医学ppt课件药物临床试验培训

I期期临临床床试试验验：初初步步的的临临床床药药理理学学及及人人体体安安全全性性评评价价试试验验。观观察察人人体体对对于于新新药药的的耐耐受受程程度度和和药代动力学，为制定给药方案提供依据。药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期期临临床床试试验验：治治疗疗作作用用初初步步评评价价阶阶段段。其其目目的的是是初初步步评评价价药药物物对对目目标标适适应应症症患患者者的的治治疗疗作作用用和和安安全全性性，也也包包括括为为III期期临临床床试试验验研研究究设设计计和和给给药药剂剂量量方方案案的的确确定定提提供供依依据据。此此阶阶段段的的研研究究设设计计可可以以根根据据具具体体的的研研究究目目的的，采采用用多多种种形形式，包括随机盲法对照临床试验。式，包括随机盲法对照临床试验。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体1III期临床试验期临床试验：治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段。其目的是。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验期临床试验：新药上市后应用研究阶段新药上市后应用研究阶段。其。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。利益与风险关系以及改进给药剂量等。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对2名词释义名词释义临临床床试试验验（Clinical trial)：指指任任何何在在人人体体（病病人人或或健健康康志志愿愿者者）进进行行药药品品的的系系统统性性研研究究，以以证证实实或或揭揭示示试试验验用用药药品品的的作作用用、不不良良反反应应及及/或或试试验验用用药药品品的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄，目目的的是是确确定定试试验验用用药药品品的的疗疗效效与与安全性。安全性。试试验验方方案案（Protocol）：叙叙述述试试验验的的背背景景、理理论论基基础础和和目目的的，以以及及试试验验设设计计、方方法法和和组组织织，包包括括统统计计学学考考虑虑、试试验验执执行行和和完完成成的的条条件件。方方案案必必须须由由参参加加试试验验的的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。名词释义临床试验（Clinicaltrial)：指任何在3知知情情同同意意书书（Informed Consent Form）：是是每每位位受受试试者者表表示示自自愿愿参参加加某某一一试试验验的的文文件件证证明明。指指向向受受试试者者告告知知一一项项试试验验的的各各个个方方面面情情况况后后，受受试试者者自自愿愿确确认认其其同同意意参参加加该该项项临临床床试试验验的的过过程程，须须以以签签名名和和注注明明日日期期的知情同意书作为文件证明。的知情同意书作为文件证明。研研究究者者须须向向受受试试者者说说明明试试验验性性质质、试试验验目目的的、可可能能的的受受益益和和危危险险、可可供供选选用用的的其其他他治治疗疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言规规定定的的受受试试者者的的权权利利和和义义务务等等，使使受受试试者者充分了解充分了解后表达其同意。后表达其同意。(语言要通俗，对于不良反应要充分说明语言要通俗，对于不良反应要充分说明)知情同意书（InformedConsentForm）：4伦伦理理委委员员会会（Ethics Committee,EC）：由由医医学学专专业业人人员员、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组组织织、其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案及及附附件件是是否否合合乎乎道道德德，并并为为之之提提供供公公众众保保证证，确确保保受受试试者者的的安安全全、健健康康和和权权益益受受到到保保护护。该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织和实施者的干扰或影响。织和实施者的干扰或影响。该该委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不应应受受临临床床试试验验组组织织和和实实施者的干扰或影响。施者的干扰或影响。临临床床试试验验开开始始前前，试试验验方方案案需需经经伦伦理理委委员员会会审审议议同同意意并签署批准意见后方能实施；并签署批准意见后方能实施；在在试试验验进进行行期期间间，试试验验方方案案的的任任何何修修改改均均应应经经伦伦理理委委员会批准后方能执行；员会批准后方能执行；试试验验中中发发生生任任何何严严重重不不良良事事件件，均均应应向向伦伦理理委委员员会会报报告。告。伦理委员会（EthicsCommittee,EC）：由医5药药 品品 不不 良良 反反 应应（Adverse Drug Reactions，ADRs）：在在按按规规定定剂剂量量正正常常应应用用药药品品的的过过程程中中产产生生的的有有害害而而非非所所期期望望的的、与与药药品品应应用用有有因因果果关关系系的的反反应应。在在一一种种新新药药或或药药品品新新用用途途的的临临床床试试验验中中，其其治治疗疗剂剂量量尚尚未未确确定定时时，所所有有有有害害的的而而非非所所期期望望的的、与与药药品品应应用用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。不不良良事事件件（Adverse Event，AE）：病病人人或或临临床床试试验验受受试试者者接接受受一一种种药药品品后后出出现现的的不不良良医医学学事事件件，但但并并不不一定与治疗有因果关系。一定与治疗有因果关系。