抗菌药物的应用--课件

抗菌药物的应用抗菌药物的应用 概念概念抗菌药物作用机理抗菌药物作用机理抗菌药物分类抗菌药物分类细菌分类、耐药机制细菌分类、耐药机制药动学和药效学药动学和药效学抗菌药物抗菌药物抗生素：抗生素：某种有机体（微生物）所产生，对细菌某种有机体（微生物）所产生，对细菌和其他微生物以及肿瘤细胞具有抑制和杀灭作用和其他微生物以及肿瘤细胞具有抑制和杀灭作用的一类物质，根据作用不同可分为抗细菌、抗病的一类物质，根据作用不同可分为抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤等。毒、抗真菌、抗肿瘤等。抗菌药物：抗菌药物：是指在一定浓度下对细菌具有杀灭或是指在一定浓度下对细菌具有杀灭或抑制的药物。除包括部分抗生素（抗菌素）、还抑制的药物。除包括部分抗生素（抗菌素）、还包括化学合成药，如磺胺类、呋喃类、咪唑类、包括化学合成药，如磺胺类、呋喃类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成合成药物。药物。两者的关系？两者的关系？概念概念临床上主张凡是对细菌具有抑制或杀灭作临床上主张凡是对细菌具有抑制或杀灭作用的药物皆可称为抗生素或抗菌药物，无用的药物皆可称为抗生素或抗菌药物，无需严格区分，因为原来的天然抗生素现多需严格区分，因为原来的天然抗生素现多来源于合成或半合成来源于合成或半合成早期抗菌药如磺胺类一般仍习惯称为抗菌早期抗菌药如磺胺类一般仍习惯称为抗菌药，而不称为抗生素。药，而不称为抗生素。PS：抗菌素的名词在：抗菌素的名词在1982年已被取消年已被取消概念概念抗菌药作用机理抗菌药作用机理1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成：代表药物：代表药物：-内酰内酰胺类。胺类。2.增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性：两性霉素：两性霉素B、多粘、多粘菌素和制霉菌素菌素和制霉菌素 3.抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成：氨基：氨基糖苷类、四环素类、大环类酯类、氯霉素。糖苷类、四环素类、大环类酯类、氯霉素。4.抑制抑制DNA、RNA的合成的合成：喹诺酮类；利：喹诺酮类；利福霉素类（利福平）福霉素类（利福平）5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢：磺胺类：磺胺类 抗生素的分类：抗生素的分类：1.-内酰胺类内酰胺类 2.糖肽类糖肽类 3.大环内酯类类大环内酯类类 4.林可酰胺类林可酰胺类 5.噁唑烷酮类噁唑烷酮类 6.利福霉素类利福霉素类 7.硝基咪唑类硝基咪唑类 8.其他其他一、内酰胺类：内酰胺类：1.青霉素类青霉素类 2.头孢菌素类头孢菌素类 3.头霉素类头霉素类 4.氧头孢烯类氧头孢烯类 5.碳青霉烯类碳青霉烯类 6.青霉烯类青霉烯类 7.单环内酰胺类单环内酰胺类 8.-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合物内酰胺酶抑制剂复合物 （一）青霉素类：（一）青霉素类：1 1、青霉素、青霉素G G（天然）：（天然）：抗菌谱：窄谱，对抗菌谱：窄谱，对G G+球菌及少数球菌及少数G G-球菌（脑膜炎双球菌、球菌（脑膜炎双球菌、淋球菌）、放线菌、螺旋体、淋球菌）、放线菌、螺旋体、G G+杆菌（白喉杆菌、破伤杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌）有效，对风杆菌）有效，对G G-杆菌及产杆菌及产-内酰胺酶的内酰胺酶的G G+球菌无球菌无效。效。作用机理：抑制细菌细胞壁的合成。作用机理：抑制细菌细胞壁的合成。作用特点：难以透过血作用特点：难以透过血-脑屏障，在无炎症脑脊液中的脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的浓度仅为血药浓度的1%-3%1%-3%。在有炎症的脑脊液中浓度。在有炎症的脑脊液中浓度可达同期血药浓度的可达同期血药浓度的5%-30%5%-30%。副作用：过敏，不能用于鞘内注射。副作用：过敏，不能用于鞘内注射。长效制剂：苄星青霉素，抗菌谱与青霉素长效制剂：苄星青霉素，抗菌谱与青霉素G G 相仿。相仿。2 2、半合成青霉素、半合成青霉素：共同特点：共同特点：与血浆蛋白结合力高，难透过血脑屏障。与血浆蛋白结合力高，难透过血脑屏障。种类：种类：（1 1）广谱青霉素类（氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林）：）广谱青霉素类（氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林）：抗菌谱：广谱，偏抗菌谱：广谱，偏G-G-菌，对菌，对G G+球菌与青霉素球菌与青霉素G G相仿相仿，对对部分部分G G-杆菌杆菌有效，产道、肠道、胆道感染可选用有效，产道、肠道、胆道感染可选用，对绿脓、金葡及产超广谱对绿脓、金葡及产超广谱-内酰胺酶的内酰胺酶的G-G-杆菌无效。杆菌无效。（2 2）抗绿脓广谱青霉素：）抗绿脓广谱青霉素：羧基青霉素（羧苄西林、替卡西林）羧基青霉素（羧苄西林、替卡西林）脲基青霉素（阿洛西林、美洛西林、哌拉西林）：脲基青霉素（阿洛西林、美洛西林、哌拉西林）：抗菌谱：对抗菌谱：对大部分大部分G-G-杆菌杆菌（包括绿脓）及产青霉素酶的（包括绿脓）及产青霉素酶的 金葡有效。金葡有效。2 2、半合成青霉素、半合成青霉素：（3 3）耐青霉素酶的青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林）耐青霉素酶的青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 抗菌谱：抗菌谱与青霉素抗菌谱：抗菌谱与青霉素G G相仿，集中在相仿，集中在G+G+球菌，但抗菌球菌，但抗菌 作用较差，对青霉素酶稳定作用较差，对青霉素酶稳定 主要适用于产青霉素酶的甲氧西林敏感葡萄球菌感染。主要适用于产青霉素酶的甲氧西林敏感葡萄球菌感染。肺炎链球菌、肺炎链球菌、A A组溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感组溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感 染不宜采用。染不宜采用。（4 4）耐酸：青霉素）耐酸：青霉素V V，可口服，抗菌作用较青霉素，可口服，抗菌作用较青霉素G G为差为差 用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染。用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染。