch1990 Deutsch报道报道冠心病患者的预适应现象：冠心病患者的预适应现象：LAD 90secLAD 90sec1992 Cribrier1992 Cribrier更细致的人体研究更细致的人体研究证实证实预适应现象：预适应现象：LAD 120LAD 120370sec*5time370sec*5time1995 1995 YellonYellon和和BaxterBaxter提提出出预预适适应应的的延延迟迟保保护护作作用用（第第二二窗窗）：当当短短暂暂反反复复缺缺血血使使心心肌肌产产生生缺缺血血预预适适应应后后，其其早早期期对对心心肌肌的的保保护护作作用用于于2 23h3h后后消消失失；而而12h12h后后这这种种对对心心肌肌的的保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至72h72h。心肌缺血预适应课件2024/6/244心肌缺血预适应概念的发展(Ischemic Precond早期心肌缺血预适应早期心肌缺血预适应的特点的特点初次缺血的刺激时间大都在初次缺血的刺激时间大都在2.52.510min10min，低于，低于2min2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可持续持续6060180min180min（早期保护）（早期保护），超过此时间心，超过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关心肌缺血预适应课件2024/6/245 早期心肌缺血预适应的特点初次缺血的刺激时间大都在2.延迟预适应延迟预适应DPC（第二保护窗）（第二保护窗）特点：特点：1.EPC的的保保护护作作用用于于23小小时时后后消消失失；而而1224小小时时后后，保保护护作作用用重重新新出出现现，且且不不断断增强，并可持续至增强，并可持续至72小时，即小时，即DPC。2.72小时后小时后DPC的保护作用消失。的保护作用消失。3.DPC较较长长的的保保护护作作用用时时间间窗窗，更更具具有有临临床应用价值。床应用价值。心肌缺血预适应课件2024/6/246延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点：1.EPC的保护作心肌缺血预适应心肌缺血预适应含义扩大含义扩大延长不可逆心肌损伤产生的时间延长不可逆心肌损伤产生的时间减少恶性心律失常的发生率减少恶性心律失常的发生率促进心肌收缩功能的恢复促进心肌收缩功能的恢复预防心肌顿抑的发生预防心肌顿抑的发生减少冠脉微循环的损伤减少冠脉微循环的损伤保护血管内皮保护血管内皮保护心肌舒张功能保护心肌舒张功能心肌缺血预适应课件2024/6/247 心肌缺血预适应含义扩大延长不可逆心肌损伤产生的时间心肌IPC新的概念IPC是一种多元性的细胞防御现象，即是一种多元性的细胞防御现象，即可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随后类似的刺激产生保护作用。后类似的刺激产生保护作用。心肌缺血预适应课件2024/6/248IPC新的概念IPC是一种多元性的细胞防御现象，即可以经过短IPC的产生机制的产生机制尚尚未未阐阐明明，目目前前认认为为是是缺缺血血刺刺激激导导致致内内源源性性腺腺苷苷和和一一氧氧化化氮氮（NO）释释放放增增加加，激激活活蛋蛋白白激激酶酶C（PKC），PKC再再激激活活ATP敏敏感感K通通道道（KATP），使使钾钾离离子子内内流流增增加加，减减轻轻细细胞胞内内钙钙离离子子超超负负荷荷，最最终终减减少少ATP消耗消耗，使心肌耐缺血能力增强。，使心肌耐缺血能力增强。心肌缺血预适应课件2024/6/249IPC的产生机制尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源性腺苷和而而ATP敏敏感感钾钾通通道道是是预预适适应应信信号号级级联联反反应应中的一个重要的效应因子中的一个重要的效应因子KATP通道在预适应早期和后期都起重要作通道在预适应早期和后期都起重要作用用它不仅起触发作用，还是终末效应器它不仅起触发作用，还是终末效应器 心肌缺血预适应课件2024/6/2410而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应中的一个重要的效应因子早期再灌注阶段早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能的持续激活对心功能持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要的作用的作用KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位通道开放能增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心律失常的发生时程缩短，减少心律失常的发生并能作用于并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻型钙通道减少钙内流，减轻心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤 