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第九章第九章 化学治疗药物化学治疗药物Chemotherapeutic agents主要内容Chemotherapeutic agents第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents第二节第二节 抗结核药物抗结核药物 tuberculostatics第三节第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物 antifugals drugs第五节第五节 抗病毒药物抗病毒药物 antiviral agents第六节第六节 抗寄生虫药物抗寄生虫药物 antiparasitic drugs学习要求：学习要求：掌握各类药物的主要类型及根掌握各类药物的主要类型及根本药物本药物掌握左氧氟沙星、氟康唑、利掌握左氧氟沙星、氟康唑、利巴韦林的结构、性质和应用。巴韦林的结构、性质和应用。病毒和病毒感染性疾病病毒和病毒感染性疾病病毒：病毒：最小的病原微生物，最小的病原微生物，以单链或双链的核酸为核心，外层包裹蛋白质被膜。以单链或双链的核酸为核心，外层包裹蛋白质被膜。无完整的酶系统、核糖体、线粒体及其他细胞器，不能独立繁殖，无完整的酶系统、核糖体、线粒体及其他细胞器，不能独立繁殖，寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必须物寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必须物质和能源，进行复制。质和能源，进行复制。RNA病毒病毒风疹病毒风疹病毒 棒状病毒棒状病毒 冠状病毒冠状病毒 核糖核酸病毒核糖核酸病毒 正黏病毒正黏病毒 副黏病毒副黏病毒 逆转录病毒逆转录病毒 DNA病毒病毒痘病毒、疱疹病毒、痘病毒、疱疹病毒、腺病毒、肝炎病毒腺病毒、肝炎病毒是人类的主要传染病，是人类的主要传染病，病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。病毒可侵犯不同组织器官，感染细胞引起疾病。由病毒引起的常见疾病有：由病毒引起的常见疾病有：流行性疾病流行性疾病:流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、小儿麻痹症、传染性肝炎、小儿麻痹、小儿麻痹症、传染性肝炎、小儿麻痹、慢性感性慢性感性:乙型肝炎、艾滋病乙型肝炎、艾滋病AIDS 潜伏感染潜伏感染:疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒 某些肿瘤。某些肿瘤。病毒感染性疾病病毒感染性疾病抗病毒药物分类抗病毒药物分类影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用1、M2蛋白抑制剂蛋白抑制剂2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒神经氨酸酶抑制剂抑制病毒早期复制的药物抑制病毒早期复制的药物金刚烷胺类金刚烷胺类 结构特点：结构特点：含有饱和的三环癸烷金刚烷环，含有饱和的三环癸烷金刚烷环，为刚性笼状结构为刚性笼状结构对称三环状胺对称三环状胺作用机制：作用机制：可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制，也可以抑制病毒早期复制，阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。的侵入。流感病毒流感病毒A抗病毒谱窄抗病毒谱窄早期用药早期用药 保护率保护率50-79%中枢副作用中枢副作用流感病毒流感病毒A强强4-10倍倍中枢副作用较低中枢副作用较低M2 蛋白抑制剂蛋白抑制剂 口服可很好地吸收，可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，口服可很好地吸收，可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约约90%的药物以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。的药物以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。在胃功能正常者体内在胃功能正常者体内t1/2为为1520h，至今尚无代谢产物的有关报道。，至今尚无代谢产物的有关报道。amantadine 有效预防和治疗所有有效预防和治疗所有A型流感毒株，型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，型毒株，对德国水瘟病毒、对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。病毒也具有一定的活性。在体外和动物模型中，在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型对人体不同亚型的原型A流感病毒有抑制作用。流感病毒有抑制作用。在在48h内对由内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而对而对B型流感病毒引起的呼吸道感染那么无效。