（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类第一代第一代 (头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒等）头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒等）抗菌谱：抗菌谱：广谱广谱，偏，偏G G+菌，对肾有一定毒性。菌，对肾有一定毒性。口服剂型为头孢氨苄、先锋口服剂型为头孢氨苄、先锋。第二代第二代 (头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多；头孢呋辛头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多；头孢呋辛 酯、头孢克洛、头孢丙烯酯、头孢克洛、头孢丙烯等等)抗菌谱：广谱，对抗菌谱：广谱，对G G+菌不如第一代，对菌不如第一代，对G G-菌不如第菌不如第 三代，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性，但对三代，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性，但对 假单孢菌、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌无效假单孢菌、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌无效第三代头孢：第三代头孢：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪；头孢克肟、头孢泊肟等头孢唑肟、头孢地嗪；头孢克肟、头孢泊肟等 适用于：主要为敏感革兰阴性杆菌感染。适用于：主要为敏感革兰阴性杆菌感染。亦可用于亦可用于A A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺组溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺 炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致感染，炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致感染，优先考虑头孢噻肟、曲松。优先考虑头孢噻肟、曲松。头孢他啶、哌酮：可用于铜绿假单胞菌感染头孢他啶、哌酮：可用于铜绿假单胞菌感染治疗盆腹腔感染需与抗厌氧菌药（如甲硝唑）合用治疗盆腹腔感染需与抗厌氧菌药（如甲硝唑）合用第三代头孢：第三代头孢：头孢克肟、头孢泊肟（口服）头孢克肟、头孢泊肟（口服）用于敏感菌所致轻、中度感染或序贯治疗用于敏感菌所致轻、中度感染或序贯治疗口服三代头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌口服三代头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其它非发酵菌的感染。和其它非发酵菌的感染。非发酵菌：非发酵菌：不能发酵葡萄糖的不能发酵葡萄糖的G-G-杆菌，主要杆菌，主要有铜绿、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌、伯有铜绿、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌、伯克霍尔德菌等。克霍尔德菌等。第四代头孢：第四代头孢：头孢匹罗、头孢吡肟头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平马斯平)、头孢唑兰、头孢、头孢唑兰、头孢立定等。立定等。特点：抗菌谱与三代头孢相似，能迅速透过细胞特点：抗菌谱与三代头孢相似，能迅速透过细胞膜，对膜，对-内酰胺酶的稳定性强，可用于对三代内酰胺酶的稳定性强，可用于对三代头孢耐药而对其敏感的头孢耐药而对其敏感的G-G-菌感染，对金葡菌的抗菌感染，对金葡菌的抗菌作用增强，对链球菌、肺炎链球菌有很强抗菌菌作用增强，对链球菌、肺炎链球菌有很强抗菌活性。活性。对耐甲氧西林耐葡萄球菌、肠球菌属感染作用差，对耐甲氧西林耐葡萄球菌、肠球菌属感染作用差，不宜选用。不宜选用。能透过血脑屏障头孢：能透过血脑屏障头孢：二代：头孢呋辛（脑脊液浓度为血浓度的二代：头孢呋辛（脑脊液浓度为血浓度的10%10%）头孢孟多（脑膜炎时可透过血头孢孟多（脑膜炎时可透过血-脑屏障）脑屏障）三代：三代：头孢哌酮（通过性差，无炎症时脑脊液药物浓度头孢哌酮（通过性差，无炎症时脑脊液药物浓度几乎为零，化脑时通过性增加，为血药浓度的几乎为零，化脑时通过性增加，为血药浓度的1-1-4%4%，与脑脊液蛋白含量有关）。，与脑脊液蛋白含量有关）。头孢唑肟：可以头孢唑肟：可以 头孢地嗪：可渗入脑脊液，浓度不详头孢地嗪：可渗入脑脊液，浓度不详 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定：常规的选择头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定：常规的选择四代：头孢吡肟：可用于治疗细菌性脑膜炎四代：头孢吡肟：可用于治疗细菌性脑膜炎头孢西丁、头孢美唑：抗菌谱与二代头孢相仿头孢西丁、头孢美唑：抗菌谱与二代头孢相仿头孢米诺：抗菌谱与三代头孢相仿，可抑制头孢米诺：抗菌谱与三代头孢相仿，可抑制G-G-菌特有的脂蛋白，对菌特有的脂蛋白，对G-G-菌的作用较三代头孢强菌的作用较三代头孢强特点：对厌氧菌抗菌作用较头孢菌素强，特点：对厌氧菌抗菌作用较头孢菌素强，对多数超广谱对多数超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）稳）稳 定，但疗效未经证实。定，但疗效未经证实。适应症中未提到脑膜炎适应症中未提到脑膜炎（三）头霉素类：（三）头霉素类：拉氧头孢：抗菌谱与头孢噻肟相仿拉氧头孢：抗菌谱与头孢噻肟相仿特点：对特点：对G+G+球菌抗菌作用偏弱球菌抗菌作用偏弱 对厌氧菌抗菌作用强对厌氧菌抗菌作用强 可用于治疗细菌性脑膜炎可用于治疗细菌性脑膜炎PsPs：拉氧头孢有拉氧头孢有N-N-甲基四氮唑侧链，可导致凝血酶原缺乏、甲基四氮唑侧链，可导致凝血酶原缺乏、血小板减少和功能障碍而引起出血，可出现戒酒硫样反血小板减少和功能障碍而引起出血，可出现戒酒硫样反应。用药期间要求随访凝血功能，应。用药期间要求随访凝血功能，1 1周补充周补充2 2次次VitK1VitK1。氟氧头孢氟氧头孢无该侧链，不会导致凝血障碍和戒酒硫样反应无该侧链，不会导致凝血障碍和戒酒硫样反应（四）（四）氧头孢烯类氧头孢烯类：亚胺培南亚胺培南-西司他丁西司他丁(泰能泰能)、美罗培南、美罗培南(美平美平)等。