心肌缺血预适应课件2024/6/2411早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能持续完全恢复、心电的KATP通道通道的分子结构的分子结构KATP通通道道：由由完完全全不不同同的的两两个个亚亚单单位位按按1:1组组成成四四聚体聚体其其一一是是内内向向整整流流钾钾通通道道Kir，位位于于分分子子中中央央形形成成离离子通道子通道另另一一是是ATP结结合合蛋蛋白白（ABP），位位于于外外围围决决定定KATP的功能的功能ABP包包括括磺磺脲脲类类受受体体（SUR）和和纤纤维维囊囊性性跨跨膜膜调调节节蛋蛋白白（CFTR）；SURSUR类类型型决决定定K KATPATP对对ATPATP、磺磺脲脲类药物、类药物、K KATPATP开放剂的敏感性。开放剂的敏感性。心肌缺血预适应课件2024/6/2412KATP通道的分子结构KATP通道：由完全不同的两个亚单位按磺脲类受体（磺脲类受体（SUR）至少可分为至少可分为SUR1SUR1、SUR2ASUR2A、SUR2BSUR2B三个亚型三个亚型SUR1SUR1主要分布于胰腺主要分布于胰腺细胞、大脑，也存在于心肌、细胞、大脑，也存在于心肌、骨骼肌，骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。对磺脲类药物有高度亲和力。而而SUR2SUR2对磺脲类药物的亲和力较低对磺脲类药物的亲和力较低，其中，其中SUR2ASUR2A主要主要分布在心肌、大脑、骨骼肌，分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有对冠心病的缺血心肌有重要临床意义；重要临床意义；SUR2BSUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。主要分布在血管平滑肌和大脑。心肌缺血预适应课件2024/6/2413磺脲类受体（SUR）至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2KATP通道通道的生理作用的生理作用存在存在KATP通道的通道的 刺激状态刺激状态作用作用 部位部位 基础生理状态基础生理状态 胰岛胰岛开放开放血糖增加时关闭血糖增加时关闭胰岛素分泌胰岛素分泌 细胞细胞心肌心肌 关闭关闭缺血缺氧时开放缺血缺氧时开放减少耗能减少耗能 细胞细胞 缺血预适应缺血预适应血管平血管平 关闭关闭缺血缺氧时开放缺血缺氧时开放血管扩张血管扩张 滑肌滑肌心肌缺血预适应课件2024/6/2414KATP通道的生理作用存在 KATP通道的 磺脲类药物（磺脲类药物（SUSU）50S甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860）60S格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）80S格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）90S格列美脲（亚莫利）格列美脲（亚莫利）心肌缺血预适应课件2024/6/2415磺脲类药物（SU）50S 甲苯磺丁脲（D860）心肌缺磺脲类药物（磺脲类药物（SU）对不同类型对不同类型受体（受体（SURSUR）的亲和力的亲和力（IC50）SUSUR1SUR2A格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）3nM27nM格列美脲（亚莫利）格列美脲（亚莫利）3nM3nM格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）50nM无作用无作用格列吡嗪（美吡达）格列吡嗪（美吡达）98nM无作用无作用甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860）10uM无作用无作用心肌缺血预适应课件2024/6/2416磺脲类药物（SU）对不同类型受体（SUR）的亲和力（I临床意义其其临临床床意意义义在在于于糖糖尿尿病病伴伴冠冠心心病病心心肌肌缺缺血血患患者不宜使用优降糖及其制剂者不宜使用优降糖及其制剂因因其其抑抑制制KATP通通道道的的开开放放，去去除除缺缺血血预