丙型肝炎治疗新进展课件

丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心丙型肝炎治疗新进展海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心1 l 是非甲非乙型肝炎的主要病因l起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。l 全球约亿人感染过l 的美国人有感染l 我国乙型肝炎仍占大多数l 重叠感染的临床表现及病理改变更l 加严重 概述概述是非甲非乙型肝炎的主要病因概述2的发现的发现l 年代中期发现为非甲非乙型肝炎l 约输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致l 黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒 l 引起l 病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名l 为的发现年代中期发现为非甲非乙型肝炎3基因结构基因结构 27.43nt(A)nor)nCE1E2/NS1P7NS2NS3NS4ABNS5AB衣壳衣壳高变区高变区包膜包膜疏水膜疏水膜解旋酶解旋酶疏水疏水膜蛋白膜蛋白多聚酶多聚酶蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白基因结构模拟图基因结构模拟图基因结构4 高度变异、()、()及个 碱基高度保守区组成 核苷酸组成，形成一个环柄杆结 构()两端中间为开放读框()个核苷酸 编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二 种或更多 端的编码的非结构蛋白，至少包括种 蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种聚合 酶及调节肽等 基因产生的调节肽具有多种功能高度变异、()、()及个5基因结构的异质性基因结构的异质性 l区域，又称第一高变区区域，又称第一高变区()l有些病毒存在着第二高变区有些病毒存在着第二高变区()，即在区域近，即在区域近末末端处端处 基因结构的异质性区域，又称第一高变区()6基因型基因型()()l型l型l型 至少存在个基因型 亚型已超过个，最常见的为亚型 型及其亚型分布世界各地：型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型 型是南非的主要基因型 型及其亚型主要发现在亚洲基因型()型至少存在个基因型7慢性感染与体液免疫慢性感染与体液免疫 l不能诱导保护性免疫l感染后恢复期的黑猩猩不能防止种同种或异种再感染l慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种重叠感染慢性感染与体液免疫不能诱导保护性免疫8诱导的持续慢性的机理诱导的持续慢性的机理 l宿主因素，如不能诱发保护性免疫宿主因素，如不能诱发保护性免疫 l病毒因素，如病毒变异病毒因素，如病毒变异 l与整和到宿主基因无关与整和到宿主基因无关 l诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除感染除感染诱导的持续慢性的机理宿主因素，如不能诱发保护性免疫9准基因株准基因株()l大多数病毒在复制过程中，易出错大多数病毒在复制过程中，易出错 l在同一个体内很难找到完全相同的基因在同一个体内很难找到完全相同的基因l基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株 l病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主 l感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态间的最佳状态 l主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故故 l免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体 准基因株()大多数病毒在复制过程中，易出错10病毒基因变异生物学作用病毒基因变异生物学作用 l免疫逃避作用，导致病毒的持续感染免疫逃避作用，导致病毒的持续感染 l耐药病毒株的产生耐药病毒株的产生 l疫苗失败疫苗失败 l减毒活疫苗恢复致病性等减毒活疫苗恢复致病性等 l 基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系 l准基因越复杂，干扰素疗效也越差准基因越复杂，干扰素疗效也越差 