等。特点：对特点：对-内酰胺酶的水解具更强抵抗力，对内酰胺酶的水解具更强抵抗力，对G+G+菌、菌、G-G-菌及厌氧菌都很敏感菌及厌氧菌都很敏感 ，对耐甲氧西林葡萄球菌和嗜，对耐甲氧西林葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等作用差。麦芽窄食单胞菌等作用差。注意点：注意点：用用3-73-7天无效时，应考虑：天无效时，应考虑：MRSAMRSA、耐药铜绿、结核、真、耐药铜绿、结核、真菌、菌、CMVCMV等。等。避避免免与与丙丙戊戊酸酸类类药药物物同同时时应应用用，因因可可降降低低丙丙戊戊酸酸血血药药浓浓度，增加癫痫发作风险。度，增加癫痫发作风险。泰泰能能不不适适用用于于脑脑膜膜炎炎及及3 3个个月月以以下下治治疗疗，且且可可能能诱诱发发癫癫痫发作痫发作（五）碳青霉烯类：（五）碳青霉烯类：目前临床应用有口服品种法罗培南。目前临床应用有口服品种法罗培南。（六）青霉烯类：（六）青霉烯类：（七）单环内酰胺类七）单环内酰胺类 氨曲南：仅对需氧的氨曲南：仅对需氧的G-G-菌有显著活性，包菌有显著活性，包括铜绿假单胞菌，对需氧革兰阳性菌和厌括铜绿假单胞菌，对需氧革兰阳性菌和厌氧菌无抗菌活性氧菌无抗菌活性（八）（八）-内酰胺内酰胺/-/-内酰胺酶抑制剂复合物：内酰胺酶抑制剂复合物：酶抑制剂三种（强度酶抑制剂三种（强度 ）：）：克拉维酸克拉维酸/棒酸棒酸 舒巴坦舒巴坦 三唑巴坦三唑巴坦/他唑巴坦他唑巴坦对对-内酰胺酶具有不可逆的抑制作用，防止耐药菌对内酰胺酶具有不可逆的抑制作用，防止耐药菌对青霉素类和头孢素类抗生素的破坏，且对青霉素类和头青霉素类和头孢素类抗生素的破坏，且对青霉素类和头孢素类具有明显的协同作用。孢素类具有明显的协同作用。-内酰胺酶包括葡萄球菌产生的青霉素酶、内酰胺酶包括葡萄球菌产生的青霉素酶、G-杆菌产杆菌产生的广谱生的广谱-内酰胺酶、超广谱内酰胺酶、超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBLs）、）、Ampc酶、碳青霉烯酶等。酶、碳青霉烯酶等。常用的复合制剂有：常用的复合制剂有：阿莫西林阿莫西林/棒酸棒酸 替卡西林替卡西林/棒酸棒酸 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦 美洛西林美洛西林/舒巴坦舒巴坦 头孢噻肟头孢噻肟/舒巴坦舒巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦（他唑巴坦）舒巴坦（他唑巴坦）头孢曲松头孢曲松/舒巴坦（他唑巴坦）舒巴坦（他唑巴坦）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦二二、糖糖肽肽类类：万万古古霉霉素素、去去甲甲万万古古霉霉素素、(替考拉宁替考拉宁)机理：抑制细胞壁合成，作用位点与机理：抑制细胞壁合成，作用位点与-内酰胺类不同。内酰胺类不同。改变细菌细胞膜渗透性改变细菌细胞膜渗透性 选择性地抑制选择性地抑制RNARNA的合成的合成 抗菌谱：对抗菌谱：对G+G+菌有较强杀菌作用（包括菌有较强杀菌作用（包括MRSAMRSA和某些肠球菌）和某些肠球菌）对对G-G-菌无效。菌无效。副作用：肾毒性（经肾排泄，血透透不出）副作用：肾毒性（经肾排泄，血透透不出）耳毒性耳毒性 红人综合症红人综合症作用特点：脑膜炎时作用特点：脑膜炎时csfcsf中可达到有效浓度。中可达到有效浓度。二、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁的异同：二、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁的异同：万古和去甲万古的异同：万古和去甲万古的异同：不同点：不同点：（1）万古由东方链球菌取得，去甲万古由放线菌所得；万古由东方链球菌取得，去甲万古由放线菌所得；（2）结构式不同；）结构式不同；（3）作用强度不同：）作用强度不同：0.4g去甲万古相当去甲万古相当0.5g万古；万古；相同点：相同点：抗菌谱相同，不良反应相同抗菌谱相同，不良反应相同替考拉宁与万古不同点：替考拉宁与万古不同点：（1 1）抗菌活性比万古强数倍，对部分）抗菌活性比万古强数倍，对部分VREVRE有效，有效，（2 2）不良反应比万古小，肾毒性较小）不良反应比万古小，肾毒性较小（3 3）进）进csfcsf不多，不用于中枢感染不多，不用于中枢感染三、大环内酯类三、大环内酯类红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等，新型有罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等，新型有罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素机理：在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成机理：在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成 低浓度低浓度-抑菌剂，高浓度抑菌剂，高浓度-杀菌剂杀菌剂抗菌谱：抗菌谱：G+G+菌菌,厌氧菌、支原体及衣原体。厌氧菌、支原体及衣原体。替代青霉素用于：替代青霉素用于：A A 组溶血性链球菌、肺炎链组溶血性链球菌、肺炎链 球菌、白喉、梅毒等。球菌、白喉、梅毒等。新型大环内酯类对流感嗜血杆、卡他莫拉菌有效新型大环内酯类对流感嗜血杆、卡他莫拉菌有效 克拉霉素可用于治疗幽门螺杆菌感染。克拉霉素可用于治疗幽门螺杆菌感染。四、四、林可酰胺类：林可霉素、克林霉素林可酰胺类：林可霉素、克林霉素克林抗菌活性较林可强克林抗菌活性较林可强4 48 8倍，临床使用克林多于林可倍，临床使用克林多于林可机理：抑制细菌蛋白质合成，低浓度机理：抑制细菌蛋白质合成，低浓度-抑菌，高浓度抑菌，高浓度-杀菌杀菌抗菌谱：抗菌谱：G+G+菌菌,厌氧菌，耐药性较高厌氧菌，耐药性较高适应证：敏感厌氧菌及需氧菌（肺炎链球菌、适应证：敏感厌氧菌及需氧菌（肺炎链球菌、A A 组溶血性组溶血性 链球菌及金黄色葡萄球菌等）所致的感染：链球菌及金黄色葡萄球菌等）所致的感染：肺炎、脓胸及肺脓肿；肺炎、脓胸及肺脓肿；皮肤及软组织感染；皮肤及软组织感染；妇科感染如子宫内膜炎、输卵管脓肿、盆腔炎等；妇科感染如子宫内膜炎、输卵管脓肿、盆腔炎等；腹腔感染如腹膜炎、脓肿，多与抗需氧腹腔感染如腹膜炎、脓肿，多与抗需氧G G菌药物联用菌药物联用五、五、噁唑烷酮类：新型合成抗生素噁唑烷酮类：新型合成抗生素利奈唑胺利奈唑胺(斯沃斯沃)机理：抑制细菌蛋白质的合成机理：抑制细菌蛋白质的合成 抑菌剂：肠球菌、葡萄球菌抑菌剂：肠球菌、葡萄球菌 杀菌剂：链球菌杀菌剂：链球菌 