预适适应应的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤其其它它磺磺脲脲类类药药物物对对缺缺血血预预适适应应的的影影响响也也是是当当今临床关注的焦点之一今临床关注的焦点之一心肌缺血预适应课件2024/6/2417临床意义其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用优降临床意义环氧酶环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要）在缺氧预适应后期也起着重要作用，它和作用，它和iNOS一起是一起是IPC后期不可缺少的复合后期不可缺少的复合调节因子调节因子以往认为以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致炎、对人体大部分系统是有害，如致炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研究发致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研究发现这一观点是错误的现这一观点是错误的IPC可引起心脏可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从的表达上调、活性增强，从而调节而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死 心肌缺血预适应课件2024/6/2418临床意义环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要作临床意义对对心心肌肌缺缺血血患患者者使使用用选选择择性性和和非非选选择择性性cox抑抑制制剂剂，抑抑制制cox-2活活性性，是是否否会会削削弱弱心心脏脏抗抗缺缺血血或或抗抗再再灌灌注注损损伤伤的的预预适适应应机机制制，增增加加心心脏脏的的损损伤伤和和心心肌肌细细胞胞的的坏坏死，这也是当今争论的焦点问题死，这也是当今争论的焦点问题心肌缺血预适应课件2024/6/2419临床意义对心肌缺血患者使用选择性和非选择性cox抑制剂，抑制心肌缺血预适应的评价：存在与限度心肌缺血预适应的评价：存在与限度心心肌肌梗梗死死面面积积大大小小主主要要取取决决于于阻阻塞塞血血管管（IRA）能否早期再通）能否早期再通梗梗死死前前心心绞绞痛痛患患者者，梗梗死死相相关关血血管管（IRA）的远端有否侧支血管形成非常重要的远端有否侧支血管形成非常重要梗梗死死前前心心绞绞痛痛患患者者，是是否否血血管管痉痉挛挛等等动动力力学学阻塞因素参与，阻塞因素参与，IRA再通几率再通几率心肌缺血预适应课件2024/6/2420心肌缺血预适应的评价：存在与限度心肌梗死面积大小主要取决于阻心肌缺血预适应心肌缺血预适应和和 心肌缺血的叠加心肌缺血的叠加 心肌缺血预适应心肌缺血预适应:非非缺缺血血状状态态心心肌肌对对短短时时间间的的反反复复缺缺血血刺刺激激所所产生的一种心肌保护性反应（产生的一种心肌保护性反应（Murry1986）；）；心肌缺血叠加心肌缺血叠加导致的心绞痛：导致的心绞痛：较较长长时时间间的的反反复复缺缺血血刺刺激激或或已已处处于于缺缺血血状状态态的的心心肌肌再再反反复复接接受受缺缺血血刺刺激激时时的的叠叠加加效效应应（Madias1979；Geft1982）。）。心肌缺血预适应课件2024/6/2421心肌缺血预适应和 心肌缺血的叠加 心肌开放开放KATP的的临床意义临床意义可启动缺血预适应，起心肌保护作用可启动缺血预适应，起心肌保护作用是是保保护护冠冠脉脉微微循循环环免免受受损损伤伤，防防止止心心脏脏发发生生无无复复流现象流现象的主要机制的主要机制可可减减轻轻缺缺血血/再再灌灌注注对对组组织织（心心肌肌、大大脑脑）的的损损伤伤程度程度使使细细胞胞早早期期复复极极化化和和动动作作电电位位缩缩短短，心心肌肌收收缩缩力力下降，耗氧量下降下降，耗氧量下降可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加心肌缺血预适应课件2024/6/2422开放KATP的临床意义可启动缺血预适应，起心肌保护作用心肌临床意义临床意义当前对当前对IPC的研究已进入一个新的阶段，的研究已进入一个新的阶段，IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺激发展到药物诱发心肌缺血预适应激发展到药物诱发心肌缺血预适应就是说，临床上可直接应用某些药物，达就是说，临床上可直接应用某些药物，达到到IPC对心脏保护作用的目的，既省去反对心脏保护作用的目的，既省去反复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的作用作用 