病毒基因变异生物学作用免疫逃避作用，导致病毒的持续感染11准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应 宿主体液及细胞免疫压力病毒复制出错基因变异逃避宿主免疫系统攻击作用持续感染准基因株与宿主免疫反应宿主体液及细胞免疫12准基因株与宿主免疫反应准基因株与宿主免疫反应l产生中和抗体产生中和抗体 l中和抗体清除病毒的能力极有限中和抗体清除病毒的能力极有限 l 对所分离的病毒有作用对所分离的病毒有作用 l 对准基因复合体无效对准基因复合体无效 l 中和抗体主要作用部位在区中和抗体主要作用部位在区 l 基因的变化是体液免疫作用的结果基因的变化是体液免疫作用的结果 l最近又发现保守区（外区域）分离到中和抗体最近又发现保守区（外区域）分离到中和抗体 准基因株与宿主免疫反应产生中和抗体13丙型肝炎实验室诊断丙型肝炎实验室诊断l抗体测定l抗体测定的其他试验l分子生物学的检测l定性试验：检测血清中是否有的存在l定量测定：估计患者血清中含量l基因分型：确定基因性质l组织培养分离出的病原体对诊断非常有用丙型肝炎实验室诊断抗体测定14筛选试验筛选试验抗体测定抗体测定第一代抗体第一代抗体 抗体检测用酶免疫测定法（）优点多，方便、重复性好、成本抗体检测用酶免疫测定法（）优点多，方便、重复性好、成本低低 是用基因段重组抗原，命名为敏感性及特异性均不理想是用基因段重组抗原，命名为敏感性及特异性均不理想 仅患者抗体阳性仅患者抗体阳性 假阳性很高假阳性很高 筛选试验抗体测定第一代抗体15筛选试验筛选试验抗体测定抗体测定第二代抗体第二代抗体 ()()试验含有、核心及基因抗原代表了多种抗原试验含有、核心及基因抗原代表了多种抗原 敏感性及特异性有改善敏感性及特异性有改善 血清阳转平均窗口期（血清阳转平均窗口期（）明显缩短）明显缩短 血清阳转的平均时间血清阳转的平均时间 周左右周左右 周周 阳性率为阳性率为 筛选试验抗体测定第二代抗体16筛选试验筛选试验抗体测定抗体测定第三代抗体测定第三代抗体测定 含有重建核心和抗原及抗原含有重建核心和抗原及抗原 敏感性有增加敏感性有增加()()血清阳转时间为周血清阳转时间为周 筛选试验抗体测定第三代抗体测定17抗体测定的其他试验抗体测定的其他试验 第二代抗补充性试验第二代抗补充性试验 内含抗原与相同内含抗原与相同 但以免疫印迹形式但以免疫印迹形式 结果可解释为阳性、可疑及阴性结果可解释为阳性、可疑及阴性 高危人群中的抗阳性标本，没有必要行补充试验高危人群中的抗阳性标本，没有必要行补充试验 第三代补充试验（）其特异性更好第三代补充试验（）其特异性更好抗体测定的其他试验第二代抗补充性试验18定性试验定性试验l逆转录逆转录 l方法各家不一，缺乏标准化方法各家不一，缺乏标准化 l有许多因素影响着方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、产物的污染、扩增后产物检测系统等有许多因素影响着方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、产物的污染、扩增后产物检测系统等 l严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要 l药盒并不能完全保证结果的可靠性药盒并不能完全保证结果的可靠性 定性试验逆转录19定量试验定量试验 l估价血清中水平估价血清中水平 l反映感染机体的病毒复制率及清除率反映感染机体的病毒复制率及清除率 l在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定 l目前有二种方法可定量水平，即靶扩增技术如目前有二种方法可定量水平，即靶扩增技术如定量方法及信号扩增技术如支链法定量方法及信号扩增技术如支链法 定量试验估价血清中水平20基因型测定基因型测定 l检测基因型方法一般分为二类检测基因型方法一般分为二类：l 检测基因的点突变的筛选试验检测基因的点突变的筛选试验l 评估基因更大片段的验证性试验评估基因更大片段的验证性试验 l 基因型的筛选试验有基因型的筛选试验有：l ()对高度保守的对高度保守的区域行限制性片段长度多区域行限制性片段长度多 l 型性分析（）型性分析（）l ()对对区域行逆转录斑点杂交分析，又名区域行逆转录斑点杂交分析，又名l 方法方法l ()用型特异的引物对核心基因巢式。在临用型特异的引物对核心基因巢式。在临l 床应用中与差异较小。床应用中与差异较小。