临床试验对实践应用的启示培训ppt课件

临床试验对实践应用临床试验对实践应用的启示的启示临床试验对实践应用的启示1万珂全新的作用机制万珂全新的作用机制 Slides 3Slides 3万珂万珂 期和期和期期CRESTCREST试验试验 Slides 8Slides 8万珂万珂期期SUMMITSUMMIT及其延伸试验及其延伸试验 Slides 13Slides 13万珂万珂 期期APEXAPEX临床试验临床试验 Slides 18Slides 18万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨 Slides 30Slides 30NCCNNCCN治疗指南治疗指南(MM)MM)对万珂的推荐对万珂的推荐 Slides 50Slides 50内内 容容临床试验对实践应用的启示2万珂全新的作用机制 万珂全新的作用机制万珂全新的作用机制万珂全新的作用机制万珂全新的作用机制临床试验对实践应用的启示3万珂全新的作用机制临床试验对实践应用的启示3万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗是多发性骨髓瘤治疗是多发性骨髓瘤治疗是多发性骨髓瘤治疗10101010余年来的余年来的余年来的余年来的新突破！新突破！新突破！新突破！万珂万珂万珂万珂自自自自20032003年年年年5 5月美国上市以来，在世界范围内月美国上市以来，在世界范围内月美国上市以来，在世界范围内月美国上市以来，在世界范围内屡获殊荣：屡获殊荣：屡获殊荣：屡获殊荣：作用机制（泛素作用机制（泛素作用机制（泛素作用机制（泛素-蛋白酶体通路）的理论荣获蛋白酶体通路）的理论荣获蛋白酶体通路）的理论荣获蛋白酶体通路）的理论荣获20042004年年年年诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖 20042004年度年度年度年度“年度肿瘤化合物年度肿瘤化合物年度肿瘤化合物年度肿瘤化合物”奖奖奖奖 20062006年年年年制药界最高殊荣制药界最高殊荣制药界最高殊荣制药界最高殊荣国际盖伦奖国际盖伦奖国际盖伦奖国际盖伦奖（Prix GalienPrix Galien）独特的万珂独特的万珂 独特的力量独特的力量临床试验对实践应用的启示4万珂作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是多发性骨髓瘤治疗泛素蛋白酶体通路泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路泛素蛋白酶体通路泛素泛素26S蛋白酶体蛋白酶体蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸临床试验对实践应用的启示5泛素蛋白酶体通路 泛素蛋白酶体通路泛素26S蛋白酶体蛋白XXXXX万珂万珂临床试验对实践应用的启示6XXXXX万珂临床试验对实践应用的启示6直接介导细胞凋亡直接介导细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞内抑制骨髓瘤细胞内NF-NF-B B的活化和肿瘤微环境的活化和肿瘤微环境减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附阻断阻断IL-6IL-6的产生和信号传导的产生和信号传导万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用临床试验对实践应用的启示7直接介导细胞凋亡万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用临床试验对实践应万珂万珂万珂万珂 期和期和期和期和期期期期CRESTCREST试验试验试验试验临床试验对实践应用的启示8万珂期和期CREST试验临床试验对实践应用的启示8万珂：万珂：I I 期试验结果期试验结果中心中心中心中心给药计划给药计划给药计划给药计划II II期临床推荐剂量期临床推荐剂量期临床推荐剂量期临床推荐剂量MDACCMDACC1 1每周每周每周每周1 1次次次次 4 4周周周周 1.60 1.60 mg/mmg/m2 23535天一周期天一周期天一周期天一周期MSKCCMSKCC2 2每周每周每周每周2 2次次次次 2 2周周周周 1.30 mg/m1.30 mg/m2 221 21 天一周期天一周期天一周期天一周期 UNC/MSKCCUNC/MSKCC3 3每周每周每周每周2 2次次次次 4 4周周周周 1.04 mg/m1.04 mg/m2 242 42 天一周期天一周期天一周期天一周期1.Papandreou et al.JCO.2004;22:2108-2121.2.Aghajanian et al.Clin Can Research.2002;8:2505-2511.3.Orlowski et al.JCO.2002;20(22):4420-4427.