严严重重不不良良事事件件（Serious Adverse Event，SAE）：临临床床试试验验过过程程中中发发生生的的需需住住院院治治疗疗、延延长长住住院院时时间间、伤伤残残、影影响响工工作作能能力力、危危及及生生命命或或死死亡亡、导导致致先先天天畸畸形等事件。形等事件。药品不良反应（AdverseDrugReactions6药药品品（Pharmaceutical Product）：指指用用于于预预防防、治治疗疗、诊诊断断人人的的疾疾病病，有有目目的的地地调调节节人人体体生生理理机机能能并并规规定有适应证、用法和用量的物质。定有适应证、用法和用量的物质。试试验验用用药药品品（Investigational Product）：临临床床试试验验中用作试验或参比的任何中用作试验或参比的任何药品药品或或安慰剂安慰剂。药品（PharmaceuticalProduct）：指用于7监监查查员员（Monitor）：由由申申办办者者任任命命并并对对申申办办者者负负责责的的具具备备相相关关知知识识的的人人员员，其其任任务务是是监监查查和和报报告告试试验验的的进进行情况和核实数据。行情况和核实数据。稽稽查查（Audit）：指指由由不不直直接接涉涉及及试试验验的的人人员员所所进进行行的的一一种种系系统统性性检检查查，以以判判定定试试验验的的实实施施、数数据据的的记记录录和和分析舒服与试验方案、分析舒服与试验方案、GCP及法规要求相符。及法规要求相符。视视察察（Inspection）：药药品品监监督督管管理理部部门门对对有有关关一一项项临临床床试试验验的的文文件件、设设施施、记记录录和和其其他他方方面面进进行行官官方方审审阅阅，视视察察可可以以在在试试验验单单位位、申申办办者者所所在在地地或或合合同同研研究究组织所在地进行组织所在地进行。监查员（Monitor）：由申办者任命并对申办者负责的具备相8期药物临床试验期药物临床试验PhaseClinicalTrial期药物临床试验PhaseClinicalTria9I I期临床试验知情同意书的基本内容期临床试验知情同意书的基本内容受试者姓名受试者姓名 年龄年龄 筛选号筛选号 药物介绍：药物类型，特点等；药物介绍：药物类型，特点等；试验目的：耐受性，药代动力学；试验目的：耐受性，药代动力学；试验方法：随机；试验方法：随机；给药方法；给药方法；试验时间安排；试验时间安排；检查项目；检查项目；可能出现的不良反应以及处理措施；可能出现的不良反应以及处理措施；受试者的权益。受试者的权益。I期临床试验知情同意书的基本内容受试者姓名年龄10例：例：XXXX药物药物I I期临床试验知情同意书期临床试验知情同意书受试者姓名受试者姓名 年龄年龄 筛选号筛选号试验内容介绍试验内容介绍我我（姓名）自愿参加（姓名）自愿参加XXXX药物药物I I期临床试验期临床试验1 1我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法我已获知本项试验的目的、意义和具体试验方法2 2我我已已获获知知试试验验药药物物XXXX是是XXXX类类药药物物，具具有有XXXX作作用用，临临床床前前研研究究（与与国外初步临床试验）已证明本品安全有效。国外初步临床试验）已证明本品安全有效。3 3我已获知本类药物可能发生以下不良反应我已获知本类药物可能发生以下不良反应l过敏反应：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克。过敏反应：如皮疹、发热、偶可发生过敏休克。l消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。l中枢神经系统反应：如头痛、失眠、兴奋等。中枢神经系统反应：如头痛、失眠、兴奋等。l肝肝、肾肾功功能能或或血血液液学学检检验验异异常常：如如转转氨氨酶酶升升高高、血血肌肌酐酐升升高高、白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等。白细胞、血小板减少、嗜酸细胞增高等。例：XX药物I期临床试验知情同意书受试者姓名年11I I期临床试验知情同意书的基本内容期临床试验知情同意书的基本内容4 4我我已已获获知知对对以以上上反反应应均均有有相相应应措措施施，I I期期试试验验病病房房内内备备有有心心电电图图机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备。机、呼吸机、吸引器、除颤仪、急救车、急救药品与急救设备。5 5我我已已获获知知我我将将按按随随机机编编号号，随随机机编编入入接接受受一一个个单单次次剂剂量量的的耐耐受受性性试试验验(或或按按随随机机编编号号编编入入一一组组先先后后接接受受三三个个剂剂量量的的拉拉丁丁方方设设计计的的药代动力学交叉试验药代动力学交叉试验)。6 6我我已已获获知知在在试试验验过过程程中中有有权权随随时时终终止止试试验验，虽虽已已签签署署知知情情同同意意书书也可随时退出试验。也可随时退出试验。7 7我我同同意意作作为为受受试试者者参参加加XXXX药药物物I I期期临临床床试试验验（耐耐受受性性试试验验或或药药代代动动力力学学研研究究），并并愿愿与与试试验验者者合合作作，按按试试验验要要求求认认真真完完成成试试验验任任务，不无故退出试验。务，不无故退出试验。志愿受试者签名志愿受试者签名-年年 月月 日日 见证人签名见证人签名 -年年 月月 日日 医师签名医师签名 -年年 月月 日日I期临床试验知情同意书的基本内容4我已获知对以上反应均有相12I I期临床试验的内容期临床试验的内容1.药物耐受性试验药物耐受性试验 Tolerance Study2.药代动力学研究药代动力学研究 Pharmacokinetics StudyI期临床试验的内容1.