型流感病毒引起的呼吸道感染那么无效。金刚烷胺金刚烷胺流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂 特异性地抑制特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞外表释放，型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞外表释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。形成稳定的趋于平坦的含正电荷的形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧鎓离子六元环过渡态氧鎓离子六元环过渡态模拟过渡态类似物设计方法模拟过渡态类似物设计方法模拟氧鎓离子六元环过渡态结构模拟氧鎓离子六元环过渡态结构设计得到第一个神经氨酸酶抑制剂设计得到第一个神经氨酸酶抑制剂DANADANA流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂 扎那米韦扎那米韦 zanamivir根据根据NA与唾液酸结合的与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了得到了zanamivirDANA zanamivir分子极性大，口服给药生物利用度低分子极性大，口服给药生物利用度低只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在其基础上设计合成全碳六元环结构衍生物在其基础上设计合成全碳六元环结构衍生物 奥司他韦（奥司他韦（oseltamivir）流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒神经氨酸酶抑制剂 GS4071扎那米韦扎那米韦 zanamivir电子等排体电子等排体含有氧正离子的六元环和环己烯环，设计全碳六元环己烯羧酸的衍含有氧正离子的六元环和环己烯环，设计全碳六元环己烯羧酸的衍生物生物 zanamivir的的C4位连有一个胍基，较强的亲水性，用极性较小的氨基代替高极性位连有一个胍基，较强的亲水性，用极性较小的氨基代替高极性的胍基的胍基 在唾液酸和在唾液酸和zanamivir的的C6位里有一个甘油基位里有一个甘油基极性基团，用烷氧基来代替甘油极性基团，用烷氧基来代替甘油基，基，可以增加侧链和酶之间的疏水作用，可以增加侧链和酶之间的疏水作用，烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。更接近。在此根底上设计并合成得到新的在此根底上设计并合成得到新的NA抑制剂抑制剂GS4071。NA在水解神经氨酸在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态奥司他韦奥司他韦 oseltamivir奥司他韦奥司他韦 oseltamivir 磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate又名：达菲又名：达菲化学名：化学名：3R，4R，5S-4-乙酰氨基乙酰氨基-5-氨基氨基-3-1-乙基丙氧基乙基丙氧基-1-环己烯环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐羧酸乙酯磷酸盐3R，4R，5S-4-acetylamino-5-amino-3-1-ethylpropoxy-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate口服生物利用度口服生物利用度80%在肝脏经酯酶代谢转化为活性代谢物在肝脏经酯酶代谢转化为活性代谢物GS4071用于预防和治疗用于预防和治疗A、B型流感型流感预防和治疗预防和治疗H5N1的首选药物的首选药物体内代谢：体内代谢：抗病毒药物分类抗病毒药物分类影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用干扰病毒核酸复制的药物干扰病毒核酸复制的药物核苷类核苷类非核苷类非核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦碘苷碘苷阿糖腺苷阿糖腺苷利巴韦林利巴韦林膦甲酸膦甲酸膦乙酸膦乙酸嘧啶核苷类抗病毒药：嘧啶核苷类抗病毒药：干扰病毒核酸复制的药物干扰病毒核酸复制的药物嘌呤核苷类抗病毒药：嘌呤核苷类抗病毒药：阿糖腺苷阿糖腺苷抗单纯疱疹病毒（抗单纯疱疹病毒（HSV1HSV2）作用）作用用途：用途：治疗单纯疱疹病毒性脑炎治疗单纯疱疹病毒性脑炎带状疱疹和水痘感染带状疱疹和水痘感染其单磷酸酯用于治疗病毒性乙型肝炎其单磷酸酯用于治疗病毒性乙型肝炎阿糖腺苷阿糖腺苷 Vidarabine链霉菌的培养液中分离得到，可全合成链霉菌的培养液中分离得到，可全合成碘苷碘苷用途：用途：对单纯疱疹病毒和牛痘病毒有效对单纯疱疹病毒和牛痘病毒有效对流感病毒等对流感病毒等RNA病毒无效病毒无效用于治疗单纯疱疹性病毒所致角膜炎等用于治疗单纯疱疹性病毒所致角膜炎等毒副作用较大毒副作用较大结构特点：结构特点：5-位碘代位碘代-胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-位甲基位甲基1959年年第一个第一个临床有效临床有效碘苷碘苷 