l ()病毒蛋白抗原性分型病毒蛋白抗原性分型 l评估基因更大片段的验证性试验序列分析评估基因更大片段的验证性试验序列分析 基因型测定检测基因型方法一般分为二类：21丙肝的临床诊断丙肝的临床诊断抗（）确诊肝穿阴性可疑阳性阳性阴性排除肝穿随访排除丙肝的临床诊断22肝病严重程度的评估肝病严重程度的评估l肝活检黄金标准肝活检黄金标准 l 水平不能反映肝病的严重程度水平不能反映肝病的严重程度 l血清水平不能评价肝病的严重程度血清水平不能评价肝病的严重程度 l 基因型型与严重肝病之间无关系基因型型与严重肝病之间无关系 肝病严重程度的评估肝活检黄金标准23肝活检在丙肝中的作用肝活检在丙肝中的作用l适应症适应症:l ()()持续性或间歇性异常持续性或间歇性异常 月月 l ()()疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等 l禁忌症：禁忌症：l ()()凝血功能严重异常凝血功能严重异常 l ()()终末期肝病终末期肝病 l肝活检的不利因素肝活检的不利因素:l ()()产生并发症产生并发症 l ()()患者拒绝患者拒绝 l ()()费用费用 肝活检在丙肝中的作用适应症:24肝炎活动度的评价肝炎活动度的评价l丙肝的组织学特征丙肝的组织学特征:l 脂肪变性脂肪变性 l 淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成 l 胆管损伤胆管损伤 l非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中肝病中l所有报道的特征性改变有所差异所有报道的特征性改变有所差异 肝炎活动度的评价丙肝的组织学特征:25肝组织评分肝组织评分l半定量方法半定量方法,包括个特征包括个特征:l 汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有l 桥样坏死桥样坏死 l 肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤 l 汇管区炎症汇管区炎症 l 纤维化纤维化 l评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统l 即（）（）即（）（）l 积分常用来排除主观因素，但在实际应用积分常用来排除主观因素，但在实际应用l 中并不能完全排除中并不能完全排除 l 肝组织评分半定量方法,包括个特征:26肝活检的重要性肝活检的重要性l是评价慢性丙肝自然史是评价慢性丙肝自然史 l为治疗方案的选择提供依据为治疗方案的选择提供依据 l 预示干扰素治疗的反应率预示干扰素治疗的反应率 l 决定何时开始、推迟或终止治疗决定何时开始、推迟或终止治疗 l 如果知道感染时间，肝穿刺结果则可如果知道感染时间，肝穿刺结果则可l 推知其肝病进展概率推知其肝病进展概率 l有助于证实其他肝病有助于证实其他肝病，如酒精性、非酒精，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗性脂肪肝或血色病等以便适当治疗 肝活检的重要性是评价慢性丙肝自然史27丙肝治疗后肝活检丙肝治疗后肝活检l目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一般不作常规治疗后肝穿刺般不作常规治疗后肝穿刺 丙肝治疗后肝活检目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如28、与肝组织学关系、与肝组织学关系 l异常者肯定有慢性肝病的存在，但正常者不能保证肝组织正常l水平不能预示肝病严重程度l水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度l水平与肝组织学改变之间无相关，不能预示肝病程度的严重性l关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚：肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果，而外周血参数的检测，只反应检测当时的情况。、与肝组织学关系异常者肯定有慢性肝病的存在，但正常者不能29丙型肝炎与肝细胞癌丙型肝炎与肝细胞癌 丙型肝炎与肝细胞癌30相关流行病学相关流行病学 l相关主要发生在发生率为中等的地区，如北欧及日本相关主要发生在发生率为中等的地区，如北欧及日本l在发生率较高地区，仍以感染为主在发生率较高地区，仍以感染为主 l在意大利、西班牙及日本，约的与感染有关在意大利、西班牙及日本，约的与感染有关 l少数北欧国家如希腊，抗阳性的不到少数北欧国家如希腊，抗阳性的不到 l美国各地区差异很大美国各地区差异很大 l来自南佛罗里达洲一份报告，以上的中抗阳性，许多患者为拉丁来自南佛罗里达洲一份报告，以上的中抗阳性，许多患者为拉丁美洲人美洲人 l来自报告，仅极少数中可查到抗，的主要原因仍为感染来自报告，仅极少数中可查到抗，的主要原因仍为感染 l 研究报道，约患者抗阳性，并且大多数患者阳性研究报道，约患者抗阳性，并且大多数患者阳性 