药物耐受性试验Toleranc13药物药物期临床试验期临床试验PhaseIIClinicalTrial随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验Double-blindRandomizedControlledClinicalTrial药物期临床试验PhaseIIClinicalTri14推荐推荐IIII期临床试验方案期临床试验方案参考不良反应种类：确定临床重点观察指标参考不良反应种类：确定临床重点观察指标参考耐受性试验结果：确定给药剂量参考耐受性试验结果：确定给药剂量参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间参考药代动力学结果：确定给药剂量和给药间隔时间参考不良反应和尿排泄率：确定病人的入组条件参考不良反应和尿排泄率：确定病人的入组条件推荐II期临床试验方案参考不良反应种类：确定临床重点观察指标15如何进行如何进行IIII期临床试验期临床试验1 1新新药药临临床床试试验验必必须须有有我我国国药药政政管管理理当当局局（国国家家食食品品药药品监督管理局品监督管理局）的批件。的批件。2应应充充分分了了解解和和掌掌握握国国家家有有关关新新药药审审批批的的法法规规，GCP指指导导原原则则，对对新新药药临临床床试试验验的的要要求求，和和国国际际临临床床试试验验的的标标准准，国国际际协协调调会会议议制制定定的的临临床床试试验验管管理理规规范范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学学习习临临床床药药理理学学与与生生物物统统计计学学，掌掌握握临临床床试试验验科科学学设设计的原则与方法。计的原则与方法。5制制定定II期期临临床床试试验验方方案案（protocol）与与临临床床试试验验标标准准操作规程（操作规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。如何进行II期临床试验1新药临床试验必须有我国药政管理当局16新药临床药理评价与临床试验规范新药临床药理评价与临床试验规范II期期临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：1赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 2 中华人民共和国药品注册管理办法中华人民共和国药品注册管理办法 3 中国中国GCP指导原则指导原则:4 WHO GCP指导原则指导原则5 ICHGCP指导原则指导原则 应应了了解解并并努努力力执执行行新新药药临临床床试试验验国国际际标标准准。如如承承担担国国外外一一类类新新药药的的临临床床试试验验，应应同同时时执执行行我我国国GCP与与ICHGCP。6 新药（西药）临床研究指导原则新药（西药）临床研究指导原则新药临床药理评价与临床试验规范II期临床试验方案设计需遵循的17II期临床试验前应考虑的伦理原则期临床试验前应考虑的伦理原则1 1应遵照执行以下应遵照执行以下几条几条：赫尔辛基宣言伦理原则、赫尔辛基宣言伦理原则、GCP GCP 指导指导原则、原则、SFDASFDA注册要求注册要求。2 2在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险。3 3确确保保试试验验设设计计中中充充分分考考虑虑到到受受试试者者的的权权利利、利利益益、安安全全与与隐私。隐私。4 4临临床床试试验验方方案案、病病例例报报告告表表、受受试试者者知知情情同同意意书书应应在在试试验验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件。5 5治治疗疗开开始始前前应应从从每每名名受受试试患患者者中中获获得得自自愿愿签签署署的的知知情情同同意意书。书。6 6参加试验的医生时刻负有医疗责任。参加试验的医生时刻负有医疗责任。7.7.每每个个参参加加试试验验的的研研究究人人员员应应具具有有合合格格的的资资格格并并经经过过很很好好的的训练。训练。8.8.应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。II期临床试验前应考虑的伦理原则1应遵照执行以下几条：18临床试验设计临床试验设计(designofclinicaltrial)1对照试验对照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法试验盲法试验(blind trial technique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准病例淘汰标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosage and administration)8药效评价药效评价(assessment of responses)9不良反应评价不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)临床试验设计(designofclinicaltria19临床试验设计临床试验设计(续续)10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人依从性(patient compliance)12病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表病例记录表(case reporting forms,CRF)14数据处理数据处理(data management)15统计分析统计分析(statistical analysis)16终止试验终止试验(termination of trial)17试验总结报告试验总结报告(final report)临床试验设计(续)10病人签署知情同意书(informed20我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(1)我我国国GCPGCP规规定定，临临床床试试验验前前应应制制定定试试验验方方案案。该该方方案案由由研研究究者者与与申申办办者者共共同同商商定定并并签签字字，报报伦伦理理委委员员会会审审批批后实施。临床试验方案应包括以下内容：后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)(1)临床试验的题目和立题理由。临床试验的题目和立题理由。(2)(2)试试验验的的目目的的、目目标标；试试验验的的背背景景，包包括括试试验验用用药药品品的的名名称称、非非临临床床研研究究中中有有临临床床意意义义的的发发现现和和与与试试验验有有关关的的临临床床试试验验发发现现，已已知知对对人人体体的的可可能能危危险险与与受益。