Idoxuridine阿昔洛韦Acyclovir 化学名：化学名：2-氨基氨基-1，9-二氢二氢-9-(2-羟乙氧基羟乙氧基)甲基甲基-6H-鸟嘌呤鸟嘌呤-6-酮酮2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one糖基修饰的核苷类糖基修饰的核苷类无环鸟苷无环鸟苷开环的鸟苷类似物开环的鸟苷类似物用途：用途：广谱抗病毒药广谱抗病毒药用于治疗疱疹性角膜炎、用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹生殖器疱疹、全身性带状疱疹 和和 乙型乙型肝炎肝炎作用特点：作用特点：显著抑制感染细胞中显著抑制感染细胞中DNA的合成，的合成，不影响非感染细胞的不影响非感染细胞的DNA的复制的复制作用机制：作用机制：在疱疹病毒感染细胞内，比正常细胞优先吸收。在疱疹病毒感染细胞内，比正常细胞优先吸收。由病由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。单磷酸酯。在细胞酶系中转化为三磷酸酯形式，部位在细胞酶系中转化为三磷酸酯形式，部位-专一活化。专一活化。Acyclovir三磷酸酯的极性较高，靶向停留在作用部位三磷酸酯的极性较高，靶向停留在作用部位Aciclovir 作用于酶作用于酶-模板复合物，模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，很好的抗病毒前药靶向作用很好的抗病毒前药靶向作用Acyclovir 体内活性体内活性阿糖胞苷阿糖胞苷阿昔洛韦阿昔洛韦 代谢化学代谢化学局限：局限：水溶性差水溶性差口服吸收少口服吸收少耐药性耐药性地昔洛韦地昔洛韦伐昔洛韦伐昔洛韦更昔洛韦更昔洛韦喷昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦泛昔洛韦西多福韦西多福韦阿德福韦阿德福韦水中溶解度比水中溶解度比aciclovir大大18倍，倍，口服吸收好，毒副作用小，口服吸收好，毒副作用小，体内被黄嘌呤氧化酶作用转化为体内被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。地昔洛韦地昔洛韦desciclovir和伐昔洛韦和伐昔洛韦valaciclovir黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶肝脏代谢肝脏代谢地昔洛韦地昔洛韦伐昔洛韦是伐昔洛韦是aciclovir的的缬氨酸酯缬氨酸酯前药前药胃肠道吸收好，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，口服吸收生物利用度有所提高。口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。开环的核苷类抗病毒药物 具有具有C3-OH和和C5-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。的开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制和其作用机制和aciclovir相似。相似。ganciclovir对巨细胞病毒对巨细胞病毒CMV的作用比的作用比aciclovir强，强，在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。本品对病毒胸苷激酶的亲和力比本品对病毒胸苷激酶的亲和力比aciclovir高，因此对耐高，因此对耐aciclovir的单纯疱疹病毒仍的单纯疱疹病毒仍然有效。然有效。毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。更昔洛韦更昔洛韦 ganciclovir喷昔洛韦喷昔洛韦 penciclovir泛昔洛韦泛昔洛韦 famciclovirganciclovir的电子等排体，的电子等排体，penciclovir对单纯疱疹病毒对单纯疱疹病毒HSV-1和和HSV-2以及水痘带状疱疹病毒有较高的以及水痘带状疱疹病毒有较高的活性，但其生物利用度较低。活性，但其生物利用度较低。该化合物的三磷酸酯稳定性比该化合物的三磷酸酯稳定性比aciclovir三三磷酸酯的稳定性高，且在病毒感染的细胞磷酸酯的稳定性高，且在病毒感染的细胞中浓度也较高。中浓度也较高。和和aciclovir相比，相比，ganciclovir在停药后仍在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，可保持较长时间的抗病毒活性，aciclovir停药后其抗病毒活性会迅速消失。停药后其抗病毒活性会迅速消失。是是penciclovir的前体药物。的前体药物。在寻找其高生物利用度药物时，得到在寻找其高生物利用度药物时，得到6-去氧喷昔洛韦的双乙酰化物泛昔洛韦。去氧喷昔洛韦的双乙酰化物泛昔洛韦。famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中迅口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生速被代谢产生penciclovir，生物利用度可达生物利用度可达77%开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物利巴韦林Ribavirin 又名：三氮唑核苷，病毒唑又名：三氮唑核苷，病毒唑Virazole化学名：化学名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide非核苷类抗病毒药非核苷类抗病毒药1972年年 美国加州核酸研究所美国加州核酸研究所 首先报道首先报道该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 核糖核苷抗生素：核糖核苷抗生素：吡唑呋喃菌素吡唑呋喃菌素 Pyrazomycin间型霉素间型霉素 Formycin焦土霉素焦土霉素 Showdomycin结构修饰结构修饰衍生物衍生物 合成了一系列：合成了一系列：-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和 1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。三氮唑核苷的衍生物。经体外动物实验说明，经体外动物实验说明，其中其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和和DNA病毒均有明病毒均有明显抑制作用显抑制作用 得到广谱抗病毒药物得到广谱抗病毒药物 广谱抗病毒药广谱抗病毒药体内和体外均对体内和体外均对RNA病毒和病毒和DNA病毒有活性病毒有活性Ribavirin 对多种病毒，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、对多种病毒，如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用；单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用；对流感流感病毒对流感流感病毒A和和B、腺病毒肺炎、甲肝、腺病毒肺炎、甲肝、疱疹、麻疹等有防治作用。疱疹、麻疹等有防治作用。毒副作用：毒副作用：体内消除慢停药后体内消除慢停药后4周尚不能完全自体内消除周尚不能完全自体内消除 致畸作用，禁用与孕妇及准孕妇致畸作用，禁用与孕妇及准孕妇 大剂量使用，心脏损害大剂量使用，心脏损害Ribavirin 作用机制：作用机制：是磷酸腺苷（是磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基咪唑）生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷（酰氨核苷（AICAR）的类似物）的类似物 X-射线晶体衍射表明：射线晶体衍射表明：与鸟苷的空间结构有很大的相似性，与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将其若将其酰胺基团酰胺基团旋转后旋转后 与腺苷的空间结构也很相似。与腺苷的空间结构也很相似。Ribavirin 作用机制：作用机制：Ribavirin进入被病毒感染的细胞后进入被病毒感染的细胞后迅速被嘌呤核苷激酶磷酸化，迅速被嘌呤核苷激酶磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂体内代谢产物均有活性体内代谢产物均有活性 利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷IMP脱氢酶，抑制脱氢酶，抑制GMP的生物合成。的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的的5末端鸟嘌呤化末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与甲基化，并且与GTP和和ATP竞争抑制竞争抑制RNA聚合酶。聚合酶。代谢产物：代谢产物：一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、1、2、4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺Ribavirin 构效关系构效关系 将将1，2，4-三氮唑杂环变三氮唑杂环变为为1，2，3-三氮唑杂环，或对三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基局部杂环进行取代，或对糖基局部进行修饰均会导致抗病毒活性进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。降低或丧失。三氮唑环三氮唑环 对对3位伯酰胺基进行适当的修饰位伯酰胺基进行适当的修饰可保留其抗病毒活性，如可保留其抗病毒活性，如C-3脒基脒基衍生物、衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生硫代氨甲酰基的衍生物、物、1，2，4-三氮唑三氮唑-3-硫代甲酰硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，胺等化合物都具有抗病毒活性，且体内毒性降低；且体内毒性降低；三唑环三唑环3-3-位酰胺基位酰胺基 利巴韦林利巴韦林-5-单磷酸、利巴韦林单磷酸、利巴韦林-3，5-环磷酸酯、环磷酸酯、2，3，5-三三-O-乙酰乙酰基衍生物也表现独特的抗病毒活性，基衍生物也表现独特的抗病毒活性，尽管尽管2，3，5-三三-O-乙酰基衍生物的乙酰基衍生物的体外抗病毒活性较弱。