确定1.3 mg/m2 剂量水平及每周两次的给药计划做为二期临床的推荐剂量，以获得最大的剂量强度及可耐受的安全性特性临床试验对实践应用的启示9万珂：I 期试验结果中心给药计划II期临床推荐剂量 1.5454例患者随机分为两组：例患者随机分为两组：1.3 mg/m1.3 mg/m2 2 (n=26)(n=26)或或1.0 1.0 mg/mmg/m2 2 (n=28)(n=28)2 2个疗程时疾病进展或个疗程时疾病进展或4 4个疗程时疾病稳定的患者，可以个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗加上地塞米松治疗中位既往中位既往3 3线治疗失败线治疗失败 48%48%接受过接受过SCTSCT万珂给药方式万珂给药方式:3-5:3-5 秒钟静脉推注秒钟静脉推注2121天为天为1 1个疗程个疗程 第第 1 1、4 4、8 8 和和 11 11 天给药，休息天给药，休息1010天，最多应用天，最多应用 8 8 疗程疗程 每次给药至少间隔每次给药至少间隔 72 72 小时小时 治疗获益者可进入延伸试验治疗获益者可进入延伸试验总缓解率由独立评估委员会判定，采用总缓解率由独立评估委员会判定，采用BladBlad等等1 1制定的制定的 EBMTEBMT判定标准判定标准期期:CRESTCREST治疗方案治疗方案临床试验对实践应用的启示1054例患者随机分为两组：期:CREST治疗方案临床试验对两个剂量组的疗效对比两个剂量组的疗效对比1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）组的疗效（缓解率和中位疾病进展时间）明显优于明显优于1.0mg/m2组组CRESTCRESTJagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.临床试验对实践应用的启示11两个剂量组的疗效对比1.3mg/m2组的疗效（缓解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周围神经病变周围神经病变 腹泻腹泻 恶心恶心呕吐呕吐1.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%两个剂量组的安全性对比两个剂量组的安全性对比1.3mg/m2组的不良反应发生率在以下方面高于组的不良反应发生率在以下方面高于1.0mg/m2组组其他不良反应的发生率相近其他不良反应的发生率相近CRESTCRESTJagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.临床试验对实践应用的启示120102030405060708090100G1-2G3G4两个剂量水平两个剂量水平两个剂量水平两个剂量水平1.0 1.0 mg/mmg/m2 2和和和和1.3 1.3 mg/mmg/m2 2均显示有效均显示有效均显示有效均显示有效1.3 1.3 mg/mmg/m2 2 单药或联合用药的疗效显著更佳单药或联合用药的疗效显著更佳单药或联合用药的疗效显著更佳单药或联合用药的疗效显著更佳 缓解率更高缓解率更高缓解率更高缓解率更高 中位疾病进展时间更长中位疾病进展时间更长中位疾病进展时间更长中位疾病进展时间更长1.0 mg/m1.0 mg/m2 2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低；生率更低；生率更低；生率更低；建议：建议：建议：建议：1.3 1.3 mg/mmg/m2 2 作为标准起始剂量；作为标准起始剂量；作为标准起始剂量；作为标准起始剂量；有效患者出现有效患者出现有效患者出现有效患者出现IIIIII级非血液毒性或级非血液毒性或级非血液毒性或级非血液毒性或IVIV级血液毒性时，可级血液毒性时，可级血液毒性时，可级血液毒性时，可减量至减量至减量至减量至1.0 1.0 mg/mmg/m2 2CRESTCREST试验结论试验结论试验结论试验结论CRESTCRESTJagannath et al.British Journal of Haematology 2004;127,165-172.临床试验对实践应用的启示13两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效万珂万珂万珂万珂期期期期SUMMITSUMMIT及其延伸试验及其延伸试验及其延伸试验及其延伸试验临床试验对实践应用的启示14万珂期SUMMIT及其延伸试验临床试验对实践应用的启示14SUMMIT试验入组的患者试验入组的患者n入组了入组了202202例复发难治性多发性例复发难治性多发性MMMM患者患者n中位既往治疗方案数：中位既往治疗方案数：6 6种种n92%92%的患者接受了至少的患者接受了至少3 3 种所列药物的治疗种所列药物的治疗(SCTSCT除外除外)99%92%64%81%83%(N=202)1.Richardson