受益。(3)(3)进进行行临临床床试试验验的的场场所所，申申办办者者的的姓姓名名、地地址址；试试验研究者的姓名、资格和地址。验研究者的姓名、资格和地址。(4)(4)试试验验设设计计包包括括对对照照或或开开放放、平平行行或或交交叉叉、双双盲盲或或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等我国GCP规定临床试验方案内容(1)我国GCP规定，临床试验21我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(2)(5)(5)受受试试者者的的入入选选标标准准、排排除除标标准准；选选择择受受试试者者的的步步骤骤；受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。(6)(6)根根据据统统计计学学原原理理计计算算出出要要达达到到试试验验预预期期目目的的所所需需病病例数。例数。(7)(7)根根据据药药效效学学与与药药代代动动力力学学研研究究的的结结果果及及量量效效关关系系制制订订试试验验药药和和对对照照药药的的给给药药途途径径、剂剂量量、给给药药次次数数、疗疗程和有关合并用药的规定。程和有关合并用药的规定。(8)(8)拟拟进进行行的的临临床床和和实实验验室室检检查查项项目目、测测定定次次数数和和药药代代动力学分析等。动力学分析等。(9)(9)试试验验用用药药，包包括括安安慰慰剂剂、对对照照药药的的登登记记、使使用用记记录录、递送、分发方式、递送、分发方式、储藏条件的制度。储藏条件的制度。我国GCP规定临床试验方案内容(2)(5)受试者的入选标准22我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(3)(10)(10)临临床床观观察察、实实验验检检查查的的项项目目和和测测定定次次数数、随随访访步步骤骤，保证受试者依从性的措施。保证受试者依从性的措施。(11)(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)(12)疗疗效效评评定定标标准准、规规定定疗疗效效评评定定参参数数的的方方法法、观观察察时时间、记录与分析。间、记录与分析。(13)(13)受受试试者者的的编编码码、治治疗疗报报告告表表、随随机机数数字字表表及及病病例例报报告表的保存手续。告表的保存手续。(14)(14)不不良良反反应应的的评评定定记记录录和和严严重重不不良良事事件件的的报报告告方方法法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)(15)试试验验密密码码的的建建立立、保保存存、紧紧急急情情况况下下何何人人破破盲盲和和破破盲方法的规定。盲方法的规定。我国GCP规定临床试验方案内容(3)(10)临床观察、实验23我国我国GCP临床试验方案内容临床试验方案内容(4)(16)(16)评评价价试试验验结结果果采采用用的的方方法法（如如统统计计学学方方法法）和和从从总总结报告中剔除病例的依据。结报告中剔除病例的依据。(17)(17)数据处理与记录保存的规定。数据处理与记录保存的规定。(18)(18)临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。(19)(19)临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。(20)(20)试验结束后的医疗措施。试验结束后的医疗措施。(21)(21)如如该该试试验验方方案案同同时时作作为为合合同同使使用用时时，应应写写明明各各方方承承担的职责和论文发表等规定。担的职责和论文发表等规定。(22)(22)参考文献参考文献我国GCP临床试验方案内容(4)(16)评价试验结果采用的24各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(1)1 1按按SFDASFDA发发布布的的药药品品注注册册管管理理办办法法中中规规定定的的例例数数进进行。行。IIII期期临临床床试试验验：按按规规定定需需进进行行盲盲法法随随机机对对照照试试验验100100对对，即试验药与对照药个即试验药与对照药个100100例共例共200200例。例。IIIIII期期临临床床试试验验：至至少少300300例例。试试验验组组与与对对照照组组各各100100例例（100100对），另对），另200200例试验药进行开放试验。例试验药进行开放试验。IVIV期临床试验期临床试验：开放试验，：开放试验，20002000例。例。各期临床试验受试人数的估计(1)1按SFDA发布的药品注25各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(2)2.2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=f(，)n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为二类误差（常定为0.10,1-=0.90）各期临床试验受试人数的估计(2)2.根据试验需要，按统计学26各期临床试验受试人数估算举例各期临床试验受试人数估算举例(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f(，)病例数病例数n=假设：假设：P190，P295，0.05，0.109010955(95-90)210.5578则则n=各期临床试验受试人数估算举例(3)P1(100-P1)+P27药物对照药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A A，B B两药治疗结果出现差别时两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A A优于优于B B）是由于药物因素（是由于药物因素（A A药药确实作用比确实作用比B B强），强），还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A A、B B治疗结果的差别有无统计治疗结果的差别有无统计学显著性意义。