体外抗病毒活性较弱。核糖基上三个羟基的修饰核糖基上三个羟基的修饰其他非核苷类药物其他非核苷类药物 膦甲酸膦甲酸 膦甲酸钠膦甲酸钠 膦乙酸膦乙酸phosphonoformic acid foscarnet sodium phosphonoacetic acid PFA和和PAA可看作是焦磷酸的类似物，可看作是焦磷酸的类似物，直接结合于病毒直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征。抗病毒药物分类抗病毒药物分类影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用影响核糖体转录影响核糖体转录美替沙腙美替沙腙 Metisazone治疗牛痘综合征治疗牛痘综合征天花的预防治疗天花的预防治疗酞丁胺酞丁胺 Ftibamzone 缩氨硫脲类抗病毒药物缩氨硫脲类抗病毒药物滴眼剂治疗各型沙眼滴眼剂治疗各型沙眼外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹及尖锐湿疣外用油膏治疗单纯疱疹、带状疱疹及尖锐湿疣阻断细胞核糖体中阻断细胞核糖体中 mRNA的翻译和转录的翻译和转录减少病毒蛋白质的合成减少病毒蛋白质的合成作用机制作用机制抗病毒药物分类抗病毒药物分类影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用影响病毒复制周期的某个环节，抑制作用，非直接杀灭作用抗逆转录病毒药物获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病AIDS，是一种被称为人类免疫缺陷病毒是一种被称为人类免疫缺陷病毒HIV感染所引起的。感染所引起的。HIV-1是從黑猩猩Chimpanzee,Pan troglodytes的猴免疫缺陷病毒Simian Immunodeficiency Virus,SIV跨種感染進化而來；HIV-2是從幾內亞比索的烏黑白眉猴Sooty Mangabey,Cercocebus atys的另一種猴免疫缺陷病毒跨種感染而來。逆转录酶逆转录酶HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的病毒的RNA合成合成DNA 整合酶整合酶所合成的所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。到宿主基因中去。HIV病毒基因通过病毒基因通过gag，pol，env基因得以编码。其编码遵循宿基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。主细胞转录机制并被病毒基因所控制。蛋白酶蛋白酶 聚蛋白在前基因组聚蛋白在前基因组55位位gag基因和基因和160位位pol基因的作用下合成。这种基因的作用下合成。这种gag和和pol的的产物在一种被病毒自身编码片段产物在一种被病毒自身编码片段P17，P24，P7和和P6的蛋白酶作用下产生易感的蛋白酶作用下产生易感染的病毒微粒。染的病毒微粒。抗艾滋病药物抗艾滋病药物anti-AIDS agents鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法 在病毒的复制过程中，在病毒的复制过程中，逆转录酶逆转录酶RT、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的所有抗目前的所有抗HIV药物都是与作用于这三个酶中某一个酶有关。药物都是与作用于这三个酶中某一个酶有关。抗艾滋病药物抗艾滋病药物 anti-AIDS agents抗艾滋病药物抗艾滋病药物 anti-AIDS agents逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 Reverse Transcriptase Inhibitors 又名又名:叠氮胸苷叠氮胸苷 Azidethymidine 缩写缩写AZT 商品名：商品名：克度；立妥威克度；立妥威 Retrovir 化学名：化学名：3-叠氮叠氮-23-脱氧胸腺脱氧胸腺嘧啶嘧啶3-Azido-23-deoxythymidine齐多夫定齐多夫定 Zidovudine核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂 1964年首次合成。年首次合成。作为抗癌剂，后来证明具有抗鼠逆转录酶活性作为抗癌剂，后来证明具有抗鼠逆转录酶活性 1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 1984年发现其对年发现其对 HIV 有抑制作用有抑制作用 1987年被批准作为第一个抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一个抗艾滋病毒药物上市 Zidovudine 作用机制作用机制高选择性抗病毒作用高选择性抗病毒作用AZT是脱氧核苷酸的类似物，是脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物AZTTP，与天然的三磷酸脱氧核苷与天然的三磷酸脱氧核苷TTP竞争性与竞争性与HIV逆转录酶逆转录酶RT结合，结合，抑制抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。