l 的非亚洲的患者约抗阳性的非亚洲的患者约抗阳性 相关流行病学相关主要发生在发生率为中等的地区，如北欧及日本31引起的机理引起的机理 l确切机理仍不清楚确切机理仍不清楚 l核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用：l 能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞l 具有抑制凋亡作用具有抑制凋亡作用 l 基因型对的作用不一基因型对的作用不一 l 相关的发生与肝硬化有关相关的发生与肝硬化有关 l在各种原因所致的肝硬化中，其致的危险性不一在各种原因所致的肝硬化中，其致的危险性不一 引起的机理确切机理仍不清楚32相关其他危险因素相关其他危险因素 l与同时感染：发生的相对危险为，而单纯感染其相对危险性仅为l饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝硬化，酒精可增加循环中含量l卟啉病相关其他危险因素与同时感染：发生的相对危险为，而单纯感染33临床表现临床表现l相关发病较相关为年轻l相关中常伴有肝硬化，而相关中几乎所有病例合并肝硬化l相关其癌肿常为单个，而则开始就为多中心临床表现相关发病较相关为年轻34发生率发生率 l如果感染患者发生慢性肝炎，其中患者在年内发生肝硬化，则感染患者如果感染患者发生慢性肝炎，其中患者在年内发生肝硬化，则感染患者的将发生肝硬化。的将发生肝硬化。l如估计每年发生的危险性为，则年后，约的感染者将发生，而得慢性肝如估计每年发生的危险性为，则年后，约的感染者将发生，而得慢性肝炎及的肝硬化患者将发生。炎及的肝硬化患者将发生。发生率如果感染患者发生慢性肝炎，其中患者在年内发生肝硬化，35丙型肝炎的治疗丙型肝炎的治疗 丙型肝炎的治疗36干扰素治疗干扰素治疗 l具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用 l抗的确切机理仍不清楚抗的确切机理仍不清楚 l目前常用的有四种目前常用的有四种 干扰素，即干扰素，即、及及 l其他类型干扰素尚待进一步评价其他类型干扰素尚待进一步评价 干扰素治疗具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用37 干扰素干扰素l干扰素是用人白细胞基因通过重组技术产生而成l干扰素也是人白细胞基因经重组技术产生，但其基因结构与只相差一个氨基酸l干扰素是人淋巴母细胞产生的个干扰素亚型的复合物l干扰素()是通过筛选各种干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子结构，然后根据此序列合成，再进行克隆产生干扰素干扰素是用人白细胞基因通过重组技术产生而成38干扰素应用对象干扰素应用对象 l抗体阳性或阳性的慢性肝炎患者l升高在正常上限的倍以上l无严重其他并发症及精神异常l治疗前一年内曾行肝穿刺检查干扰素应用对象抗体阳性或阳性的慢性肝炎患者39治疗效果的标志治疗效果的标志 l被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后正常持续在个月以上l消失也作为一个有效反应的指标治疗效果的标志被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后正40治疗反应治疗反应 一般以三个时期来评价一般以三个时期来评价 ：治疗过程中治疗过程中 治疗结束后治疗结束后 随访过程中随访过程中治疗反应一般以三个时期来评价：41干扰素治疗的结局干扰素治疗的结局l无反应（无效）：或或无反应（无效）：或或l月内没有降致正常或消失月内没有降致正常或消失l部分反应：部分反应：或或或或l治疗后有下降但没有至正常范围或停药后治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各各l指标又出现异常指标又出现异常l完全反应（有效）：完全反应（有效）：或或或或l治疗后正常或消失，停药后个治疗后正常或消失，停药后个l月内仍正常月内仍正常l复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常干扰素治疗的结局无反应（无效）：或或42l在治疗过程中可发生另外两种情况在治疗过程中可发生另外两种情况 ：l 突破突破()()，开始降至正常，开始降至正常l 或消失，而后又开始或消失，而后又开始 升高升高l 或转阳。或转阳。