学显著性意义。药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？28药物对照药物对照(2)统计学分析统计学分析统计学分析统计学分析用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析来分析先先假假定定A与与B并并无无差差别别所所表表现现出出的的差差别别是是偶偶然然因因素素即即机机遇遇（Probability，概概率率）所所造造成成，称称为为假假阳阳性性。当当概概率率P值值5，甚甚至至1，说说明明A，B之之间间的的差差别别有有95以以上上甚甚至至99以以上上是是药药物物本本身身作作用用所所引引起起，从从而而排排斥了无效假设。斥了无效假设。说明说明A优于优于B疗效不是概率引起，疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。具有统计学显著意义。药物对照(2)统计学分析用统计学的无效假设（Nullhy29药物对照药物对照(3)统计学分析统计学分析统计学分析统计学分析假阳性误差假阳性误差类误差，用类误差，用 值表示值表示当当=0.05，说说明明A优优于于B的的结结论论是是在在95%的的显显著著性性水水平平上上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。假假阴阴性性误误差差类类误误差差，用用 值值表表示示，1-为为把把握握度度。统计学上不超过统计学上不超过20。若若=0.1，1-=0.9，说说明明试试验验中中区区别别两两药药差差别别的的能力，即获得能力，即获得A优于优于B这一结果的把握度为这一结果的把握度为90%，若若=0.2，1-=0.8，说说明明A优优于于B的的把把握握度度为为80%。由由此此可可见见，只只有有设设立立对对照照组组才才能能利利用用二二类类误误差差的的概概念念，评评价价两两药药之之间间疗疗效效出出现现的的差差别别是是否否为为假假阳阳性性误误差差，是是否否具具有有统统计计学学显显著著意意义义，以以及及判判定定这这种种显显著著意意义的把握度有多大义的把握度有多大。药物对照(3)统计学分析假阳性误差类误差，用值表30药物对照药物对照(4)统计学分析统计学分析统计学分析统计学分析类误差：假阳性误差类误差：假阳性误差，用，用 值表示，值表示，值常定为值常定为0.05；0.01。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。类误差：假阴性误差类误差：假阴性误差，用，用 表示。表示。值常定为值常定为0.1；0.2。愈小，愈小，1 愈大，愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。把握度愈大，所需病例数愈多。药物对照(4)统计学分析类误差：假阳性误差，用值表示31药物对照药物对照(5)对照试验类型对照试验类型对照试验类型对照试验类型平行对照试验平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计自身交叉或拉丁方设计)二组比较二组比较二药比较二药比较(设二个治疗组设二个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(先先A药后药后B药药)对照组对照组B 治疗组治疗组II(先先B药后药后A药药)三组比较三组比较三药比较三药比较(设三个治疗组设三个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABC)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(CAB)对照组对照组C 治疗组治疗组III(BCA)四组比较四组比较四药比较四药比较(设四个治疗组设四个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABCD)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(DABC)治疗组治疗组A+B 治疗组治疗组III(CDAB)对照组对照组C 治疗组治疗组IV(BCDA)药物对照(5)对照试验类型平行对照试验交叉对照试验二组比较32药物对照药物对照(6)对照药的选择对照药的选择对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。选同一家族中公认较好的品种选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。如如果果阳阳性性对对照照药药的的疗疗效效很很好好，如如一一种种新新的的降降压压药药与与络络活活喜喜比比较较疗疗效效，可可能能要要比比不不过过（但但价价格格和和不不良良反反应应方方面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者常用于轻症或功能性疾病患者药物对照(6)对照药的选择阳性对照药33药物对照药物对照(7)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(placebo)placebo)1.安慰剂效应安慰剂效应(placebo effect)(1)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%(2)安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应 剂量效应相关性剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用 (1)排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用 (4)排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化药物对照(7)安慰剂(placebo)1.