的作用，阻碍前病毒的合成。脱氧核苷酸脱氧核苷酸合成合成HIV的的DNA逆转录酶底物逆转录酶底物脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷+-胸苷胸苷激酶激酶AZT进入进入HIV感染的细胞内，感染的细胞内，由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二膦酸激酶磷酸化，及核苷二膦酸激酶磷酸化，生成生成5-磷酸化磷酸化AZTTPAZTTPZidovudine 作用机制作用机制AZTDP胸苷酸胸苷酸激酶激酶核苷二膦酸激酶核苷二膦酸激酶限速步骤：限速步骤：细胞内一膦酸细胞内一膦酸AZT浓度较高，竞争性抑制细胞浓度较高，竞争性抑制细胞内胸苷激酶的活性，使细胞内内胸苷激酶的活性，使细胞内TTP含量减少，含量减少，增加增加AZT的抗的抗HIV作用及细胞毒性。作用及细胞毒性。AZTTPZidovudine在细胞内转化为活性AZTTP才能发挥作用。AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3-位为叠氮基，当其结合到病毒DNA链的3末端时，不能再进行5-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。高选择性抗病毒作用：AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍。脱氧核苷酸脱氧核苷酸合成合成HIV的的DNA逆转录酶逆转录酶底物底物脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷Zidovudine 作用机制作用机制Zidovudine 代谢代谢毒副作用：毒副作用：骨髓抑制，骨髓抑制，30%-40%出现贫血和粒细出现贫血和粒细胞减少胞减少定期输血定期输血肝脏肝脏+-口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52%75%，蛋白结合率为，蛋白结合率为34%38%。口服口服t1/2为为1h，静滴，静滴t1/2为为1.1h。在肝脏内代谢，转化为非活性物质在肝脏内代谢，转化为非活性物质5-叠氮胸苷葡叠氮胸苷葡萄糖醛酸萄糖醛酸GAZT。78%经尿液排出其中经尿液排出其中14%以原药形式。以原药形式。用腺嘌呤用腺嘌呤A、鸟嘌呤、鸟嘌呤G、胞嘧啶、胞嘧啶C取代仍有活性；取代仍有活性；用脲嘧啶用脲嘧啶U取代无活性。取代无活性。取代基活性取代基活性FNH2HN3,可以为可以为23-双键双键用硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥，用硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥，活性大大降低活性大大降低碱基碱基胸腺嘧啶胸腺嘧啶T23位位-去氧去氧3位位-非羟基，为其他取代基非羟基，为其他取代基Zidovudine 构效关系构效关系Zidovudine 构效关系构效关系酯化、醚化酯化、醚化活性降低或消失；活性降低或消失；NH2、F取代后活性保持取代后活性保持糖的构型与药物产生耐受性的速率有关糖的构型与药物产生耐受性的速率有关55位位-羟基羟基1-1-位构型位构型Larder等从接受等从接受Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中别离的病毒株，治疗初期的不同艾滋病人血样中别离的病毒株，由其合成逆转录酶的由其合成逆转录酶的pol基因区核苷酸序列推导出氨基酸序列：基因区核苷酸序列推导出氨基酸序列：从接受从接受Zidovudine治疗后的病人血样中别离的治疗后的病人血样中别离的HIV-1中测得的氨基酸序列：中测得的氨基酸序列：Zidovudine 耐药性耐药性分子生物学研究说明分子生物学研究说明其耐药性与其耐药性与 HIV-1合成逆转录酶合成逆转录酶 的的pol基因区基因区 发生多点突变有关。发生多点突变有关。6770215219天冬氨酸（天冬氨酸（Asp），赖氨酸（），赖氨酸（Lys），苏氨酸（），苏氨酸（Thr）天冬酰胺（天冬酰胺（Asn），精氨酸（），精氨酸（Arg），苯丙氨酸（），苯丙氨酸（Phe）酪氨酸（酪氨酸（Tyr），），谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）6770215219/Tyr这这4个氨基酸都位于个氨基酸都位于PT的氨基末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。的氨基末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。抗艾滋病药物抗艾滋病药物 anti-AIDS agents抗艾滋病药物抗艾滋病药物anti-AIDS agents 是是zalcitabine糖环上糖环上3位的位的CH2被电子等排体被电子等排体S取代得到的硫代胞苷化合物。