et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617临床试验对实践应用的启示15SUMMIT试验入组的患者入组了202例复发难治性多发性MMSUMMIT试验的缓解率试验的缓解率n总缓解率：总缓解率：35%35%n临床受益率临床受益率 (CR+PR+MR+SD)CR+PR+MR+SD)：59%59%35%临床试验对实践应用的启示16SUMMIT试验的缓解率总缓解率：35%35%临床试验对SUMMIT延伸试验的生存数据延伸试验的生存数据医生认为可继续治疗获益的患者进入医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMITSUMMIT延伸试验，随访延伸试验，随访2323个月个月 Richardson et al.Cancer 2006;160:1316-9临床试验对实践应用的启示17SUMMIT延伸试验的生存数据医生认为可继续治疗获益的患者进SUMMIT及其延伸试验的结论及其延伸试验的结论万珂治疗万珂治疗万珂治疗万珂治疗RRMMRRMM疗效显著，基于疗效显著，基于疗效显著，基于疗效显著，基于SUMMITSUMMIT试验单药试验单药试验单药试验单药期试验结果，期试验结果，期试验结果，期试验结果，FDAFDA以加速审批程序仅以加速审批程序仅以加速审批程序仅以加速审批程序仅4 4个月即批准个月即批准个月即批准个月即批准了万珂上市！了万珂上市！了万珂上市！了万珂上市！缓解率（缓解率（缓解率（缓解率（n=193n=193）：）：）：）：总缓解率总缓解率总缓解率总缓解率35351 1 生存数据（随访生存数据（随访生存数据（随访生存数据（随访2323个月的生存分析）个月的生存分析）个月的生存分析）个月的生存分析）2 2中位中位中位中位 DOR :12.7 DOR :12.7 个月个月个月个月 有效患者中位有效患者中位有效患者中位有效患者中位 OS:23 OS:23 个月个月个月个月1.Richardson et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617 2.Richardson et al.Cancer 2006;160:1316-9RRMM：复发难治性多发性骨髓瘤复发难治性多发性骨髓瘤临床试验对实践应用的启示18SUMMIT及其延伸试验的结论1.Richardson e万珂万珂万珂万珂期期期期APEXAPEX临床试验临床试验临床试验临床试验临床试验对实践应用的启示19万珂期APEX临床试验临床试验对实践应用的启示19APEX:迄今规模最大的复发迄今规模最大的复发MM患者临床试验患者临床试验治疗时间治疗时间273 天天治疗时间治疗时间280 天天1.3 mg/m2 静脉推注静脉推注第第 1,4,8,11 天天,3周一疗程周一疗程 8 疗程疗程1.3 mg/m2 静脉推注静脉推注第第 1,8,15,22 天天,5周一疗程周一疗程4 疗程疗程3 疗程疗程5 疗程疗程40 mg 口服口服 第第14,912,1720天天,5周一疗程周一疗程 40 mg 口服口服 第第 14天天,4周一疗程周一疗程 诱导诱导维持维持随机分组随机分组硼替佐米硼替佐米 地塞米松地塞米松n=669Richardson et al.ASH 2004;Abstract 336.5.临床试验对实践应用的启示20APEX:迄今规模最大的复发MM患者临床试验治疗时间273APEX：缓解率和生存数据缓解率和生存数据中期分析发现，万珂组缓解率、中期分析发现，万珂组缓解率、TTPTTP都显著优于大剂量地塞米松都显著优于大剂量地塞米松组（组（3838vs.18%vs.18%,6.2,6.2个月个月vs.3.5vs.3.5个月），试验被提前中止个月），试验被提前中止 62 62的的HDDHDD组患者交叉换组到组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为万珂组（最终分析时仍划为HDDHDD组），以接受更好的治疗组），以接受更好的治疗万珂是目前唯一有证据证明：万珂是目前唯一有证据证明：万珂是目前唯一有证据证明：万珂是目前唯一有证据证明：显著延长复发难治性显著延长复发难治性显著延长复发难治性显著延长复发难治性MMMM患者生存的药物（患者生存的药物（患者生存的药物（患者生存的药物（vs vs 传统标准化疗）传统标准化疗）传统标准化疗）传统标准化疗）万珂组持续显示生存优势万珂组持续显示生存优势万珂组持续显示生存优势万珂组持续显示生存优势(29.829.8个月个月个月个月vs.23.7vs.23.7个月，个月，个月，个月，P=0.0002 )Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示21APEX：缓解率和生存数据中期分析发现，万珂组缓解率、TTP起效迅速，中位起效时间起效迅速，中位起效时间起效迅速，中位起效时间起效迅速，中位起效时间2 