安慰剂效应(p34医学ppt课件药物临床试验培训35安慰剂安慰剂降压药降压药A舒张压舒张压mmHg时间时间安慰剂降压药A舒张压mmHg时间36安妥明安妥明安妥明安妥明ClofibrateClofibrate不良反应不良反应不良反应不良反应(恶心恶心恶心恶心)对照研究对照研究对照研究对照研究安妥明Clofibrate不良反应(恶心)对照研究37药物对照药物对照(8)安慰剂应用安慰剂应用安慰剂应用安慰剂应用1.1.要求在各方面和试验药相同。要求在各方面和试验药相同。2.2.要符合伦理的要求。要符合伦理的要求。3.3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。如果已有有效的药物，宜做阳性对照。4.4.应应在在有有经经验验临临床床药药理理医医生生与与/或或有有经经验验临临床床医医生生指指导导下下进行。进行。5.5.试试验验前前应应制制订订病病例例选选择择标标准准与与淘淘汰汰标标准准。急急、重重病病人人不不设设安安慰慰剂剂对对照照。应应确确保保危危重重病病人人不不被被选选入入试试验验对对象象，并规定终止试验的指针。并规定终止试验的指针。6.6.在在设设立立安安慰慰剂剂对对照照的的临临床床试试验验中中，应应对对受受试试者者进进行行医医疗监护。疗监护。7.7.参参加加试试验验的的医医生生、护护士士应应经经过过临临床床药药理理培培训训，掌掌握握必必要的随机对照临床试验知识。要的随机对照临床试验知识。药物对照(8)安慰剂应用1.要求在各方面和试验药相同。38药物对照药物对照(9)安慰剂应用安慰剂应用安慰剂应用安慰剂应用选选用用一一种种不不含含有有效效成成分分，各各方方面面与与试试验验药药一一致致的的试试验验药物。药物。外型、颜色、味道等。外型、颜色、味道等。胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊，内容为淀粉或乳糖。为为了了做做到到外外观观一一致致而而用用胶胶囊囊技技术术。但但剂剂型型的的改改变变可可能能改改变变药药物物代代谢谢动动力力学学或或药药效效学学的的特特性性。因因此此，需需要建立剂型的生物等效性。要建立剂型的生物等效性。药物对照(9)安慰剂应用选用一种不含有效成分，各方面与试验39药物对照药物对照(10)无处理对照无处理对照无处理对照无处理对照对对照照组组不不用用药药物物则则更更能能确确定定受受试试药药的的疗疗效效，但但这这时时病病人人和和医医生生都都很很清清楚楚那那一一组组病病人人在在用用药药，因因而而，偏偏性性可可能很大。也无法进行双盲试验。能很大。也无法进行双盲试验。药物对照(10)无处理对照对照组不用药物则更能确定受试药的40盲法试验（盲法试验（BlindTrialTechnique）单盲法试验单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique盲法试验（BlindTrialTechnique）单盲法41盲法试验盲法试验(1)设盲设盲设盲设盲设设盲盲（BlindingBlindingMaskingMasking）：临临床床试试验验中中使使一一方方或或多多方不知道受试者治疗分配的程序。方不知道受试者治疗分配的程序。单盲单盲指受试者不知。指受试者不知。双盲双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。指受试者、研究者均不知治疗分配。盲法试验(1)设盲设盲（BlindingMasking）42盲法试验盲法试验(2)开放开放开放开放开放开放（open label)open label)本应当是指不设盲。国内常用于指本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。不设对照。要注意。不设对照常用于第不设对照常用于第期临床试验。期临床试验。盲法试验(2)开放开放（openlabel)本应当是指不43盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由偏性的避免：偏性的避免：医生的偏性医生的偏性病人的偏性病人的偏性评定者的偏性评定者的偏性盲法试验(3)设盲的理由偏性的避免：44盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由医生方面：医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；检查病人的频度；辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；护士的关心程度；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。暗示的程度对病人病情的影响。盲法试验(3)设盲的理由医生方面：45盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由设盲的理由设盲的理由病人方面：病人方面：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对治疗的态度；对研究的配合；对研究的配合；对问题的回答；对问题的回答；影响病情。影响病情。盲法试验(3)设盲的理由病人方面：46盲法试验盲法试验(4)药物编盲药物编盲药物编盲药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物用药物进行分配编码的过程称为药物编盲编盲。盲法试验(4)药物编盲由不参与临床试验的人员根据已产生的随47盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配随机安排表随机安排表随机化的结果列出一张随机安排表。随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：如：病人顺序病人顺序组别组别1 1A A2 2B B3 3B B4 4B B5 5A A6 6A Al多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。