取代得到的硫代胞苷化合物。有有-D-+及及-L-两种异构体，都具有较两种异构体，都具有较强的抗强的抗HIV-1的作用。的作用。但其但其-L-的异构体对胞苷的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和其作用机制和zidovudine相似。相似。lamivudine对逆转录酶的亲和力大于人对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，具有选择性作用。聚合酶的亲和力，具有选择性作用。抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。还具有抗还具有抗 HBV 的作用，口服吸收良好，生物利用度可达的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%95%。临床上可单用或与临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期合用治疗病情恶化的晚期 HIV 感染患者。感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine的的-D-+异构体骨髓毒性异构体骨髓毒性高出高出-L-异构体异构体10倍。倍。拉米夫定拉米夫定 lamivudine 3TC在在lamivudine结构的胞嘧啶结构的胞嘧啶5位位引入氟原子得到的衍生物引入氟原子得到的衍生物对对HIV和和HBV均有较强的抑制作均有较强的抑制作用，用，和其他抗艾滋病药一起使用具有和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。很好的协同作用。为脱氧胸苷的脱水产物，引入为脱氧胸苷的脱水产物，引入2，3-双键。对双键。对酸稳定，经口服吸收良好。酸稳定，经口服吸收良好。对对HIV-1和和HIV-2有同等抑制作用，有同等抑制作用，对对zidovudine产生耐药性的产生耐药性的HIV病毒株，有病毒株，有抑制作用，抑制作用，骨髓毒性比骨髓毒性比zidovudine低低10倍以上。倍以上。适用于对适用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。抗艾滋病药物抗艾滋病药物anti-AIDS agents 恩曲他滨恩曲他滨emtricitabine，FTC司他夫定司他夫定stavudine，d4T抗艾滋病药物抗艾滋病药物anti-AIDS agents 作用机制作用机制zidovudine相同相同和和zidovudine联用时，有加合和协同联用时，有加合和协同的抗病毒作用。的抗病毒作用。通常本品与通常本品与zidovudine替换使用或联替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的开展。病的开展。其主要副作用是周围神经病变。其主要副作用是周围神经病变。扎西他滨扎西他滨zalcitabine，ddC碳环核苷类药物，常用其硫酸盐，碳环核苷类药物，常用其硫酸盐，与其他药物一起合用用于治疗与其他药物一起合用用于治疗AIDSabacavir口服吸收好口服吸收好75%，能穿过中枢神经系统能穿过中枢神经系统CNS，未发现有药物药物的相互作用。未发现有药物药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。和皮疹。阿巴卡韦阿巴卡韦abacavir抗艾滋病药物抗艾滋病药物 anti-AIDS agents非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 依法韦仑依法韦仑 奈韦拉平奈韦拉平 地拉韦啶地拉韦啶efavirenz nevirapine delavirdine 与核苷类与核苷类 RT RT 抑制剂不同，不需要磷酸化活化，抑制剂不同，不需要磷酸化活化，直接与病毒直接与病毒RTRT催化活性部位的催化活性部位的P66P66疏水区结合，疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1HIV-1的复制。的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNADNA聚合酶，因而毒性小。但容易产生耐药性，聚合酶，因而毒性小。但容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。奈韦拉平奈韦拉平 nevirapine第一个第一个 二吡啶并二氮卓酮类二吡啶并二氮卓酮类NNRTIsBoenringer Ingelheim研发研发1996年年9月月FDA批准上市批准上市专一性的专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。逆转录酶抑制剂。进入细胞后，不需通过磷酸化来激活，进入细胞后，不需通过磷酸化来激活，可与逆转录酶的非底物结合部位结合，抑制逆转可与逆转录酶的非底物结合部位结合，抑制逆转录酶的活性。录酶的活性。nevirapine仅可抑制仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。其他的逆转录酶无作用。nevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。体外试验说明，体外试验说明，nevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对对nevirapine的敏感性降低了的敏感性降低了400倍。倍。临床试验也证实临床试验也证实nevirapine在用药在用药12周内即失去抗病毒作用。周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。感染患者。Merck Sharp&Donme研发，研发，1998年上市年上市是野生型和耐药变异型是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，的有效抑制剂，现行国际艾滋病治疗指南推荐现行国际艾滋病治疗指南推荐NNRTIs类首选类首选药物药物和茚地那韦合用可显著增加和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量细胞的数量和减少和减少HIV-RNA的量。的量。每天只需服用一次，减少患者服药的数量。且每天只需服用一次，减少患者服药的数量。且价格廉价，对成年和儿童患者都可以使用，用价格廉价，对成年和儿童患者都可以使用，用于抗病毒联合治疗。于抗病毒联合治疗。非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 依法韦仑依法韦仑 efavirenz美国美国Pharmacia&Upjohn研发研发1997年上市年上市抑制抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制直接与逆转录酶结合，抑制RNA和和DNA依赖性的依赖性的DNA多聚酶的活性。多聚酶的活性。不抑制不抑制HIV-2逆转录酶和人体本身细胞逆转录酶和人体本身细胞的的DNA多聚酶多聚酶、地拉韦啶地拉韦啶delavirdine抗艾滋病药物抗艾滋病药物 anti-AIDS agents 沙奎那韦沙奎那韦 茚地那韦茚地那韦 saquinavir indinavir saquinavir indinavirHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂HIV protease inhibitors HIV蛋白酶是蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将其作用是将gag基因和基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果说明，抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止研究结果说明，抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。病毒进一步感染的进行。HIV蛋白酶为含有蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和和Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和和Gly27的羰基形成一对氢键，的羰基形成一对氢键，Ile50和和Ile50与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和和Asp25形成一对氢键。形成一对氢键。沙奎那韦沙奎那韦 saquinavirHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂HIV protease inhibitors 20世纪世纪90年代初，罗氏研发，年代初，罗氏研发，1995年年FDA批准上市批准上市第一个拟肽类第一个拟肽类HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂竞争性抑制竞争性抑制HIV蛋白酶对蛋白酶对gag 和和 pol的裂解，的裂解，生成无活性的生成无活性的HIV颗粒颗粒茚地那韦茚地那韦 indinavir多与多与AZT 和和 3TC联合用药联合用药广泛应用的三联疗法广泛应用的三联疗法利托那韦利托那韦利托那韦利托那韦 洛匹那韦洛匹那韦洛匹那韦洛匹那韦ritonavir lopinavirritonavir lopinavirritonavir lopinavirritonavir lopinavir主要内容Chemotherapeutic agents第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents第二节 抗结核药物 tuberculostatics第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides第四节 抗真菌药物 antifugals drugs第五节 抗病毒药物 antiviral agents第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs自学自学青蒿素青蒿素祝 进步
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