2个疗程个疗程个疗程个疗程 有效患者中有效患者中有效患者中有效患者中86%86%在在在在4 4个疗程之内获得明显缓解，个疗程之内获得明显缓解，个疗程之内获得明显缓解，个疗程之内获得明显缓解，故判断是否继故判断是否继故判断是否继故判断是否继续万珂治疗，需要至少续万珂治疗，需要至少续万珂治疗，需要至少续万珂治疗，需要至少4 4个疗程个疗程个疗程个疗程APEXAPEX中中中中 万珂显效时间万珂显效时间万珂显效时间万珂显效时间34 例例(25%)49 例例(36%)13例例(10%)19例例(14%)20 例例(15%)Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005万珂的起效时间万珂的起效时间临床试验对实践应用的启示22起效迅速，中位起效时间2个疗程 APEX中 万珂显效时间34最初的疗效不一定是最大的疗效最初的疗效不一定是最大的疗效最初的疗效不一定是最大的疗效最初的疗效不一定是最大的疗效56%(76/135)56%(76/135)的万珂治疗有效患者在的万珂治疗有效患者在的万珂治疗有效患者在的万珂治疗有效患者在2 2个疗程个疗程个疗程个疗程之后，疗效进一步提升之后，疗效进一步提升之后，疗效进一步提升之后，疗效进一步提升20 20 例从例从例从例从 MR MR/PR/PR 到到到到 CR CR56 56 例从例从例从例从 MR MR 到到到到 PR PR 疗程延长，缓解持续改善疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示23疗程延长，缓解持续改善 Richardson et al.疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加随着疗程延长，获得最大随着疗程延长，获得最大随着疗程延长，获得最大随着疗程延长，获得最大MM蛋白降低患者比例不断增加，蛋白降低患者比例不断增加，蛋白降低患者比例不断增加，蛋白降低患者比例不断增加，8080的有效患者在的有效患者在的有效患者在的有效患者在8 8个疗程内获得最大疗效个疗程内获得最大疗效个疗程内获得最大疗效个疗程内获得最大疗效仍然有仍然有仍然有仍然有2020患者在患者在患者在患者在8 8个疗程后获得最大疗效个疗程后获得最大疗效个疗程后获得最大疗效个疗程后获得最大疗效Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示24疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加随着疗程延长，获得最缓解质量高的患者，缓解持续时间更长缓解质量高的患者，缓解持续时间更长 与PR患者相比，CR/nCR患者的缓解持续时间(DOR)更长Richardson et al.Blood 2005;106(Abstract 2547);Poster at ASH 2005临床试验对实践应用的启示25缓解质量高的患者，缓解持续时间更长 与PR患者相比，CR/n万珂足疗程充分治疗带来的临床价值万珂足疗程充分治疗带来的临床价值更多的机会获到缓解更多的机会获到缓解更多的机会获到缓解更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间万珂起效迅速，中位显效时间2 2个疗程个疗程 有效患者中，有效患者中，8686的患者在的患者在4 4个疗程个疗程内显效内显效缓解质量更高缓解质量更高缓解质量更高缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大随着疗程延长，获得最佳疗效（最大MM蛋白下降）的患者比例不蛋白下降）的患者比例不断上升断上升缓解持续时间更长缓解持续时间更长缓解持续时间更长缓解持续时间更长 缓解质量高（缓解质量高（CR/nCRCR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于的患者，缓解持续时间显著长于PRPR患者患者临床试验对实践应用的启示26万珂足疗程充分治疗带来的临床价值更多的机会获到缓解临床试验对万珂万珂8 8个疗程个疗程*的充分治疗带来的充分治疗带来高的缓解率高的缓解率高质量的缓解高质量的缓解更长的缓解持续时间更长的缓解持续时间使患者使患者生存更佳生存更佳*初次判定初次判定CRCR的患者，在的患者，在6 6周后再次确认周后再次确认CRCR，然后巩固两个疗程然后巩固两个疗程临床试验对实践应用的启示27万珂8个疗程*的充分治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长APEX 试验的亚组分析试验的亚组分析首次复发与多次复发患者的疗效对比Sonneveld et al.Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005临床试验对实践应用的启示28APEX 试验的亚组分析首次复发与多次复发患者的疗效对比万珂二线治疗缓解率更高万珂二线治疗缓解率更高(vs(vs 二线以上治疗二线以上治疗)1次既往治疗次既往治疗1 次既往治疗次既往治疗患者比例患者比例(%)626673223211302020404060608080100100万珂万珂地塞米松地塞米松万珂万珂地塞米松地塞米松45%45%26%26%P=0.003534%34%13%13%P1Sonneveld et al.Sonneveld et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005Haematologica 2005;90(Suppl 1):146(Abstract PO.721);IMW 2005万珂二线治疗万珂二线治疗TTP更长更长(vs 二线以上治疗二线以上治疗)在美国和欧洲，万珂均被批准用于在美国和欧洲，万珂均被批准用于在美国和欧洲，万珂均被批准用于在美国和欧洲，万珂均被批准用于MMMM二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗临床试验对实践应用的启示30Sonneveld et al.Haematologica万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转可预见、可控制、可逆转可预见、可控制、可逆转可预见、可控制、可逆转临床试验对实践应用的启示31万珂的安全性探讨可预见、可控制、可逆转临床试验对实践应用II期临床试验期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应（剂量组按级别分类的不良反应（N=228）*所有报告的不良事件所有报告的不良事件,与药物有关或无关。与药物有关或无关。NCI CTC,2.0版。版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.N=228N=2281-21-2级级级级 3 3级级级级 4 4级级级级 恶心恶心恶心恶心58%58%6%6%0%0%腹泻腹泻腹泻腹泻4343%7%7%1%1%食欲减退或厌食食欲减退或厌食食欲减退或厌食食欲减退或厌食41%41%3%3%0%0%便秘便秘便秘便秘40%40%2%2%0%0%呕吐呕吐呕吐呕吐29%29%7%7%1%1%血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少13%13%27%27%3%3%贫血贫血贫血贫血23%23%9%9%0%0%衰弱衰弱衰弱衰弱 （疲劳（疲劳（疲劳（疲劳,不适不适不适不适,虚弱）虚弱）虚弱）虚弱）46%46%18%18%11%周围神经病变周围神经病变周围神经病变周围神经病变 2323%1414%0%0%发热发热发热发热水肿水肿水肿水肿32%32%2 25%5%4%4%3 3%0%0%0%0%SUMMIT 和和 CREST 试验安全性资料汇总试验安全性资料汇总*1临床试验对实践应用的启示32II期临床试验1.3 mg/m2 剂量组按级别分类的不良反应主要不良事件（主要不良事件（AE）SUMMIT SUMMIT 和和 CREST CREST 试验安全性资料汇总试验安全性资料汇总*1 1 导致中止或退出治疗的导致中止或退出治疗的 周围神经病变周围神经病变 6 6血小板减少血小板减少 4 4胃肠道事件胃肠道事件 5 5衰弱衰弱 2 2*所有报告的不良事件所有报告的不良事件,与药物有关或无关。与药物有关或无关。NCI CTC,2.0版。版。1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.临床试验对实践应用的启示33主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 试验安全性AE:血小板减少的周期性变化血小板减少的周期性变化时间时间平均血小板计数平均血小板计数(109/L)N=255Lonial et al.ASH 2003,Abstract 1632.临床试验对实践应用的启示34AE:血小板减少的周期性变化时间平均血小板计数(109/血小板减少：发生机制独特血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作用与常规化疗药物不同与常规化疗药物不同血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常血小板减少时，骨髓中巨核细胞形态正常对巨核细胞的功能产生可逆性作用对巨核细胞的功能产生可逆性作用很可能是由于抑制了很可能是由于抑制了NFNF-B B的活化的活化,从而从而抑制了巨核抑制了巨核细胞释放血小板的过程细胞释放血小板的过程在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积在治疗休息期间血小板计数完全迅速恢复，无累积毒性毒性BLOOD,1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,NUMBER 