l其他层的考虑。考虑区组随机化。其他层的考虑。考虑区组随机化。盲法试验(4)药物的编码及分配随机安排表病人顺序组别1A248盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配按照随机安排表对药物进行编码。如：按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序病人顺序组别组别药物编号药物编号1 1A A1 12 2B B2 23 3B B3 34 4B B4 45 5A A5 56 6A A6 6盲法试验(4)药物的编码及分配按照随机安排表对药物进行编码49盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配药物的编码及分配列出两张随机安排表：列出两张随机安排表：A A药分配表：药分配表：B B药分配表：药分配表：药盒编号药盒编号 药盒编号药盒编号 1 2 1 2 5 3 5 3 6 4 6 4A A药和药和B B药分开两处编号。编好后按编号排好。药分开两处编号。编好后按编号排好。第一位病人给第一位病人给1 1号药；第二为病人给号药；第二为病人给2 2号药号药盲法试验(4)药物的编码及分配列出两张随机安排表：50盲法试验盲法试验(4)随机化随机化随机化随机化(Randomization)Randomization)对照试验中各组病例的分配必须实行随机化对照试验中各组病例的分配必须实行随机化 随随机机化化是是指指将将病病例例分分配配进进入入试试验验药药组组或或对对照照药药组组不不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。随机化目的：随机化目的：1.1.试验对象均匀分配到各试验组试验对象均匀分配到各试验组 2.2.排除分配误差排除分配误差盲法试验(4)随机化(Randomization)对照试验51盲法试验盲法试验(4)常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法l掷币法掷币法l随机数字表随机数字表l区组随机化区组随机化 采用区组随机表采用区组随机表盲法试验(4)常用的随机化方法掷币法52随机数字表随机数字表设设04为为A组，组，59为为B组组05278437416838515696ABABBAABAABBABBABBBBA:B为为8:12不均匀分配不均匀分配区组随机表区组随机表设设09为为A组，组，1019为为B组组111915590613721611218417108314BBBAAAABAABABBABBAABA:B为为10:10均匀分配均匀分配141201198717111821559416106133BBAABAABBBABAAABBABAA:B为为10:10均匀分配均匀分配随机数字表设04为A组，59为B组区组随机表53盲法试验盲法试验(5)双盲试验双盲试验双盲试验双盲试验研研究究者者、病病人人都都不不知知道道病病人人所所用用的的药药物物是是试试验验药药还还是是对照药。对照药。一一般般不不知知道道的的还还有有评评定定者者、监监查查员员、数数据据管管理理员员和和统统计分析者等。计分析者等。其其优优点点是是对对疗疗效效和和不不良良反反应应的的评评定定更更为为客客观观。使使试试验验更为科学。更为科学。盲法试验(5)双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是54盲法试验盲法试验(6)双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。不可行：不可行：手手术术与与保保守守疗疗法法的的比比较较。手手术术组组可可以以用用安安慰慰剂剂，对对照组不能开一刀。照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应对双盲有时有影响：药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。的吸收，发挥其药物作用的表现。盲法试验(6)双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：55盲法试验盲法试验(6)双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难双盲试验的困难药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验双双模模拟拟技技术术：即即为为试试验验药药与与对对照照药药各各准准备备一一种种安安慰慰剂剂，以以达达到到试试验验组组与与对对照照组组在在用用药药的的外外观观与与给给药药方方法法上上的的一一致致。这这一一技技术术有有时时也也会会使使用用药药计计划划较较难难实实施施，以以至至影响受试者的依从性。影响受试者的依从性。息斯敏组息斯敏组克敏能组克敏能组 A A药：息斯敏药：息斯敏 A A药：克敏能药：克敏能 B B药：克敏能样药：克敏能样 B B药：息斯敏样药：息斯敏样 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂盲法试验(6)双盲试验的困难药物外型无法一致的双盲试验息斯56双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂23)34双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药57不同用药方法的两种药物不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧药每天用两次。两次。早早 晚晚 新药用法新药用法 新药新药 安慰剂安慰剂 旧药用法旧药用法 旧药旧药 旧药旧药如果是注射药则有道德问题。如果是注射药则有道德问题。不同用药方法的两种药物两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次；旧58盲法试验盲法试验(7)盲法试验准备工作盲法试验准备工作盲法试验准备工作盲法试验准备工作1.1.