抗菌谱：金葡菌（包括抗菌谱：金葡菌（包括MRSAMRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌）、凝固酶阴性葡萄球菌（包括（包括MRCNSMRCNS）、肠球菌属（包括）、肠球菌属（包括VREVRE）、肺炎链球菌）、肺炎链球菌（包括青霉素耐药株）、链球菌（包括青霉素耐药株）、链球菌（A A 组溶血性、组溶血性、B B 组、组、草绿色）；草绿色）；G G（卡他、流感、淋球菌）（卡他、流感、淋球菌）1515年指南年指南无效：非发酵菌：肠杆菌科、假单胞菌属和不动杆菌属无效：非发酵菌：肠杆菌科、假单胞菌属和不动杆菌属不适用于不适用于G G菌感染菌感染(说明书说明书)五、五、利奈唑胺利奈唑胺特点：特点：可用于新生儿可用于新生儿CSFCSF中浓度不稳定，不推荐经验性用于儿童的颅内感染中浓度不稳定，不推荐经验性用于儿童的颅内感染可口服或静脉应用可口服或静脉应用副作用：副作用：骨髓抑制、高血压、周围神经炎、惊厥骨髓抑制、高血压、周围神经炎、惊厥六、利福霉素类六、利福霉素类利福平利福平机理：机理：与与RNARNA多聚多聚酶结合，防止合，防止该酶与与DNADNA连接，阻断接，阻断RNARNA转录过程，抑制程，抑制细菌菌RNARNA、DNADNA和蛋白的合成停止和蛋白的合成停止临床应用：临床应用：（1 1）抗结核）抗结核 （2 2）预防用药：用于）预防用药：用于脑膜炎奈瑟菌膜炎奈瑟菌带菌者菌者或密切接触者，或密切接触者，但不用于该菌所致颅内感染，因耐药性高但不用于该菌所致颅内感染，因耐药性高 （3 3）其他：个别情况万古联合利福平治疗）其他：个别情况万古联合利福平治疗MRSAMRSA、MRCNSMRCNS注意事项：禁用于曾为血小板减少性紫癜患者注意事项：禁用于曾为血小板减少性紫癜患者七、硝基咪唑类七、硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、奥硝唑甲硝唑、替硝唑、奥硝唑机理：抑制细菌机理：抑制细菌DNA抗菌谱：厌氧菌、滴虫、阿米巴抗菌谱：厌氧菌、滴虫、阿米巴适应证：适应证：厌氧菌的感染，包括腹、盆腔感染；肺脓肿；脑脓肿等厌氧菌的感染，包括腹、盆腔感染；肺脓肿；脑脓肿等 混合感染时，需与抗需氧菌抗菌药物联合混合感染时，需与抗需氧菌抗菌药物联合 副作用：可引起粒细胞减少、周围神经炎副作用：可引起粒细胞减少、周围神经炎八、其他八、其他（1 1）氨基糖苷氨基糖苷类：庆大、大、链霉素、妥布、霉素、妥布、小诺霉素小诺霉素、丁卡丁卡 副作用：肾毒性、耳毒性副作用：肾毒性、耳毒性（2 2）喹诺酮类：诺氟沙星、左氧、氟沙星、左氧、环丙沙星、莫西沙星丙沙星、莫西沙星 副作用：骨发育障碍、副作用：骨发育障碍、1818岁以下禁用岁以下禁用（3 3）磺胺磺胺类：复方新诺明：复方新诺明 副作用：肾结晶、血尿、溶血副作用：肾结晶、血尿、溶血（4 4）四四环素素类：四环素、米诺环素、多西霉素：四环素、米诺环素、多西霉素 副作用：牙齿变色、副作用：牙齿变色、8 8岁以下儿童禁用岁以下儿童禁用（5 5）氯霉素霉素类：氯霉素：氯霉素 副作用：灰婴综合征、骨髓抑制副作用：灰婴综合征、骨髓抑制八、其他八、其他（6 6）呋喃喃类：呋喃唑酮和呋喃西林：呋喃唑酮和呋喃西林 副作用：肾损、溶血、长期可致肺纤维化副作用：肾损、溶血、长期可致肺纤维化（7 7）多粘菌素类：肾毒性、耳毒性，多局部应用）多粘菌素类：肾毒性、耳毒性，多局部应用 复方多粘菌素复方多粘菌素B B软膏：抗菌谱广，软膏：抗菌谱广，2 2岁以下慎用岁以下慎用（8 8）甘氨酰环类：替加环素，）甘氨酰环类：替加环素，1818岁以下禁用岁以下禁用（9 9）环脂肽：大托霉素，）环脂肽：大托霉素，1818岁以下禁用岁以下禁用（1010）磷霉素：磷霉素氨丁三醇散，无儿童用药说明）磷霉素：磷霉素氨丁三醇散，无儿童用药说明（1111）抗分支杆菌：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）抗分支杆菌：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺（1212）抗真菌：两性霉素）抗真菌：两性霉素B B、氟康唑、制霉菌素、卡泊芬净、氟康唑、制霉菌素、卡泊芬净影响药物通过血脑屏障的因素有：影响药物通过血脑屏障的因素有：（1 1）药物的脂溶性）药物的脂溶性（2 2）药物分子量大小）药物分子量大小（3 3）药物的电离程度）药物的电离程度（4 4）药物的血浆蛋白结合率）药物的血浆蛋白结合率（5 5）脑脊液的）脑脊液的PHPH值值（6 6）脑脊液中蛋白的含量）脑脊液中蛋白的含量（7 7）血脑屏障的主动转运系统）血脑屏障的主动转运系统（8 8）药物的相互作用）药物的相互作用抗菌药物血脑屏障通透能力概述抗菌药物血脑屏障通透能力概述（1 1）药物的脂溶性）药物的脂溶性脂溶性越高，通过性越好，有磺胺类、利福平、脂溶性越高，通过性越好，有磺胺类、利福平、氯霉素、喹诺酮、硝基咪唑类，青霉素为水溶性氯霉素、喹诺酮、硝基咪唑类，青霉素为水溶性（2 2）药物分子量大小）药物分子量大小越小通过性越好，如喹诺酮、利福平；万古霉素越小通过性越好，如喹诺酮、利福平；万古霉素分子量大，正常情况不易透过血脑屏障分子量大，正常情况不易透过血脑屏障（3 3）药物的电离程度）药物的电离程度越高通过性越小，如弱酸性的越高通过性越小，如弱酸性的内酰胺类，在正内酰胺类，在正常常PHPH的血液中呈离子状态，通过性低的血液中呈离子状态，通过性低（4 4）药物的血浆蛋白结合率）药物的血浆蛋白结合率蛋白结合率高通过性差，如头孢哌酮蛋白结合率高通过性差，如头孢哌酮（5 5）脑脊液的）脑脊液的PHPH值值脑膜炎时，乳酸堆积使脑脊液脑膜炎时，乳酸堆积使脑脊液PHPH下降，血浆和脑脊液下降，血浆和脑脊液的的PHPH梯度增加，使血脑屏障对电离度高的药物通透率梯度增加，使血脑屏障对电离度高的药物通透率增加，如增加，如内酰胺类内酰胺类（6 6）脑脊液中蛋白的含量）脑脊液中蛋白的含量脑脊液蛋白含量高，药物通过性增加（如头孢孟多、脑脊液蛋白含量高，药物通过性增加（如头孢孟多、哌酮），但同时脑脊液中游离药物浓度降低，大于最哌酮），但同时脑脊液中游离药物浓度降低，大于最小抑菌浓度者有效。小抑菌浓度者有效。