12临床试验对实践应用的启示35血小板减少：发生机制独特对巨核细胞及其祖细胞无直接细胞毒性作血小板减少发生率血小板减少发生率SUMMITSUMMIT和和CRESTCREST中剂量为中剂量为1.31.3mg/mmg/m2 2的的228228例患者分析例患者分析总发生率总发生率*43%43%3 3级级(25-50 x 10(25-50 x 109 9/L)/L)2727%4 4级级(25 x 10(70 x 1070 x 109 9/L /L 1%1%(1/187)(1/187)停药停药 4%4%*NCI CTC,Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.BLOOD,1 DECEMBER 2005 VOLUME 106临床试验对实践应用的启示36血小板减少发生率SUMMIT和CREST中剂量为1.3mg/临床试验对实践应用的启示培训ppt课件37血小板减少的处理血小板减少的处理密切监测血小板计数：如果第密切监测血小板计数：如果第1111天时低于天时低于30,000/30,000/L L，第第1414天需再次监测，天需再次监测，防止低于防止低于20,000/20,000/L L，必要时输注必要时输注血小板血小板观察病人的血小板减少指征观察病人的血小板减少指征，如出血、淤血等如出血、淤血等出现出现4 4 级血小板减少级血小板减少(25,000/手部手部手部手部 感觉异常，感觉异常，感觉异常，感觉异常，烧灼感，烧灼感，烧灼感，烧灼感，感觉迟钝，感觉迟钝，感觉迟钝，感觉迟钝，麻木感麻木感麻木感麻木感临床试验对实践应用的启示391.Ropper AH et al.N Engl J MPN的发生率和出现的时间的发生率和出现的时间San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#3665 cycles8 cycles01020304050605 个周期个周期8 个周期个周期AllGrade 3/4累积剂量累积剂量(mg/m2)病人比率病人比率(%)1020304005060708090100 期临床试验中期临床试验中周围神经病变发生率为周围神经病变发生率为3737，3 3级以上发生级以上发生率为率为8 8周围神经病变与累积剂量相关，但在周围神经病变与累积剂量相关，但在5 56 6个周期时达到平台个周期时达到平台临床试验对实践应用的启示40PN的发生率和出现的时间San Miguel J,et a密切观察，积极采取剂量调整方案密切观察，积极采取剂量调整方案 可有效降低可有效降低3级以上级以上PN发生率发生率 PN PN 期临床（期临床（n=256)n=256)期临床（期临床（n=331)n=331)总发生率总发生率 35%37 35%373*3*级级 13%713%74*4*级级 1%1 1%80%69%80%69%Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al.EHA 2004;Abstract 368.由于对周围神经病变的处理采用了相应的由于对周围神经病变的处理采用了相应的由于对周围神经病变的处理采用了相应的由于对周围神经病变的处理采用了相应的剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整方案方案方案方案，期临床期临床期临床期临床 3 3级级级级PNPN发生率明显低于发生率明显低于发生率明显低于发生率明显低于 期临床期临床期临床期临床临床试验对实践应用的启示41密切观察，积极采取剂量调整方案 症状症状症状症状/体征的严重程度体征的严重程度体征的严重程度体征的严重程度剂量和方案的调整剂量和方案的调整剂量和方案的调整剂量和方案的调整1 1级（感觉异常和级（感觉异常和级（感觉异常和级（感觉异常和/或反射丧失，不或反射丧失，不或反射丧失，不或反射丧失，不伴有疼痛或功能丧失）伴有疼痛或功能丧失）伴有疼痛或功能丧失）伴有疼痛或功能丧失）不做调整不做调整不做调整不做调整1 1级伴有疼痛或级伴有疼痛或级伴有疼痛或级伴有疼痛或2 2级级级级 （功能受损，但不影响日常生活能（功能受损，但不影响日常生活能（功能受损，但不影响日常生活能（功能受损，但不影响日常生活能力）力）力）力）硼替佐米剂量硼替佐米剂量硼替佐米剂量硼替佐米剂量减至减至减至减至 1.0 mg/m1.0 mg/m2 22 2级伴有疼痛或级伴有疼痛或级伴有疼痛或级伴有疼痛或3 3级级级级 （日常生活受影响（日常生活受影响（日常生活受影响（日常生活受影响)暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。暂停硼替佐米治疗直至毒性反应缓解。