l 水平在治疗中始终不正常水平在治疗中始终不正常 l复发是治疗过程中正常或转阴，停药后升高或转复发是治疗过程中正常或转阴，停药后升高或转阳阳 l组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的当重要的 在治疗过程中可发生另外两种情况：43l另外情况即另外情况即l )治疗结束后接近正常，然后降至正常，这治疗结束后接近正常，然后降至正常，这些患者按定义为无反应者，但其很可能有病毒些患者按定义为无反应者，但其很可能有病毒学上的反应学上的反应l )有些患者为完全反应，但其不消失，这些有些患者为完全反应，但其不消失，这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者为部分反应，即水平降低，但不正常，组患者为部分反应，即水平降低，但不正常，组织学有改善，血清病毒不消失等织学有改善，血清病毒不消失等 另外情况即44首次治疗的反应率首次治疗的反应率 l以个月为一疗程的治疗中以个月为一疗程的治疗中,一般认为，治疗末反一般认为，治疗末反应率应率()()为，持续反应率为，持续反应率()()为，病毒为，为为，病毒为，为 l以月为一疗程中，与月疗法无差异，但其复发率以月为一疗程中，与月疗法无差异，但其复发率明显减少，为，倍于月疗法明显减少，为，倍于月疗法 l近年来对干扰素治疗随机研究进行分析认为首次近年来对干扰素治疗随机研究进行分析认为首次治疗的最佳方案为，治疗的最佳方案为，月月 首次治疗的反应率以个月为一疗程的治疗中,一般认为，治疗末反45肝硬化患者干扰素资料肝硬化患者干扰素资料 l约感染人群进展成肝硬化约感染人群进展成肝硬化 l肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎 l常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加 l 个研究结果个研究结果l 患者患者 复常率复常率 消除率消除率l肝硬化占肝硬化占()()l 慢性肝炎慢性肝炎()()肝硬化患者干扰素资料约感染人群进展成肝硬化46正常的慢性肝炎干扰素治疗正常的慢性肝炎干扰素治疗 l一一般般认认为为异异常常的的慢慢性性丙丙肝肝列列入入干干扰扰素素治治疗疗，但但对对正正常常的的慢慢性性丙肝是否应用干丙肝是否应用干 扰素治疗尚不清楚扰素治疗尚不清楚 正常的慢性肝炎干扰素治疗一般认为异常的慢性丙肝列入干扰素治47干扰素再治疗干扰素再治疗 l对无反应患者再治疗对无反应患者再治疗 l 组报道共例无反应患者再接受不同类型组报道共例无反应患者再接受不同类型 干扰素治疗干扰素治疗 l l 月月 l 月月 l 月月 干扰素再治疗对无反应患者再治疗48干扰素再治疗干扰素再治疗l复发患者的再治疗复发患者的再治疗 l ）复发患者再治疗的为）复发患者再治疗的为 l ）分别为、及）分别为、及 l ）月治疗与月治疗与 或和或和 月疗月疗l 效相差不大效相差不大 l ）一般认为复发的再治疗有益，以）一般认为复发的再治疗有益，以l 月为佳月为佳干扰素再治疗复发患者的再治疗49急性丙型肝炎急性丙型肝炎 急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用 儿童丙肝儿童丙肝 儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似,但令人担心的干扰素副作用如发育延但令人担心的干扰素副作用如发育延迟迟()()等等急性丙型肝炎急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生50其他其他 ：免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者 ）有导致脏器排斥的可能）有导致脏器排斥的可能 ）一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物）一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物 伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗 ）如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧）如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧 ）在此应使用免疫抑制剂治疗）在此应使用免疫抑制剂治疗 伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗 其他：51利巴韦林利巴韦林()()l利巴韦林是口服鸟苷类似物利巴韦林是口服鸟苷类似物l没有诱生干扰素的作用没有诱生干扰素的作用l能抑制和病毒复制能抑制和病毒复制l对感染的治疗有一定作用对感染的治疗有一定作用l .使正常使正常l .组织学改善，炎症好转组织学改善，炎症好转l .