（7 7）血脑屏障的主动转运系统）血脑屏障的主动转运系统主动转运能力较低，对青霉素类和头孢类有帮助主动转运能力较低，对青霉素类和头孢类有帮助（8 8）药物的相互作用）药物的相互作用单用哌拉西林和他唑巴坦血脑屏障通过率分别为单用哌拉西林和他唑巴坦血脑屏障通过率分别为（6.76.73.93.9）%和（和（36.336.331.931.9）%，联用时两者，联用时两者血脑屏障通过性皆不同程度增加血脑屏障通过性皆不同程度增加*舒巴坦也是可以的舒巴坦也是可以的小结小结根据血脑屏障通过性不同将抗菌药物分三类根据血脑屏障通过性不同将抗菌药物分三类（1 1）高通过性（无论脑膜有无炎症）：）高通过性（无论脑膜有无炎症）：多为高多为高脂溶性药物，包括磺胺类、氯霉素、硝基咪唑脂溶性药物，包括磺胺类、氯霉素、硝基咪唑类、喹诺酮类、利福平等类、喹诺酮类、利福平等（2 2）脑膜炎症时通过性增加并达到抗菌效果：）脑膜炎症时通过性增加并达到抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、三、四代头孢、单环青霉素类、头孢呋辛、三、四代头孢、单环内酰胺类、碳青霉烯类及糖肽类内酰胺类、碳青霉烯类及糖肽类（3 3）通过性差（脑膜炎仍不易通过）通过性差（脑膜炎仍不易通过）一、二代头孢、林可霉素、克林霉素、氨基糖一、二代头孢、林可霉素、克林霉素、氨基糖苷类、大环内酯类苷类、大环内酯类 *个体差异性（患者与药物）个体差异性（患者与药物）细菌分类、耐药机制细菌分类、耐药机制药动学和药效学药动学和药效学细菌的种类：细菌的种类：形状分：球菌，杆菌，形状分：球菌，杆菌，螺旋菌（弧菌、螺菌、螺杆菌）螺旋菌（弧菌、螺菌、螺杆菌）对氧的需求：需氧，厌氧对氧的需求：需氧，厌氧革兰氏染色：阳性，阴性革兰氏染色：阳性，阴性革兰氏染色革兰氏染色（1 1）用龙胆紫将细菌染成紫色）用龙胆紫将细菌染成紫色（2 2）再涂以革兰氏碘液加强染料与菌体的结合）再涂以革兰氏碘液加强染料与菌体的结合（3 3）接着用）接着用95%95%的酒精脱色，有些细菌被脱成无色的酒精脱色，有些细菌被脱成无色 有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌不被脱色，仍保留紫色，（4 4）最后再用番红或沙黄复染，结果已被脱色的细）最后再用番红或沙黄复染，结果已被脱色的细 菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色。菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色。*紫色的称为紫色的称为G+G+菌；红色的称为菌；红色的称为G-G-菌菌原理：原理：G+G+菌细胞壁中肽聚糖厚；酒精不能脱色，菌细胞壁中肽聚糖厚；酒精不能脱色，G-G-菌相反菌相反常见常见G+G+菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。常见常见G-G-菌：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、肺炎杆菌、卡他莫拉菌、变形杆菌、绿脓杆菌、菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及霍乱弧菌及脑膜炎双球菌、淋球菌脑膜炎双球菌、淋球菌等。等。G+菌：产生外毒素菌：产生外毒素 多数化脓性球菌属于多数化脓性球菌属于G+菌菌 G-菌：产生内毒素菌：产生内毒素 多数肠道菌属于多数肠道菌属于G-菌菌特点特点内、外毒素特点内、外毒素特点区别区别外毒素外毒素内毒素内毒素来源来源G+菌和部分菌和部分G-菌菌G-菌菌存在部位存在部位分泌到菌外分泌到菌外细胞壁组分，菌体裂解后释出细胞壁组分，菌体裂解后释出化学成分化学成分蛋白质（不易检测）蛋白质（不易检测）脂多糖（鲎试验）脂多糖（鲎试验）稳定性稳定性6080，30分钟分钟160，24小时小时作用方式作用方式与受体结合与受体结合刺激细胞分泌细胞因子、血管刺激细胞分泌细胞因子、血管活性物质活性物质毒性作用毒性作用强，对组织器官有选择性，引强，对组织器官有选择性，引起特殊临床表现起特殊临床表现较弱，引起发热、白细胞增多、较弱，引起发热、白细胞增多、微循环障碍、休克、微循环障碍、休克、DIC抗原性抗原性强，刺激机体产生抗毒素；脱强，刺激机体产生抗毒素；脱毒成类毒素毒成类毒素弱，抗体作用弱弱，抗体作用弱外毒素外毒素：两个亚单位（活性蛋白和结合蛋白）：两个亚单位（活性蛋白和结合蛋白）毒性作用：高度选择性，如痉挛毒素、肉毒毒素、白毒性作用：高度选择性，如痉挛毒素、肉毒毒素、白 喉毒喉毒素、肠毒素（金葡、霍乱素、肠毒素（金葡、霍乱-、产毒大肠杆菌、产毒大肠杆菌-）内毒素内毒素：G-菌细胞壁脂多糖菌细胞壁脂多糖毒性作用：毒性作用：内毒素内毒素巨噬细胞分泌内源性致热源巨噬细胞分泌内源性致热源发热发热使巨噬、使巨噬、中性粒细胞、血小板、补体分泌血管活性物质中性粒细胞、血小板、补体分泌血管活性物质血管舒张血管舒张收缩功能紊乱收缩功能紊乱微循环障碍、休克微循环障碍、休克类毒素类毒素：外毒素脱毒而成，活性蛋白灭活，保持抗原性：外毒素脱毒而成，活性蛋白灭活，保持抗原性抗毒素抗毒素：外毒素刺激机体产生的抗体：外毒素刺激机体产生的抗体 病原菌的耐药性病原菌的耐药性天然耐药性天然耐药性：病原菌染色体基因决定代代相传的耐药，链球菌病原菌染色体基因决定代代相传的耐药，链球菌对氨基糖苷类、肠道对氨基糖苷类、肠道G-杆菌对青霉素天然耐药。杆菌对青霉素天然耐药。获得耐药性获得耐药性：质粒介导：质粒介导 病原菌多次接触抗菌药物后敏感性降低或消失。病原菌多次接触抗菌药物后敏感性降低或消失。交叉耐药性交叉耐药性：化学结构相似。：化学结构相似。细菌耐药性产生机理细菌耐药性产生机理抗菌药物靶位改变：改变细菌自身结构抗菌药物靶位改变：改变细菌自身结构产生灭活酶或钝化酶（主要机制）：抗生素被分解产生灭活酶或钝化酶（主要机制）：抗生素被分解降低细菌胞浆膜通透性：药物无法进入细菌体内降低细菌胞浆膜通透性：药物无法进入细菌体内增强主动流出系统增强主动流出系统细菌分泌多糖蛋白复合物：形成生物被膜细菌分泌多糖蛋白复合物：形成生物被膜*同一种细菌可存在多种耐药机制同一种细菌可存在多种耐药机制抗菌药物靶位改变抗菌药物靶位改变细菌改变自身结构，如细菌改变青霉素结合蛋白的结细菌改变自身结构，如细菌改变青霉素结合蛋白的结构，使构，使内酰胺类与其亲和力减低，不能破坏细胞壁内酰胺类与其亲和力减低，不能破坏细胞壁（MRSA、肺链及对碳青霉烯类耐药的肺链及对碳青霉烯类耐药的G-菌）菌）内酰胺类作用机制：内酰胺类作用机制：抑制细菌细胞壁中肽聚糖（细抑制细菌细胞壁中肽聚糖（细胞壁的主要结构，尤其是胞壁的主要结构，尤其是G+G+）的形成：肽聚糖合成的）的形成：肽聚糖合成的最后一步是由青霉素结合蛋白与正在形成的肽聚糖层最后一步是由青霉素结合蛋白与正在形成的肽聚糖层结合完成的，结合完成的，内酰胺核可与青霉素结合蛋白不可内酰胺核可与青霉素结合蛋白不可逆的结合，阻止肽聚糖形成逆的结合，阻止肽聚糖形成1.1.内酰胺酶内酰胺酶(*)(*)2.2.氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 3.3.氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶4.4.红霉素酯酶和其他灭活酶红霉素酯酶和其他灭活酶产生灭活酶或钝化酶产生灭活酶或钝化酶1.