当毒性缓解时，将硼替佐米当毒性缓解时，将硼替佐米当毒性缓解时，将硼替佐米当毒性缓解时，将硼替佐米剂量减至剂量减至剂量减至剂量减至0.7 mg/m0.7 mg/m2 2，改为每周给药，改为每周给药，改为每周给药，改为每周给药1 1次次次次。4 4 级级级级（永久性感觉丧失，功能受影响）（永久性感觉丧失，功能受影响）（永久性感觉丧失，功能受影响）（永久性感觉丧失，功能受影响）停用硼替佐米停用硼替佐米停用硼替佐米停用硼替佐米周围神经病变处理的剂量调整方案周围神经病变处理的剂量调整方案1.Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.临床试验对实践应用的启示42症状/体征的严重程度剂量和方案的调整1级（感觉异常和/或反射PN的可逆性的可逆性(II 期临床）期临床）n随访随访3535例因例因3/43/4级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人级周围神经病变或神经病变停止治疗的病人n根据最后一次随访结果，其中根据最后一次随访结果，其中2525例例(71%)(71%)病人病人PNPN恢复到治疗前状态或改善恢复到治疗前状态或改善1.Richardson et al.ASH 2003;Abstract 512.*5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.无变化(5/35)停止治疗后复原或改善(34,12/35)无最终评估*(5/35)治疗中复原或改善(37,13/35)临床试验对实践应用的启示43PN的可逆性(II 期临床）随访35例因3/4级周围神经PN的可逆性的可逆性(III 期临床）期临床）PN PN 的可逆性的可逆性 PN PN 在大多数病人是可逆的在大多数病人是可逆的:64%(58/91):64%(58/91)出现出现 2 2级级 PN PN 的患的患者复原或改善者复原或改善中位改善或复原时间为最初判定后中位改善或复原时间为最初判定后110 110 天或最后一次用药后天或最后一次用药后4747天天San Miguel J,et al.ASH 2005,abstract#36655%(50/91)完全复原完全复原(恢复到基线状态恢复到基线状态)9%(8/91)改善改善 1 CTC分级分级 2级级 PN临床试验对实践应用的启示44PN的可逆性(III 期临床）PN 的可逆性San MiAE：胃肠道不良事件胃肠道不良事件发生率发生率 1/21/2级：级：4343 3/43/4级：级：8 8处理：从第一次处理：从第一次出现腹泻开始应出现腹泻开始应用易蒙停用易蒙停胃肠道不良事件胃肠道不良事件腹泻腹泻便秘，便秘，肠麻痹肠麻痹肠梗阻肠梗阻便秘的发生率便秘的发生率 1/21/2级：级：4040 3/43/4级：级：2 2有时便秘是肠麻痹有时便秘是肠麻痹的表现的表现肠麻痹和肠梗阻的肠麻痹和肠梗阻的处理：外科干预等处理：外科干预等其他：恶心、呕吐等其他：恶心、呕吐等临床试验对实践应用的启示45AE：胃肠道不良事件发生率胃肠道不良事件腹泻便秘，肠麻痹肠梗AE：疲乏状态疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率 总发生率总发生率65%65%3 3级级*18%18%4 4级级*1%1%因疲劳停药因疲劳停药 2%2%初发疲劳大多见于治疗的第初发疲劳大多见于治疗的第1 1、2 2疗程疗程临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗临床试验中，大多数患者尽管有疲劳，但能够坚持治疗和病人沟通，做好心理准备，节省体力和病人沟通，做好心理准备，节省体力低剂量强的松以及谨慎补液可能有益低剂量强的松以及谨慎补液可能有益The Oncologist 2006;11:51-61临床试验对实践应用的启示46AE：疲乏状态疲乏（疲劳，不适，虚弱）的发生率The OncAE：低血压的特点和注意事项低血压的特点和注意事项特点特点12%12%的患者出现低血压的患者出现低血压体位性体位性/姿势性低血压，通常为轻到中度姿势性低血压，通常为轻到中度 （1 1级或级或2 2级），可在治疗全程发生级），可在治疗全程发生注意事项注意事项对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有对有晕厥史、接受降压药治疗的病人、或有脱水的病人要特别注意监测血压脱水的病人要特别注意监测血压Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.临床试验对实践应用的启示47AE：低血压的特点和注意事项特点Millennium Pha低血压的处理低血压的处理和患者的沟通和患者的沟通及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例及时报告轻微症状，寻求医务人员帮助：例如头晕、轻度头痛、或昏倒如头晕、轻度头痛、或昏倒注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操注意补水；运动过程中当心；不要驾车和操作机械作机械处理处理补液补液应用盐皮质激素应用盐皮质激素若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量若患者同时使用降压药，调整降压药物剂量Millennium Pharmaceuticals,Inc.,2004.