约患者有反应约患者有反应 利巴韦林()利巴韦林是口服鸟苷类似物52干扰素与利巴韦林联合应用干扰素与利巴韦林联合应用 l干扰素干扰素月及利巴韦林日月及利巴韦林日月，平均月，结果：治疗月时，患者正常，消月，平均月，结果：治疗月时，患者正常，消失，另外例水平有下降。随访月后，除例异常外，其余病例均保持正常，并失，另外例水平有下降。随访月后，除例异常外，其余病例均保持正常，并且组织学上有改善，没有例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药且组织学上有改善，没有例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前景。联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前景。干扰素与利巴韦林联合应用干扰素月及利巴韦林日月，平均53派罗欣派罗欣派罗欣54聚乙二醇化（聚乙二醇化（)干扰素的特干扰素的特点点 l l惰性，无毒惰性，无毒,水溶性水溶性l（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善其生物活性改善其生物活性l与水分子结合，体积增大，形成保护与水分子结合，体积增大，形成保护“屏障屏障”l 阻止蛋白酶降解阻止蛋白酶降解l 防止肾小球滤过防止肾小球滤过l 减少免疫原性减少免疫原性聚乙二醇化（)干扰素的特点55第二代干扰素：真正的一周干扰素第二代干扰素：真正的一周干扰素 时间（小时）普通干扰素普通干扰素()小分子线性干扰素小分子线性干扰素()分支状大分子干扰素（分支状大分子干扰素（)派罗欣派罗欣 ()时间（小时）时间（小时）时间（小时）第二代干扰素：真正的一周干扰素时间（小时）普通干扰素56长效干扰素()聚乙二醇化聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干扰素分子外聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解保护其免受酶的分解体内滞留时间长体内滞留时间长 聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为速度缓慢，半衰期为 ，在用药后，在用药后，仍能维持较高的血浓度，可以每周次给仍能维持较高的血浓度，可以每周次给药药代谢途径代谢途径 聚乙二醇干扰素经肾脏代谢、聚乙二醇干扰素经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。肝脏的非特异性代谢而排出。长效干扰素()聚乙二醇化57l聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素 的缺陷l聚乙二醇化()(派罗欣)治疗感染的疗效显著优于传统新的治疗药物新的治疗药物 派罗欣派罗欣 聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素的缺陷新的治疗药物派58铁负荷减少对的影响铁负荷减少对的影响 铁负荷减少对的影响59铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理 l非特异性作用非特异性作用 l )增加氧化作用增加氧化作用 l )增加脂质过氧化作用增加脂质过氧化作用l )耗尽肝细胞保护因子及巯基耗尽肝细胞保护因子及巯基l ）加剧免疫介导炎症反应加剧免疫介导炎症反应 l对病毒作用对病毒作用 l )加速病毒复制加速病毒复制l ）加速病毒变异加速病毒变异 铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理非特异性作用60l对宿主免疫作用对宿主免疫作用 l )损害铁负荷抗原呈递细胞功能损害铁负荷抗原呈递细胞功能l )损害细胞免疫损害细胞免疫l .抑制和细胞毒淋巴细胞克隆效能抑制和细胞毒淋巴细胞克隆效能l .阻止淋巴细胞增生及成熟阻止淋巴细胞增生及成熟l .损害炎症前细胞反应损害炎症前细胞反应()()l .损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用l )体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖l 调理素活性作用调理素活性作用对宿主免疫作用61铁负荷减少对丙肝的治疗作用铁负荷减少对丙肝的治疗作用 l静脉切开放血术，能使丙肝患者水平降至正常静脉切开放血术，能使丙肝患者水平降至正常 l联合应用的疗效优于单用干扰素治疗联合应用的疗效优于单用干扰素治疗 l但对变化的研究尚无报道但对变化的研究尚无报道 l 例丙肝随机分二组例丙肝随机分二组l l 干扰素干扰素 l 联合组联合组 