-内酰胺酶内酰胺酶(多数临床常见致病菌均可产生多数临床常见致病菌均可产生)G+菌：青霉素酶菌：青霉素酶(葡萄球菌属产生葡萄球菌属产生)G-菌：菌：ESBLs（超广谱（超广谱-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC酶（高产头孢菌素酶酶（高产头孢菌素酶)、碳青霉烯酶等碳青霉烯酶等2.2.氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：使氨基糖苷类抗菌药与靶位核糖体的亲和力降低使氨基糖苷类抗菌药与靶位核糖体的亲和力降低 3.3.氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：使氯霉素失去抗菌活性使氯霉素失去抗菌活性4.4.红霉素酯酶和其他灭活酶：红霉素酯酶和其他灭活酶：由由G G菌、链球菌和葡萄球菌产生。菌、链球菌和葡萄球菌产生。超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)Extended-spectrum-lactamases特点：特点：1.由质粒介导，主要产生菌：克雷伯菌属、大肠由质粒介导，主要产生菌：克雷伯菌属、大肠 埃希氏菌等肠杆菌科埃希氏菌等肠杆菌科2.应对应对多数多数青霉素类、头孢菌素和氨曲南耐药青霉素类、头孢菌素和氨曲南耐药3.可被克拉维酸抑制可被克拉维酸抑制4.推荐使用的抗生素：碳青霉烯类、头霉素类、推荐使用的抗生素：碳青霉烯类、头霉素类、内酰胺酶抑制剂复合制剂、氨基糖苷类内酰胺酶抑制剂复合制剂、氨基糖苷类血培养血培养高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpCAmpC酶酶)特点：特点：1.由染色体介导，也可由质粒编码由染色体介导，也可由质粒编码2.产生菌：产生菌：G-杆菌，多为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等肠杆菌。杆菌，多为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等肠杆菌。3.不被克拉维酸（不被克拉维酸（CA）抑制，舒巴坦和三唑巴坦效果亦差）抑制，舒巴坦和三唑巴坦效果亦差4.三三代代头头孢孢是是弱弱诱诱导导剂剂、克克拉拉维维酸酸是是强强诱诱导导剂剂，易易导导致致突突变变产生耐药株产生耐药株5.用药：不宜用三代头孢及用药：不宜用三代头孢及-内酰胺酶抑制剂的复合制剂；内酰胺酶抑制剂的复合制剂；首选碳青霉烯类；首选碳青霉烯类；四代头孢与四代头孢与AmpC酶的亲合力低，可作经验性用药酶的亲合力低，可作经验性用药 抗生素抗生素持续高产染色体持续高产染色体介导的介导的AmpC酶酶质粒介导的质粒介导的AmpC酶酶ESBLS三代头孢三代头孢耐药耐药耐药中介敏感耐药中介敏感耐药中介敏感耐药中介敏感四代头孢四代头孢敏感敏感敏感敏感耐药中介敏感耐药中介敏感头霉菌素头霉菌素耐药耐药耐药耐药敏感敏感CA抑制抑制阴性阴性阴性阴性阳性阳性碳青霉烯碳青霉烯敏感敏感敏感敏感敏感敏感 AmpCAmpC酶和酶和ESBLESBLS S的区别的区别碳青霉烯酶（碳青霉烯酶（ABDABD）：）：能明显水解碳青霉烯类抗生素的能明显水解碳青霉烯类抗生素的内酰胺酶内酰胺酶A类：少见类：少见 产生菌：肠杆菌科（肺克、铜绿、阴沟、沙雷）产生菌：肠杆菌科（肺克、铜绿、阴沟、沙雷）耐药：青霉素、氨曲南、碳青霉烯类耐药：青霉素、氨曲南、碳青霉烯类 敏感：超广谱头孢、酶抑制剂（单种耐药机制）敏感：超广谱头孢、酶抑制剂（单种耐药机制）KPC（碳青霉烯酶肺克）已在全球范围广泛传播（碳青霉烯酶肺克）已在全球范围广泛传播D类：临床主要见于鲍曼和铜绿，对碳青霉烯类及三类：临床主要见于鲍曼和铜绿，对碳青霉烯类及三 代头孢水解较弱，活性可被酶抑制剂抑制，但代头孢水解较弱，活性可被酶抑制剂抑制，但 该类菌常不止一种耐药机制，可导致流行该类菌常不止一种耐药机制，可导致流行（2005）B类：金属酶，染色体或质粒介导，存在多种类：金属酶，染色体或质粒介导，存在多种 G和和G细菌中，产生率逐年上升，能细菌中，产生率逐年上升，能 水解绝大多数水解绝大多数-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物 新德里金属新德里金属-内酰胺酶：超级细菌，抗内酰胺酶：超级细菌，抗 碳青霉烯类肠杆菌碳青霉烯类肠杆菌（2016）几种高度耐药菌感染的抗菌药选用几种高度耐药菌感染的抗菌药选用耐药菌耐药菌 宜选药物宜选药物 可选药物可选药物 葡萄球菌属葡萄球菌属 甲氧西林耐药甲氧西林耐药 万古（或去甲万古）万古（或去甲万古）霉素霉素 替考拉宁、利奈唑胺、替考拉宁、利奈唑胺、SMZ/TMPSMZ/TMP、磷霉素、磷霉素、利福平、夫西地酸利福平、夫西地酸（后（后四者用于联合治疗）四者用于联合治疗）万古霉素耐药万古霉素耐药 利奈唑胺利奈唑胺肺炎链球菌肺炎链球菌 青霉素高度耐药青霉素高度耐药(PRSP MIC2.0 mg/L)(PRSP MIC2.0 mg/L)万古（或去甲万古）万古（或去甲万古）霉素霉素头孢曲松、头孢噻肟、头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星左氧氟沙星 耐青霉素、红霉素、耐青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、四环素、氯霉素、SMZ/TMP SMZ/TMP 万古（或去甲万古）万古（或去甲万古）霉素霉素利福平利福平 左氧氟沙星、莫西沙左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星星、加替沙星 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用几种高度耐药菌感染的抗菌药选用耐药菌耐药菌 宜选药物宜选药物 可选药物可选药物 粪肠球菌粪肠球菌 青霉素及氨苄西青霉素及氨苄西林耐药林耐药（产（产内酰胺酶）内酰胺酶）万古（或去甲万古）万古（或去甲万古）霉素霉素 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦、舒巴坦、尿路感染可用呋喃尿路感染可用呋喃妥因或磷霉素妥因或磷霉素 万古霉素及氨基万古霉素及氨基糖苷类耐药（不产糖苷类耐药（不产内酰胺酶）内酰胺酶）青霉素及氨苄西林青霉素及氨苄西林利奈唑胺利奈唑胺屎肠球菌屎肠球菌 万古霉素及氨基万古霉素及氨基糖苷类高度耐药糖苷类高度耐药 青霉素及氨苄西林青霉素及氨苄西林尿路感染可用呋喃尿路感染可用呋喃妥因或磷霉素妥因或磷霉素几种高度耐药菌感染的抗菌药选用几种高度耐药菌感染的抗菌药选用耐药菌耐药菌 宜选药物宜选药物 可选药物可选药物 青霉素类及万古青霉素类及万古霉素及氨基糖苷类高霉素及氨基糖苷类高度耐药度耐药 利奈唑胺利奈唑胺肺炎克雷伯菌属肺炎克雷伯菌属 