制制备备用用于于双双盲盲试试验验的的试试验验药药与与对对照照药药，标标以以A A药药、B B药药或不标明或不标明A A药、药、B B药，只标明入试病例序号。药，只标明入试病例序号。2.2.编随机表编随机表 盲盲底底分分别别2 2个个信信封封，由由试试验验负负责责医医师师与与试试验验申申办办单单位位分分别别保保存存，试试验验结结束束后后全全部部病病例例报报告告表表（CRFCRF）验验收收后后启启盲盲（或或总总结结后后启启盲盲）。必必要要时时由由试试验验负负责责医医师师启启盲盲，需通知和试验申办单位。需通知和试验申办单位。3.3.药盒上编号（病人序号）药盒上编号（病人序号）4.4.试试验验人人员员通通过过培培训训，掌掌握握随随机机双双盲盲试试验验方方法法与与注注意意事事项项5.5.有确保受试者安全的措施。有确保受试者安全的措施。盲法试验(7)盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药59盲法试验盲法试验(8)盲底的保存盲底的保存盲底的保存盲底的保存随随机机数数、产产生生随随机机数数的的参参数数及及试试验验用用药药物物编编码码统统称称为为双双盲盲临临床床试试验验的的盲盲底底,用用于于编编盲盲的的随随机机数数产产生生时时间间应应尽尽量量接接近近于于药药物物分分配配包包装装的的时时间间，编编盲盲过过程程应应有有相相应应的的监监督督措措施施和和详详细细的的编编盲盲记记录录，完完成成编编盲盲后后的的盲盲底底应应一一式式二二份份密密封封，分分别别交交临临床床研研究究负负责责单单位位和和药药物物注注册册申请人保存申请人保存。盲法试验(8)盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药60盲法试验盲法试验(9)紧急破盲紧急破盲紧急破盲紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧紧急破盲急破盲应急信件应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备是何种药物，可制备“应急信件应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起信件随所分配的药物一起送交研究者送交研究者。应急信件为。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。及申办者。盲法试验(9)紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药61盲法试验盲法试验(10)盲态审核盲态审核盲态审核盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。盲法试验(10)盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲62盲法试验盲法试验(11)揭盲揭盲数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。人员进行统计分析。第二次揭盲第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即即A A、B B两组中哪一组为试验组。两组中哪一组为试验组。盲法试验(11)揭盲数据锁定与第一次揭盲63病人的依从性病人的依从性(Patientcompliance)病人能否按时服药病人能否按时服药方案中设计门诊病例最好不超过方案中设计门诊病例最好不超过1/31/3病人的依从性(Patientcompliance)病人能否64疗效评价标准疗效评价标准我国新药有效性评价采用我国新药有效性评价采用4级评定标准：级评定标准：痊愈痊愈（Cure）：）：症状症状、体征体征、实验室检查实验室检查（化验等）（化验等）与与专业特异指标专业特异指标均转为正常。均转为正常。显效显效（Markedly Improvement）：）：以上以上4个方面之一个方面之一未恢复正常。未恢复正常。进步进步（Improvement）：）：有有2个方面未恢复正常。个方面未恢复正常。无效无效（Failure）：）：治疗治疗3天后无变化或恶化。天后无变化或恶化。以以痊愈显效痊愈显效的病例数统计有效率的病例数统计有效率。疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：65不良反应与药物之间关系的判定标准不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准七项标准五项标准五项标准*肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关不大可能有关不大可能有关可能无关可能无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关无法评价无法评价*目前临床常用目前临床常用 其中其中肯定有关肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关可能有关统计不良反应发生率统计不良反应发生率不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准五项标准*肯定有关肯66不良反应判定标准不良反应判定标准（KarchKarch与与与与LasagnaLasagna提出）提出）提出）提出）肯定有关肯定有关(1)(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；体液或组织中已有相应的药物浓度；(2)(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)(3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。该反应在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关很可能有关(1)(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3