l减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，铁负荷减少对丙肝的治疗作用静脉切开放血术，能使丙肝患者水平62 细胞因子及免疫调节剂细胞因子及免疫调节剂 l及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高干扰素的反应率，相反增加其副作用l胸腺素，是一短肽(氨基酸)，来源于胸腺，具有免疫调节作用l胸腺肽()是有效的免疫调节剂，与干扰素联合应用对丙肝治疗有益 抗氧化剂及巯基供体抗氧化剂及巯基供体 其他药物其他药物 细胞因子及免疫调节剂及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高63对丙肝治疗良好反应的预示对丙肝治疗良好反应的预示因素因素 常规反应定义常规反应定义 为治疗结束后血清水平降至正常以下为治疗结束后血清水平降至正常以下 为治疗结束后持续保持正常值月以上为治疗结束后持续保持正常值月以上 近来已采用消失与否评价干扰素治近来已采用消失与否评价干扰素治 疗后的及疗后的及 对丙肝治疗良好反应的预示因素常规反应定义64 水平基因基因:个研究中，共例患者:在个研究中，共例患者水平65基因型基因型 ll型l非型l:个相关研究l:个研究基因型66肝纤维化或肝硬化肝纤维化或肝硬化ll肝硬化l无肝硬化l个研究肝纤维化或肝硬化67早期治疗反应的预测价值早期治疗反应的预测价值l血清水平于周内降至正常是的最好指标血清水平于周内降至正常是的最好指标 l 在治疗开始几周或几月内消失也具有正确的预示能力在治疗开始几周或几月内消失也具有正确的预示能力 早期治疗反应的预测价值血清水平于周内降至正常是的最好指标68预示干扰素反应率的因素预示干扰素反应率的因素 l一一般般资资料料：女女性性，年年轻轻人人，注注射射药药物物或或毒毒品品史史，原原因因不明，感染时间短。不明，感染时间短。l组织学：轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。组织学：轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。l生化：低，低，低血清铁及铁蛋白。生化：低，低，低血清铁及铁蛋白。l病毒：低，基因型，变异少病毒：低，基因型，变异少l干扰素反应：正常较早，消失早。干扰素反应：正常较早，消失早。预示干扰素反应率的因素一般资料：女性，年轻人，注射药物或毒69干扰素常见副作用（不需调整干扰素常见副作用（不需调整剂量）剂量）l流感样症状流感样症状l乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、关乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、关节酸痛节酸痛l神经精神症状神经精神症状l情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变l其他症状其他症状l恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血l实验室资料实验室资料l白细胞、血小板及红细胞白细胞、血小板及红细胞 血甘油三脂、蛋白尿、及血甘油三脂、蛋白尿、及 干扰素常见副作用（不需调整剂量）流感样症状70干扰素严重副作用干扰素严重副作用 l神经精神症状：神经精神症状：精神病、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、精神病、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、椎体外椎体外系症状、感觉异常、癫痫发作系症状、感觉异常、癫痫发作l免疫系统异常：免疫系统异常：自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝炎、系统自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异l皮肤：皮肤：银屑病、多形红斑银屑病、多形红斑l系统性病变：系统性病变：肝功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、扩张性心肝功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、扩张性心肌病、低血压、急性肾功能衰竭肌病、低血压、急性肾功能衰竭l其他：其他：视网膜病、失听、肺间质纤维化视网膜病、失听、肺间质纤维化l实验室：实验室：粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢干扰素严重副作用神经精神症状：精神病、抑郁（自杀）、奢望、71