第三、四代头孢菌第三、四代头孢菌素或氨曲南耐药素或氨曲南耐药（产（产ESBLESBL株）株）替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸或哌拉西林或哌拉西林/他唑巴他唑巴坦、头孢哌酮坦、头孢哌酮/舒巴舒巴坦坦 美罗培南、亚胺培南、美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南帕尼培南、厄他培南 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 碳青霉烯类、氨基碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、糖苷类、氟喹诺酮类、第三代头孢菌素等多第三代头孢菌素等多重耐药株重耐药株 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦或舒巴坦或头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦均舒巴坦均氨基苷糖类氨基苷糖类粘菌素或多粘菌素粘菌素或多粘菌素 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用几种高度耐药菌感染的抗菌药选用耐药菌耐药菌 宜选药物宜选药物 可选药物可选药物 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 头孢他啶、头孢哌头孢他啶、头孢哌酮耐药酮耐药 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、他唑巴坦、头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、舒巴坦、替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸氨基糖苷类氨基糖苷类 美罗培南、亚胺培南、美罗培南、亚胺培南、帕尼培南帕尼培南 碳青霉烯类耐药碳青霉烯类耐药 环丙沙星环丙沙星+抗铜绿假抗铜绿假单孢菌氨基糖苷类单孢菌氨基糖苷类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦，他唑巴坦，头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、舒巴坦、替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸 碳青霉烯类、头碳青霉烯类、头孢他啶、头孢哌酮均孢他啶、头孢哌酮均耐药耐药 多粘菌素多粘菌素B B或粘菌素或粘菌素 药动学和药效学药动学和药效学药动学/药效学（PK/PD）概念药动学药动学(PK，pharmacokineties)主要研究药物在体内的主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。药效学药效学(PD，pharmacodynamics)主要是研究药物对主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系PK参数（药动学）Cmax：峰浓度，代表药物吸收的程度：峰浓度，代表药物吸收的程度Tmax：达峰时间，代表药物吸收的速度：达峰时间，代表药物吸收的速度AUC：药时曲线下面积，血药浓度曲线对时间轴药时曲线下面积，血药浓度曲线对时间轴包围的面积，代表药物的生物利用度，大表示吸包围的面积，代表药物的生物利用度，大表示吸收多，生物利用度高收多，生物利用度高PD参数（药效学）MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度），最低抑菌浓度）抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度MBC（minimal bactericidal concentrationminimal bactericidal concentration，最低杀菌浓度），最低杀菌浓度）杀死杀死99.9%供试微生物所需的最低浓度供试微生物所需的最低浓度 有些药物的有些药物的MBC与与MIC非常接近，如氨基糖苷类非常接近，如氨基糖苷类 有些药物的有些药物的MBC大于大于MIC，如，如-内酰胺类内酰胺类 如果如果MBC大于大于32倍的倍的MIC，考虑耐药，考虑耐药PAEPAE（PostantibioticPostantibiotic effect effect，抗生素后效应）：，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内（抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内（血药浓度低于血药浓度低于MIC？）仍然对细菌仍然对细菌生长生长产生持续产生持续抑制抑制作用，作用，是抗菌药物对其作用靶细菌特是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。有的效应。PAEPAE机制机制两个学说两个学说抗生素与细菌靶位持续结合，引起细菌非致死性损伤，使其抗生素与细菌靶位持续结合，引起细菌非致死性损伤，使其恢复正常功能及恢复再生长时间延长恢复正常功能及恢复再生长时间延长抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应（PLAEPLAE）：指细菌与抗菌药物接触后，指细菌与抗菌药物接触后，产生非致死性损伤，形态发生改变，增加吞噬细胞的识别、趋产生非致死性损伤，形态发生改变，增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细化和吞噬作用，产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长菌恢复再生长时间延长(主要机制主要机制)是否产生是否产生PAEPAE与抗生素作用机制有关，与药物半衰期无关与抗生素作用机制有关，与药物半衰期无关PK/PD参数药代动力学药代动力学(PK)(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Tmax(达峰时间达峰时间)AUC0-24（药时曲线下面积）（药时曲线下面积）药效学药效学(PD)(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC%TMICPKPD是将药动学与体外药效学的参数综合，是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体反映致病原体-人体人体-药物三者之间相互关系。药物三者之间相互关系。