临床试验对实践应用的启示48低血压的处理Millennium PharmaceuticaAE：带状疱疹带状疱疹国内局部区域带状疱疹发生率较高，可能与带状疱疹国内局部区域带状疱疹发生率较高，可能与带状疱疹病毒潜在感染率较高，免疫力低下等因素相关病毒潜在感染率较高，免疫力低下等因素相关专家推荐的提前预防方法专家推荐的提前预防方法 适用人群：高龄、多次化疗、免疫力低下患者适用人群：高龄、多次化疗、免疫力低下患者 药物推荐药物推荐 无环鸟苷无环鸟苷处理：抗病毒治疗处理：抗病毒治疗临床试验对实践应用的启示49AE：带状疱疹国内局部区域带状疱疹发生率较高，可能与带状疱疹安全性总结安全性总结万珂的不良反应万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转可预见、可控制、可逆转常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、常见不良反应包括血小板减少、周围神经病变、疲乏、低血压等疲乏、低血压等推荐的剂量调整方案有效降低推荐的剂量调整方案有效降低3 3级以上周围神经级以上周围神经病变等的发生率病变等的发生率临床试验对实践应用的启示50安全性总结万珂的不良反应可预见、可控制、可逆转临床试验对实践NCCNNCCN治疗指南治疗指南治疗指南治疗指南(MM)MM)对万对万对万对万珂的推荐珂的推荐珂的推荐珂的推荐临床试验对实践应用的启示51NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐临床试验对实践应用的启示NCCN 多发性骨髓瘤治疗指南最新版本多发性骨髓瘤治疗指南最新版本对万珂的推荐对万珂的推荐初治进展或复发患者解救治疗初治进展或复发患者解救治疗 万珂：万珂：万珂：万珂：唯一唯一唯一唯一1 1类推荐类推荐类推荐类推荐（最高级别推荐）（最高级别推荐）（最高级别推荐）（最高级别推荐）万珂地塞米松（万珂地塞米松（2 2A A）初治患者初治患者 适合移植的患者：适合移植的患者：万珂地塞米松（万珂地塞米松（2 2B B）万珂阿霉素地塞米松（万珂阿霉素地塞米松（2 2B B）不适合移植的患者：万珂马法兰强的松（不适合移植的患者：万珂马法兰强的松（2 2B B）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma v.1.2007 临床试验对实践应用的启示52NCCN 多发性骨髓瘤治疗指南最新版本对万珂的推荐初治进展或作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是MMMM治疗的治疗的治疗的治疗的新突破新突破新突破新突破 期和期和期和期和期期期期CRESTCREST ：1.3 1.3 mg/mmg/m2 2作为标准起始剂量作为标准起始剂量作为标准起始剂量作为标准起始剂量期期期期SUMMITSUMMIT及其延伸试验：对及其延伸试验：对及其延伸试验：对及其延伸试验：对RRMMRRMM患者患者患者患者疗效显著疗效显著疗效显著疗效显著期期期期APEXAPEX足程足程足程足程充分治疗（充分治疗（充分治疗（充分治疗（8 8疗程）有利于获得最佳疗程）有利于获得最佳疗程）有利于获得最佳疗程）有利于获得最佳疗效；疗效；疗效；疗效；美国和欧洲，万珂均被批准用于美国和欧洲，万珂均被批准用于美国和欧洲，万珂均被批准用于美国和欧洲，万珂均被批准用于MMMM二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转万珂安全性好，不良事件可预见、可控制、可逆转NCCNNCCN多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发多发性骨髓瘤治疗指南中：万珂是复发MMMM患者患者患者患者解救治疗解救治疗解救治疗解救治疗唯一唯一唯一唯一1 1类推荐类推荐类推荐类推荐方案（最高级别推荐）方案（最高级别推荐）方案（最高级别推荐）方案（最高级别推荐）报告小结报告小结临床试验对实践应用的启示53作用机制：第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，是MM治疗的新突心情天天好，心情天天好，心情天天好，心情天天好，工作事事顺，工作事事顺，工作事事顺，工作事事顺，好运常相随，好运常相随，好运常相随，好运常相随，吉祥如意年！吉祥如意年！吉祥如意年！吉祥如意年！猪年祝愿：临床试验对实践应用的启示54心情天天好，工作事事顺，好运常相随，吉祥如意年！猪年祝