心肌缺血预适应课件2024/6/2423临床意义当前对IPC的研究已进入一个新的阶段，IPC的刺激方药物诱导药物诱导/关闭关闭KATP通道通道 开放剂开放剂阻滞剂阻滞剂腺苷腺苷/前列腺素前列腺素/缓激肽缓激肽格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）尼可地尔尼可地尔（吡啶类）（吡啶类）5HD（mito）二氮嗪二氮嗪(mito)苯并吡喃类苯并吡喃类硫脲类硫脲类低氧灌注低氧灌注 高胆固醇血症高胆固醇血症NO/NO/乙酰胆碱乙酰胆碱阿片肽阿片肽/降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽心肌缺血预适应课件2024/6/2424药物诱导/关闭KATP通道 开放剂 药物开放药物开放KATP通道的临床意义接近通道的临床意义接近IPC的心脏保的心脏保护作用护作用它可启动缺血预适应，起心肌保护作用它可启动缺血预适应，起心肌保护作用可保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复可保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复流现象流现象可减轻缺血可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤程度；使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌程度；使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力下降，心肌耗氧量下降收缩力下降，心肌耗氧量下降可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加 心肌缺血预适应课件2024/6/2425药物开放KATP通道的临床意义接近IPC的心脏保护作用心肌缺NO 与与 KATPNO扩张较大的小动脉扩张较大的小动脉KATP扩张较小的小动脉和微循环扩张较小的小动脉和微循环心肌缺血预适应课件2024/6/2426NO 与 KATPNO 扩张较大的小动脉心肌缺血预适应课件用用药药物物诱诱导导缺缺血血预预适适应应将将成成为为改改善善冠冠脉脉微微循循环环灌灌注注，增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段KATP通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务这这对对于于解解决决当当前前冠冠脉脉介介入入治治疗疗的的瓶瓶颈颈问问题题，冠冠脉脉微微循循环环血血流流及及心心肌肌组组织织水水平平灌灌注注、无无复复流流现现象象等等均均可可能能带带来突破性的影响来突破性的影响在在 此此 之之 前前，首首 先先 应应 当当 避避 免免 使使 用用 KATP通通 道道 抑抑 制制 剂剂心肌缺血预适应课件2024/6/2427用药物诱导缺血预适应将成为改善冠脉微循环灌注，增强对冠心病心KATP通道通道KATP通道可能是缺血预适应重要的通道可能是缺血预适应重要的“终终末效应因子末效应因子”之一之一KATP通道是心肌缺血损伤的关键因子通道是心肌缺血损伤的关键因子 KATP通道开放药物将是心血管药理学的重通道开放药物将是心血管药理学的重要课题要课题心肌缺血预适应课件2024/6/2428KATP通道KATP通道可能是缺血预适应重要的“终末效应因子临床实际应用价值临床实际应用价值轻型稳定型劳力型心绞痛轻型稳定型劳力型心绞痛慢性冠脉低血氧灌注慢性冠脉低血氧灌注心肌缺血预适应课件2024/6/2429 临床实际应用价值轻型稳定型劳力型心绞痛心肌缺血预适应课临床实际应用价值临床实际应用价值心肌梗死前反复心绞痛心肌梗死前反复心绞痛冠脉冠脉PCIPCI手术中手术中心肌缺血预适应课件2024/6/2430临床实际应用价值心肌梗死前反复心绞痛心肌缺血预适应课件202临床实际应用价值临床实际应用价值冠脉旁路手术前冠脉旁路手术前心脏移植手术前心脏移植手术前心肌缺血预适应课件2024/6/2431临床实际应用价值冠脉旁路手术前心肌缺血预适应课件2023/8总结总结缺血预适应存在、限度与临床意义缺血预适应存在、限度与临床意义临床实际价值（冠脉临床实际价值（冠脉PCI等）等）药物可诱导缺血预适应：新的治疗手段药物可诱导缺血预适应：新的治疗手段KATP通道开放剂：新的前景通道开放剂：新的前景避免使用避免使用KATP抑制剂抑制剂心肌缺血预适应课件2024/6/2432总结缺血预适应存在、限度与临床意义心肌缺血预适应课件2023谢谢谢谢心肌缺血预适应课件2024/6/2433谢谢心肌缺血预适应课件2023/8/1133