PK/PD参数Cmax/MIC：峰浓度与最小抑菌浓度比值：峰浓度与最小抑菌浓度比值AUC0-24/MIC（AUIC）：）：MIC以上的以上的AUC部分部分 TMIC：血药浓度大于：血药浓度大于MIC的时间的时间%TMIC：血药浓度大于：血药浓度大于MIC的时间与给药的时间与给药间隔时间的比值（间隔时间的比值（TMIC/给药间隔）给药间隔）68PK/PD parameters（g/mL）CmaxMICTMICCmax/MICAUC/MICAUCBC抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物（短时间依赖性抗菌药物（短PAE）时间依赖性抗菌药物（长时间依赖性抗菌药物（长PAE）浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC链霉素、四环素、万古霉素、替链霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物 要清除病原菌，治疗药物要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在浓度必须维持在MIC以上，维持以上，维持的时间的时间(%TMIC)甚为关键甚为关键浓度：达到浓度：达到 MIC的的45倍时杀菌作用最好，继续加大药物倍时杀菌作用最好，继续加大药物剂量，杀菌效果也不增加。剂量，杀菌效果也不增加。时间：时间：%T MIC 为为3040起效，起效，4060时疗效佳时疗效佳*青霉素、头孢、青霉素、头孢、碳青霉烯类碳青霉烯类？（？（%T MIC）与什么有关：）与什么有关：MIC、给药间隔时间，半衰期（、给药间隔时间，半衰期（头孢曲松头孢曲松8h）时间依赖性抗菌药物PKPD临床应用（T MIC）l选择选择MIC值低的药物值低的药物l增加药物剂量（增加药物剂量（MIC45倍）倍）l不增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线美罗培南美罗培南0.5g4与与1.0g2两种方式给药时两种方式给药时%T MICTime above MIC（在（在24h中的）中的）0.5g42.3h4381.0g23.1h226美罗培南美罗培南500 mg 点滴点滴0.5 h 或或3 hTime(h)Dandekar PK et al.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.时间依赖性且PAE较长的抗菌药物时间依赖性，对浓度杀菌依赖很小时间依赖性，对浓度杀菌依赖很小表现一定的表现一定的PAE(抗生素后效应抗生素后效应)给药时，通过适当增加剂量或者延长给药间隔时给药时，通过适当增加剂量或者延长给药间隔时间，以此来提高间，以此来提高AUCMIC（？）*阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素新型大环内脂类抗菌药物新型大环内脂类抗菌药物属于时间依赖性，在细胞和组织内比同期血浓度属于时间依赖性，在细胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础高，不能仅仅以血药浓度为分析基础PAE作用只有当作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在时才会产生，在51 0倍的最低抑菌浓度时达到倍的最低抑菌浓度时达到最长。最长。浓度依赖性抗菌药物具有较长的具有较长的PAE PKPD参数：参数：CmaxMIC、AUCMIC临床疗效取决于峰浓度，浓度越高，杀菌越好，与时间关临床疗效取决于峰浓度，浓度越高，杀菌越好，与时间关系不密切系不密切减少用药次数，减低副作用减少用药次数，减低副作用*氨基糖苷类（氨基糖苷类（qd）、）、氟氟喹诺酮类（喹诺酮类（qd或或bid）*甲硝唑（甲硝唑（q6h或或q8h，what？）？）甲硝唑为何与众不同?蛋白结合率低（小于蛋白结合率低（小于5%）PAE相对短相对短不良反应发生率高（不良反应发生率高（1530%）*总是有例外，如头孢曲松、阿奇霉素总是有例外，如头孢曲松、阿奇霉素浓度依赖性药物参数及合理用药氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物CmaxCmaxMIC MIC 比值达到比值达到8 81212倍时，该抗生素可以达倍时，该抗生素可以达 到最大杀菌率，治疗有效率可以高达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达9090。氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案氨基糖苷类氨基糖苷类1日日1次给药和次给药和1日量日量3次给药比较次给药比较Cmax/MIC:8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90%耐药突株耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）减少肾、耳毒性（谷浓度）小结：PKPD临床应用p浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与峰浓度与MIC比值比值(Cmax/MIC)p时间依赖性抗菌药物：时间依赖性抗菌药物：T MICl选择选择MIC值低的药物值低的药物l增加药物剂量（增加药物剂量（不首选不首选）l不增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药83增加每次给药量通过增加每次给药量可增加通过增加每次给药量可增加%T%TMICMIC效果费用比上效果费用比上-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（高血药浓度（CmaxCmax）大幅度提高）大幅度提高%T%TMICMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加所增加 小知识点小知识点峰峰谷浓度谷浓度药敏药敏降阶梯、序贯疗法降阶梯、序贯疗法峰峰谷浓度谷浓度峰浓度过高峰浓度过高 减少每日给药总量减少每日给药总量谷浓度过高谷浓度过高 延长间期延长间期药敏药敏关于药敏关于药敏 舒普深舒普深1.5g1.5g剂型参数比较剂型参数比较TMICTMIC9090(%)(%)3gQ83gQ81.5gQ121.5gQ126gQ126gQ121.5gQ81.5gQ83gQ63gQ63gQ123gQ12Mic=32Mic=16Mic=4推荐剂量推荐剂量3g,Q8h，细菌清除率在中，细菌清除率在中介时也可保证疗效介时也可保证疗效最低抑菌浓度最低抑菌浓度敏感敏感S=32降阶梯治疗降阶梯治疗概念概念狭义：开始即使用广谱抗生素，覆盖所有可能致病菌，随狭义：开始即使用广谱抗生素，覆盖所有可能致病菌，随后根据病原学结果改用针对性强，相对窄谱抗生素后根据病原学结果改用针对性强，相对窄谱抗生素拓展：早期停药（未证实感